深部电刺激在药物成瘾治疗中的应用
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中国临床神经外科杂志 2010 年 3 月第 15 卷第 3 期 Chin J Clin Neurosurg， March 2010， Vol. 15， No. 3
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胺 调 节 异 常 综 合 征 （dopamine dysregulation syndrome， DDS） 的病人。病人表现为严重的多巴胺 依赖， 最终导致失控性过量服用。第 1 例病人， 男 性， 38 岁， PD 史 8 年， 合并严重的酗酒及 DDS， 经双 侧 STN DBS 治疗， 术后即停用多巴胺， 2 年之后完全 摆脱药物依赖。第 2 例病人， 男性， 53 岁， 帕金森病 史 5 年， 合并严重的 DDS， 之前的减少多巴胺用量的 方法均无效。双侧 STN DBS 治疗， 术后多巴胺的用 量减少 75%， 术后 18 个月病人仅需小剂量多巴胺治 疗。2 例病人术后均有比较好的戒除药物依赖的效 果。
药物成瘾/依赖是一种慢性复发性疾病， 其定义 为 “一组认知、 : 行为和生理症状群， 表明个体尽管明 白使用成瘾物质会带来明显的问题， 但还在继续使 用， 结果导致耐受性增加、 戒断症状和冲动性觅药行 [1] 为” 。根据 2008 年联合国世界毒品报告 [2]， 全世界 吸食大麻者占 15～64 岁世界人口的 3.9%， 吸食可卡 因和阿片类毒品者各占 0.4%。研究显示， 药物成瘾 与大脑内的奖赏通路有关， 伏隔核 （nucleus accumbens， NAc） 是其中最重要的核团之一。研究表明， 手 术毁损 NAc 等结构对药物依赖有较好缓解作用； 同 时， 鉴于脑深部电刺激 （deep brain stimulation， DBS ） 在治疗运动障碍性疾病和强迫症方面的研究， 其应 用于治疗药物成瘾方面的可行性及有效性受到关 注， 为药物成瘾的治疗提供了一种新方法。
激对照组相比在伴药箱平均停留时间均明显缩短， 赖症状； Liu 等 [31] 研究发现， 给予大鼠 NAc 130 Hz 高 频电刺激， 可以明显减少由吗啡诱导产生的 CPP， 并
DBS 使用立体定向方法进行精确定位， 在脑内 特定的靶点， 如 丘 脑 底 核（subthalamic nucleus， STN） 、 NAc 等植入刺激电极， 由埋藏在体内的刺激 器发送高频刺激脉冲， 从而达到治疗目的。 3.1 作 用 机 制 DBS 最 初 用 以 治 疗 帕 金 森 病 （Parkinson’ s disease， PD） 引起的震颤， 而今已广泛 应用于运动功能障碍的治疗， 并取得了较好的临床 效果， 但其作用机制尚未完全阐明。研究表明 DBS 局部的神经元是被抑制的， 而神经元轴突的活动是 被激动的， 因而 DBS 对刺激靶点的作用不能只用简
目前， 神经外科手术治疗药物成瘾的常用靶点
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中国临床神经外科杂志 2010 年 3 月第 15 卷第 3 期 Chin J Clin Neurosurg， March 2010， Vol. 15， No.3
有 NAc、 ACG 和内囊前肢等， 手术方法可选单一靶点 毁损或多靶点联合毁损。实验研究方面， 贺世明等[9, 10] 进行了大鼠腹侧苍白球 （ventral pallidum， VP） 及恒 河猴双侧 NAc 毁损术， 结果成瘾动物的 CPP 行为明 显减少， 提示毁损手术对药物心理依赖的缓解作用 较好。刘剑等[11]采用立体定向手术方式毁损大鼠双 侧 NAc， 结果能够完全消除 CPP 行为。李楠等 [12] 的 研究显示毁损大鼠双侧 NAc 可以抑制小剂量吗啡诱 导的复燃。 2003 年 Gao 等 [13] 首次报告了 28 例双侧 NAc 毁损术治疗阿片类药物心理依赖的临床研究， 术后平均随访 15 个月， 在评估结果的 19 例中， 疗效 [14] 优 7 例， 良 10 例， 差 2 例。徐纪文等 报道了 24 例双 侧 NAc+ACG 毁损、 3 例单独 NAc 毁损手术， 术后平 [15] 均随访 8 个月， 有效率为 77.8%。王学廉等 对 42 例 NAc 毁损术后的病人进行了长达 1 年以上的随访， 未复吸 19 例， 复吸 21 例， 失随访 2 例， 术后 1 年以上 有效率为 45.2%， 复吸率为 54.8%。唐运林等[16]报道 了 185 例 NAc、 ACG 毁损术后病人的随访结果， 除 19 例失访外， 166 例 中 有 效 率 为 84.3% ， 复吸率为 [17] 15.7%。陈礼刚等 对 158 例海洛因依赖者进行了三 种不同靶点组合的定向毁损， 术后随访 6~12 个月， 108 例有较整资料 的患者中， 疗效优 52 例 （48.1%） ， 良 19 例（17.6% ）， 差 35 例（32.4% ）， 死亡 2 例 [18] （1.9%） 。黄红星等 对 58 例海洛因依赖者进行了多 靶点联合毁损， 于术后 3 个月、 18 个月进行随访， 结 果 未 复 吸 36 例 ， 复 吸 16 例 ， 失访 6 例， 有效率为 62.1% 。但是， 核团毁损手术依然存在以下几个问 题： ①手术适应证和方案尚未规范； ②治疗方法及其 效应的不可逆； ③可产生与核团毁损相关的特异并 发症； ④伦理学上还存在争议。近年来， 随着 DBS 在 运动功能障碍及精神心理疾病等方面的研究及临床 应用， 其在治疗药物成瘾方面的前景备受关注。
壳组成[5]。NAc 接受来自皮质、 皮质下结构的传入投 全独立。 NAc 负责整合周边的一些信息， 进而决定 并驱动运动系统完成对刺激的目标指向性行为。整
射， 包括 BLA、 PFC、 HPC 及 VTA[6]； 核部投射到基底 节环路， 壳部投射到皮质下边缘系统， 但两者并不完
药物成瘾的神经解剖学基础是脑内奖赏系统。 研究者应用各种方法毁损动物脑内的特定区域， 通 过对条件性位置偏爱 （conditioned place preference， CPP） 及自身给药行为等的观察， 发现中脑腹侧被盖 区 （ventral tegmental area， VTA ） 、 NAc、 前额叶皮质 （prefrontal cortex， PFC） 、 底外侧杏仁核 （basolateral amygdala， BLA）、 扣 带 回 前 部（anterior cingulated gyrus， ACG） 和海马 （hippocampus， HPC） 等结构， 即 [3] 中脑边缘多巴胺系统， 与药物成瘾有关。 Olds 于 1982 年提出了 VTA-NAc-PFC 奖赏环路， 其中 VTA 及其投射区 NAc 是主要的神经解剖结构。 1.1 VTA 自身给药后成瘾药物会迅速分布于相关脑 区， 作用于特异受体， 增强中脑边缘多巴胺系统的活
doi:10.3969/j.issn.1009-153X.2010.03.025 作者单位： 200127， 上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科 （王 冉、 周洪语） 通讯作者： 周洪语， Email： iamrains@
个过程中， 神经递质多巴胺起了十分重要的作用。 正电子发射断层扫描显示， 服用精神活性物质 （如可 卡因） 后， NAc 内多巴胺的释放量就会增加 [7]， 这使 得投射神经元产生的抑制效应减弱， 从而激动奖赏 系统， 产生正性强化作用。 1.3 巴甫洛夫奖赏学习 自身给药除了激动奖赏系 统外， 还会增加杏仁核内多巴胺的释放， 这将会强化 外界感受性刺激 （如视、 听觉） 与药物欣快感之间的 联系， 从而形成操作式条件反射。Philips 等[8]研究发 现， 当与吸食可卡因有关的视听觉条件性刺激 （如声 调、 室内灯光等） 出现时， NAc 的核部会快速释放多 这种条件反射的形成， 导致吸毒者将药物相关的线 索或暗示与欣快刺激联系起来， 使前者同样能诱发 渴求和觅药行为。 2 药物成瘾外科治疗概述 巴胺， 且这种现象只出现在有自身给药史的动物。
3.3 临床报告 关于 DBS 治疗药物成瘾的临床报道 行介绍。
相对较少， 本文列举国内 1 例， 国外 2 例治疗报道进
国内上海仁济医院徐纪文等[33]报道 1 例， 男性， 24 岁， 吸食海洛因等毒品成瘾 5 年， 之前反复戒毒 5 次无效。给予全麻辅助快速脱毒后， 行双侧 NAc 立 体定向 DBS 手术。患者术后即停止吸毒， 3 个月的 临床观察未发现复吸， 心理学量表评估未发现有记 忆、 智力、 人格等方面的影响， 症状自评量表评估提 示多因素均明显改善， 取得了短期满意疗效。 [34] 国外 Witjas 等 报道了 2 例 PD 合并严重的多巴
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综
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深部电刺激在药物成瘾治疗中的应用
王 冉 综述 周洪语 审校
【关键词】 药物成瘾； 脑深部电刺激； 伏隔核 【文章编号】 1009-153X （2010） 03-0189-04 【文献标志码】 B 【中国图书资料分类号】 R 749.61
些相近的神经心理及神经解剖基础， 这也为 DBS 治 疗药物成瘾提供了理论支持。王丽丽等 [30] 报道， 高 频电刺激吗啡成瘾大鼠双侧 NAc， 与刺激及假刺 说明 NAc DBS 能有效地减轻吗啡成瘾大鼠的心理依 能减轻吗啡的强化作用； Vassoler 等[32]研究报道， DBS 刺激 NAc 壳部能有效降低可卡因成瘾大鼠的觅药行 为。
或接近每秒 130 次脉冲， 以平均为每秒 130 次脉冲的 不同频率的振荡子的共振， 从而产生信息误传， 将疾 3.2 实验研究 随着研究的深入， 近年来， DBS 也逐渐 疾病。 Sturm 等 [27~29] 研究表明， DBS 治疗难治性强迫 症取得了良好的效果， 由于药物成瘾与强迫症有某
被用来治疗癫痫[23]、 丛集性头痛[24]、 抑郁[25]和肥胖[26]等
1 药物成瘾的神经解剖学及生理学机制
动。 VTA 有指向 NAc 的多巴胺能投射纤维， 同时也
