肝豆状核变性可以引起哪些疾病-

肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。

它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。

早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。

通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。

因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。

目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。

另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。

对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。

由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。

总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。

肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。

ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。

WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。

本病在中国较多见。

WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。

WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。

本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。

为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。

本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。

表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。

肝豆状核变性（Wilson病）的治疗进展肝豆状核变性，又称WiIson病，简称WD，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。

致病基因为ATP7B，其突变导致ATP酶功能减弱或丧失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起相应的临床表现，包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。

目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。

Wilson 病一经诊断，则需终身治疗。

青霉胺青霉胺是第一个用于治疗WD 药物，经大量研究证实疗效确切。

通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用，常用剂量为750～1500 mg/d，分2～3次给药。

饭前1小时服用。

肝病为主要表现的患者多在用药后2～6 个月肝功能改善明显。

维持治疗1年以上，病情趋于稳定。

一般用肝功能及24h尿酮监测疗效，肝生化改善、尿酮维持于200～500μg/24h，考虑病情稳定可减量或间歇用药。

用药期间需警惕其副作用：如发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板减少等，多出现在用药后1～3 周。

若出现明显骨髓抑制、肾毒性、狼疮样综合征等需立即药物调整。

而以神经系统症状为主的患者药物治疗改善较慢，多需要用药3年左右症状才能有效改善，有报道认为在以神经系统症状为首发表现人群中，有部分不能耐受而加重神经系统症状，因此不推荐用于治疗脑病为主的WD。

曲恩汀曲恩汀是一种螯合剂，作用与青霉胺相似，促进尿铜排泄。

其标准剂量为900～2700 mg/d，分2～3次给药，维持治疗剂量为900～1500 mg/d，餐前1小时或餐后3小时给药。

曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。

由青霉胺引起不能耐受的不良反应可通过替换为曲恩汀继续治疗而解决，且在后续维持治疗中这些不良反应不会再次发作。

曲恩汀同时也是铁螯合剂，故切忌与铁剂联合给药，以免产生具有毒性的复合物。

肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。

本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。

WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。

肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。

WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。

表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。

一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。

建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。

此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。

2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。

肝豆状核变性的诊断指标首先，临床表现是诊断肝豆状核变性的重要依据之一、肝豆状核变性的临床表现非常多样化，症状早期可能是轻微的运动障碍，如手指轻微不稳或运动协调性不佳。

随着疾病进展，症状逐渐加重，可能出现震颤、肌肉僵硬、姿势不稳、步态异常、语言和吞咽困难等。

认知和行为方面的障碍也常见，如记忆力障碍、注意力不集中、抑郁、焦虑等。

此外，肝豆状核变性还可以引起其他系统的症状，如视力减退、眼肌运动异常等。

其次，遗传学检查是诊断肝豆状核变性的关键步骤之一、肝豆状核变性是一种常染色体显性遗传疾病，主要由HTT基因突变引起。

一般来说，诊断肝豆状核变性的遗传学检查包括寻找HTT基因的扩增、插入或缺失突变。

一种常用的遗传学诊断方法是PCR（聚合酶链反应）分析，通过检测HTT基因的CAG三核苷酸重复长度来确定诊断。

第三，影像学检查可以帮助诊断肝豆状核变性。

核磁共振成像（MRI）是目前最常用的影像学检查方法，可以显示肝豆状核、神经纤维鞘和皮质脑区等部位的异常变化。

在MRI图像上，肝豆状核呈现为双侧对称性的异常高信号，而其他脑区则可能呈现不同程度的萎缩和异常信号。

最后，实验室检查对于辅助诊断肝豆状核变性也有一定的帮助。

具体的实验室检查包括肝功能检查、生化指标检查和DNA分析等。

肝功能检查包括谷草转氨酶（ALT）、谷丙转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等，主要用于评估肝脏状况。

生化指标检查一般包括尿酸、肾功能、电解质等指标，用于评估疾病对其他系统的影响。

DNA分析可以用来检测HTT基因的突变，进一步确认肝豆状核变性的诊断。

综上所述，肝豆状核变性的诊断需要综合考虑临床表现、遗传学检查、影像学检查和实验室检查等多个方面的指标。

在实际临床中，一般会先根据临床表现进行初步判断，并结合遗传学、影像学和实验室检查等进一步明确诊断。

青少年要警惕肝豆状核变性疾病肝豆状核变性，是一种遗传性铜代谢障碍性疾病。

该病是由于人体内的微量元素铜的排出减少，使铜沉积在肝细胞中和脑、肾、角膜等组织中而形成的疾病。

该病患者多为青少年，起病初期病情隐匿，患者仅有乏力、食欲不振等消化系统症状。

其肝功能检查仅有轻度异常、甚至无异常。

随着病情的发展，患者会出现黄疸、肝肿大、发热等现象，最终将发展为肝硬化，并出现腹水、肝脾肿大等现象。

此病极易被误诊为由肝炎导致的肝硬化，而被误当肝炎治疗。

少数此病患者，会有精神、神经方面的症状。

该病还会导致患者出现角膜色素环，肾功能异常、溶血性贫血、骨骼变形等病症。

编辑同志：我儿子今年９岁。

不久前，他出现了乏力、食欲不振、黄疸等症状。

家里人都怀疑他得了肝炎。

于是，我领他去当地医院做了肝功能及Ｂ超等项检查。

他的肝功能没有明显异常，也没有检查出乙肝病毒。

但Ｂ超检查却发现他有肝硬化的倾向。

根据检查结果，医生说他患的不是肝炎，而是一种叫肝豆状核变性的疾病。

请问，什么是肝豆状核变性，这种病该怎样治疗？长沙高丽华高丽华读者：肝硬化是我国最常见的肝病之一。

许多人的肝硬化都是由乙肝发展而来的。

但有少数青少年的肝硬化不管怎样检测，也查不出乙肝病毒。

其实，他们患的是一种遗传性铜代谢障碍性疾病。

这种病在临床上叫做肝豆状核变性。

据调查，肝豆状核变性有明显的遗传倾向。

患者的亲属中很多人都可能患这种病。

笔者在５０多年的临床工作中曾见过多例兄弟、表兄妹等先后发生此病的病例。

铜代谢异常是肝豆状核变性的主要原因。

铜是人体内所必需的微量元素之一。

人体内铜的正常含量为１００—１５０毫克。

铜分布于人体内各组织的蛋白质及血液中，其中以肝脏和脑组织中含量最高。

成人每日需铜量为２—５毫克，可以从食物中摄取。

而成人每天从粪便中排出的铜亦为２—５毫克。

肝脏是进行铜代谢的主要器官。

当铜离子经肠粘膜吸收后，有９０％会进入肝脏，并与肝内一种球蛋白结合成铜蓝蛋白。

铜蓝蛋白会经肝的分泌进入胆汁中，并最终经胆管排泄到肠道，随粪便排出体外。

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD),又称为Wilson 病(Wilson s disease, WD), 是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，发病率仅0.5/ 10万〜3/10万，其基因定位于13q14. 3,编码1个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。

目前研究多认为由于WD基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。

铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。

不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着(K-F环)为其临床特征。

早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害，常可获得与健康人一样的生活和寿命。

1921年Hall首先分析68例有血缘关系的HLD病人，其中34例至少与另一名患者有血缘关系，且绝大多数是表(堂)亲。

因此Hall确信HLD属遗传性疾病，并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致，其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。

我国调查167例HLD 先证者的家系，615位先证者及其同胞中，278人证实为HLD,按Hardy-Weinberg公式计算；(278 —167) / (615 —167) = 0.248。

此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近，统计学无显著差异(P>0.05),符合常染色体隐性遗传。

肝豆状核变性的临床表现肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。

其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。

全身组织内有铜的异常沉积。

本病散见于世界各地不同的民族。

从遗传学说研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。

我国(包括台湾)的不完全统计有220例。

大多数在少年或青年期发病，以10〜2 5岁最多，男女发病率相等。

肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。

脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。

其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。

混合型以上各型的组合。

发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。

循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。

铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。

疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。

当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。

基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。

铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。

铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。

与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。

病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。

肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。

脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。

光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。

角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。

临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。

震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。