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中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【摘要】心脏毒性是抗肿瘤药物最主要的不良反应,也是肿瘤存活者死亡率增高的首要原因,直接影响抗肿瘤药物的疗效.蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物,均具有一定的心脏毒性,目前抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗还处于探索阶段.如何在使用抗肿瘤药物的同时预防或降低其心脏毒性,是心血管专家和肿瘤专家亟需共同面对的问题.中医学对抗肿瘤药物心脏毒性无相关记载,但根据患者临床表现,结合现代医学研究成果,属于“胸痹”“心悸”病范畴.中医药领域学者在理论、临床、基础等方面初步展开了中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究,取得了一定的成果.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2018(024)011【总页数】5页(P1602-1606)【关键词】肿瘤心脏病学;心脏毒性;中医药【作者】李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【作者单位】天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性肿瘤的发病率与死亡率均呈持续上升趋势，成为人类最大的致死原因[1]。
抗肿瘤药的副作用在临床应用时，考虑目前的多数抗肿瘤药物的毒性大，就像一把“双刃剑”，应在慎重选择有效药物的基础上密切观察毒副反应并及时处理，那抗肿瘤药的副作用到底有哪些呢?下面是店铺为你整理的抗肿瘤药的副作用的相关内容，希望对你有用!抗肿瘤药的副作用骨髓抑制作用多数抗肿瘤药会引起不同程度的骨髓抑制。
通常依次影响到白细胞(尤其粒细胞)、血小板的数目减少，最后影响血红蛋白，出现全血性减少。
白细胞减少的后果多较严重，应及时进行积极处理：①减量或停药。
当白细胞减少时，及时调整用药剂量，防止过度抑制。
②使用升白细胞药。
瑞血新、吉粒芬、惠尔血、吉巨芬和利血生等。
③补充血液成分。
小剂量多次输新鲜血，输白细胞、血小板或白蛋白。
④预防感染。
对严重骨髓抑制的病人，应严密保护性隔离，抗生素应用等。
胃肠道毒性①恶性呕吐。
是肿瘤化疗最常见的早期反应，发生率65-85%。
这不但影响病人的情绪和进食，甚至造成营养、代谢障碍和其他并发症。
化疗所致呕吐包括急性呕吐、持续性或迟发性呕吐和可预现的呕吐。
治疗：目前以5-HT3受体拮抗剂效果最好，常用药物格拉司琼(欧智宁、康泉)、昂丹司琼(恩丹西酮、枢复宁)及托烷司琼(欧必停、赛格恩)等。
②黏膜炎。
化疗药物可引起口腔、舌、咽喉、食管等粘膜的炎症反应，出现红斑、溃疡、出血和疼痛。
护理很重要，要保持口腔温润和清洁。
可口服制菌毒素，用5%碳酸氢钠，3%双氯水漱口。
严重口腔炎应停用化疗，积极应用抗菌素和支持治疗。
③其他。
如食欲不振、腹痛、腹泻和便秘等，处理主要是调整剂量方案，必要时停药，并及时对症处理。
其他器官毒性①皮肤毒性。
最常见的是脱发，与应用药物、给药剂量和时间及个体差异有关。
停药后可再生，且头发较前更黑更好。
主要是消除患者的恐惧心理。
其他皮肤副作用，如血管外渗所致的局部皮肤坏死，色素沉着及皮疹等要注意观察和预防。
②肝脏毒性。
表现为血清转氨酶和胆红素暂时升高，常见的肝损害组织学改变则有脂肪浸润、肝细胞坏死、肝内胆汁淤积，甚至肝硬化。
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
.抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。
这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。
抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。
严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。
靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化虽然相对目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。
于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。
）年会上，靶向治疗药物ASCO2008年美国临床肿瘤学会（的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。
美国学者保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管在题为“治疗肿瘤Swain-毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐。
因此，3%3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为单抗为强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重Swain视。
心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单）相关的抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF，甚至已成为一些多靶点药物最常TKI酪氨酸激酶抑制剂（）,..高血压，靶向药物心血管不良反应主要包括：见的不良反应。
慢性心）下降/）梗死（心肌缺血/MI、左室射血分数（LVEF间期延长等。
HF力衰竭（）、QT曲妥珠单抗曲妥珠单抗是靶向作用于人）的2（表皮生长因子受体HER2单克隆抗体，也是最早获美国FDA 批准用于HER2过表达乳腺癌的靶向药物。
心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。
有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。
此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。
临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。
如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。
近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。
贝伐单抗贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗转,..Meta移性结肠癌和转移性非小细胞、非鳞状细胞肺癌。
一项，分析了贝1850例患者）分析纳入7项随机对照临床研究（伐单抗治疗患者的高血压发生率、严重性和危险性的剂量依、53、赖性。
结果显示，贝伐单抗治疗的患者，低剂量组（或7.5 102.7%~32.0%，高剂量组（mg/kg）高血压发生率为，提示贝伐单抗可显著15 17.6%~36.0%mg/kg）的发生率为增加所有级别高血压的发生率。
低剂量组发生高血压的相对而高剂量组的危险度为3.0（95% CI 2.2~4.2，P）, ＜0.001 相对危险度为7.5）。
P＜0.001（95% CI 4.2~13.4，舒尼替尼的舒尼替尼是一种口服11%，其处方信息中提到，有TKI）以下。
在一项治疗患者，50%LVEF下降到正常值下限（的患者转移性肾细胞癌的临床试验中，中位治疗6周，10%》杂出现LVEF降低。
Chu等在The Lancet2007年发表于《例无伴发心脏病的胃肠志的研究表明，舒尼替尼治疗的75）发生心血管不良反道间质瘤（GIST）患者中，8例（11%NYHA 8%）周后进展为患者在中位治疗33.6例应，其中6（ASCOTelli 在月，美国斯坦福大学。
在3~4级HF2008年2）上报告，在该大学综合癌症中心泌尿生殖高峰论坛（GCS）发展为有12.5%6接受舒尼替尼治疗的48例患者中，例（HF级，该研究结果高于既往的报道。
3~4症状的舒尼替尼引起的高血压是HF发生的潜在促进因子。
在一,..项舒尼替尼和干扰素对比一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研，而对24%究（n=750）中，舒尼替尼组高血压的发生率为级高血压的）。
舒尼替尼组30.051%照组的发生率仅为（P＜Rixe。
（8%发生率为，而对照组的发生率仅为1%P＜0.05另一。
而）23%等研究报告，舒尼替尼组3级高血压的发生率的Ⅲ期临床试验中，高血压项舒尼替尼治疗不可切除GIST 3%。
发生率为10%，3级高血压的发生率相临床前研究表明，舒尼替尼及其活性代谢物SU012662。
此外，）eag互作用于人类基因编码的钾通道（HERG K+舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长，诱导研究中，当药间期延长。
在有关舒尼替尼的TQTS猴子QT 时，可mg2物浓度是治疗浓度的倍时，即口服剂量为150尚无关于预防舒尼替尼引起FDA间期延长。
观察到QT目前间期延长的指南。
到目前为止，还没有关于索拉非尼引QT 间期延长的证据。
起QT索拉非尼在治疗晚期肾癌的Ⅲ期临TKI。
索拉非尼是另一种多靶点研究）中，索拉非尼组高血压的发生率为床研究（TARGET，10% vs. 1%级高血压（大多数均为，17%而安慰剂组为2%。
2，而安4%3/4＜P0.0001）。
索拉非尼组级高血压的发生率为。
另外，索拉非尼也引起其他心血＜0.01）P0.4%慰剂组为（发研究中，索拉非尼组心肌缺血管不良反应。
TARGET/MI,..在中国医学科学院肿瘤；（2.9% vs. 0.4%）生率较安慰剂组高MI14医院等家医院开展的IIT研究中，也有例患者出现。
细胞毒性药物心血管不良反应：严重程度与累积剂量相关传统细胞毒性药物具有不同的化学结构，可通过不同的机制对组织细胞造成不同程度的损伤。
除引起骨髓抑制、消化道反应、变态反应和脱发之外，也可引起心血管系统不良反应。
单一化疗或联合化疗都可引起对心脏的直接损伤，可表现为急性、慢性或迟发性心脏毒性。
临床上主要表现为：心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常、局部缺血、HF及延迟性进行性心肌病变等。
一般来讲，急性毒性可能是心肌组织损害或电生理紊乱的结果，患者可发生传导障碍（如传导阻滞）或心律失常（如室性心动过速）等，且急性心肌损伤常以心肌酶升高和局部缺血的心电图改变为特征，我们可在用药期间进行定期监测。
而慢性毒性主要表现为有HF的症状和体征。
通常，抗代谢药5-氟尿嘧啶可引起急性局部心肌缺血症状，以典型心绞痛为特征，偶尔可有急性MI的迹象，但5-氟尿嘧啶这些副反应的发生频率相对较低（2%~5%）。
其他药物（如顺铂）也可引起急性心肌缺血。
另外，有研究表明,. .间期延长，化疗药物也引起传导紊乱，如多柔比星引起QT 紫杉醇引起窦性心动过缓和传导阻滞等。
毒性反应程度与累积心脏毒性较为突出的是蒽环类药物，剂量相关。
多柔比星是最早进入临床实践的蒽环类药物。
一的发生率显550 mg/m2，HF般来讲，当多柔比星总剂量超过年，7中位随访著升高。
一项纳入201例儿童患者的研究中，年，在10心功能异常的发生率为23%；而治疗后随访至少的患者mg/m2接受>500 多柔比星治疗的患者中，超过60%时，心有异常心电图表现；多柔比星积蓄量超过600 mg/m2 肌病发生率可达15%以上。
由于蒽环类药物是治疗成人和儿童实体瘤和造血系统恶性肿瘤的最具活性的化疗药物之一，这激发了人们对毒性较小的新型蒽环类药物的研发。
有证据显示，改变蒽环类药物的化学构造可减少心脏毒性的发生，表柔比星就是在此基础末端的结构不同。
4-C上合成的，其与多柔比星的区别在于但并不能有临床研究显示表柔比星引起的心脏毒性较少，一项表柔比星治疗乳腺癌的临完全避免心脏毒性的发生。
个月，15.9床研究显示，1097例患者接受治疗，中位随访的中位时间仅11.4%发生率为；而从开始治疗到发生HFHF。
该研究也表明，表柔比星累积个月）个月（为100.5~71.6剂量的增加、患者高龄、既往心脏病史、纵隔放疗史等是发生心脏毒性的危险因素，尤其是表柔比星累积剂量与心脏毒,..，心脏毒性发100 mg/m2 性有显著相关性，累积剂量每增加，950 mg/m2增加到；累积剂量从生率增加40%600 mg/m2 倍。
2.72心脏毒性发生危险增加美国哥其他蒽环类药物治疗的心脏毒性也受到人们关注，细胞淋巴瘤患者伦比亚大学研究者报告，9438B例弥漫大危险增加）42%HF29%。
中，接受多柔比星化疗者（心血管不良反应可能的机制：尚不十分明确，有待深入研究蒽环类药物蒽环类药物引目前认为，起心脏毒性的机制与自由基的产生有关。
在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基，与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害的主要原因。
在正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。
而Paglia等报道，死于心脏毒性的急性白血病患者尸解时可发现弥漫性含铁血黄素增多，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度达87%，推断铁负荷过重可能提高心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性，从而导致活性自由基,..大量产生，氧化应激引起线粒体、微粒体脂质过氧化，心肌。
）细胞超微结构改变，心脏毒性发生（图1钾泵作用，-另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠阻碍线粒体电子传递链；影响肌动蛋白、肌钙蛋白等表达，引起细胞内的钙蓄积，这些也都可能与其心肌毒性相关。
近年来有证据显示，心肌细胞凋亡的触发可导致心肌损害的发生。
动物试验研究也表明，蒽环类药物引起的大鼠心肌细胞损伤与凋亡相关，并呈剂量依赖性。
曲妥珠单抗有关。
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2在正常心肌细胞的发育过程及维持正常心功能中有重HER2基因敲除的小鼠可因心脏小梁发育不良而出HER2要作用。
基因缺失突变的小鼠可发生扩张性心HER2现胚胎致死，而肌病。
这些结果表明，曲妥珠单抗相关心肌损害，很可能是抑制直接抑制HER2HER2的靶向作用结果。
这意味着其他抑制剂拉帕替剂也应该有类似的作用。
然而，小分子HER2下降并不明显，因而有学者针对曲妥珠单尼所引起的LVEF 抗心脏毒性机制提出了其他观点。
其中一种是曲妥珠单抗可蛋白介导的线粒促发细胞内的结合反应，通过激活BCL-X来维体凋亡途径抑制线粒体功能，心肌细胞需要大量的ATP 持其收缩功能，线粒体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障HFLVEF碍，也引起下降和的发生。
,..血管生成抑制剂与血管生成抑制剂相关的心脏毒性发生（图机制尚未完全明了，可能与药物对2、3）的抑制有关。
VEGF对维持正常血VEGF临床压具有重要作用。
