氯氮平的合成

氯氮平代谢产物氯氮平（Chlorpromazine，英文缩写CPZ）是一种典型抗精神病药物，广泛用于治疗精神分裂症和其他精神疾病。

它属于苯丙胺类药物，具有镇静、抗精神病、抗乏力等药理作用。

氯氮平的代谢产物主要包括血浆中的次氯氮平（desmethylpromazine，DMCPZ）、硫代氯氮平（sulphide more},\cite{tennant1973fatal,oberndörfer1965metabolism}tennant1973fa tal,Di Marco2013CPH}。

这些代谢产物可能具有不同的药理作用和毒性。

次氯氮平是氯氮平通过脱甲基化反应代谢产生的物质。

次氯氮平具有与氯氮平相似的镇静和抗精神病效果，但其抗乏力作用较弱。

研究发现，次氯氮平对多巴胺D2受体的亲和力较氯氮平低，可能使其在临床上产生相对较小的不良反应。

硫代氯氮平是氯氮平通过硫单加反应代谢产生的化合物。

它的主要作用是帮助药物从体内排泄，减少药物在体内的停留时间。

硫代氯氮平与氯氮平相比，具有更强的亲水性，更容易溶解于水，从而更容易通过尿液排出体外。

因此，硫代氯氮平的代谢可能对氯氮平的药效和毒性具有重要的调节作用。

除了次氯氮平和硫代氯氮平，氯氮平的代谢还涉及到其他一些未知的代谢产物。

这些代谢产物可能通过药物代谢酶在体内产生，进一步调节氯氮平的药效和毒性。

然而，对于这些代谢产物的详细研究仍然有待进一步的研究。

总结来说，氯氮平的代谢产物主要包括次氯氮平和硫代氯氮平。

次氯氮平具有与氯氮平相似的药理作用，但相对较弱的抗乏力作用。

硫代氯氮平主要起到帮助药物排泄的作用。

除此之外，还存在其他未知的代谢产物可能对氯氮平的药效和毒性产生影响。

我们需要进一步的研究来全面了解氯氮平的代谢产物的作用机制，为临床应用提供更好的指导。

高中化学有机合成测试题1．某药物成分H具有抗炎、抗病毒、抗氧化等生物活性，其合成路线如下：已知：回答下列问题：(1)A的分子式为。

CH OCH Cl反应的化学方程式为。

(2)在NaOH溶液中，苯酚与32(3)D E−−→中对应碳原子杂化方式由变为，PCC的作用为。

(4)F G−−→中步骤ⅱ实现了由到的转化(填官能团名称)。

(5)I的结构简式为。

(6)化合物I的同分异构体满足以下条件的有种(不考虑立体异构)；i．含苯环且苯环上只有一个取代基ii．红外光谱无醚键吸收峰其中，苯环侧链上有3种不同化学环境的氢原子，且个数比为6∶2∶1的结构简式为(任写一种)。

2．化合物G可用于药用多肽的结构修饰，其人工合成路线如下：(1)A分子中碳原子的杂化轨道类型为。

(2)B→C的反应类型为。

(3)D的一种同分异构体同时满足下列条件，写出该同分异构体的结构简式：。

①分子中含有4种不同化学环境的氢原子；②碱性条件水解，酸化后得2种产物，其中一种含苯环且有2种含氧官能团，2种产物均能被银氨溶液氧化。

C H NO，其结构简式为。

(4)F的分子式为12172(5)已知：(R和R'表示烃基或氢，R''表示烃基)；CH MgBr为原料制备的合成路线流程图(无机试剂和写出以和3有机溶剂任用，合成路线流程图示例见本题题干) 。

3．黄酮哌酯是一种解痉药，可通过如下路线合成：回答问题：(1)A→B的反应类型为。

(2)已知B为一元强酸，室温下B与NaOH溶液反应的化学方程式为。

(3)C的化学名称为，D的结构简式为。

(4)E和F可用 (写出试剂)鉴别。

(5)X是F的同分异构体，符合下列条件。

X可能的结构简式为 (任写一种)。

①含有酯基②含有苯环③核磁共振氢谱有两组峰(6)已知酸酐能与羟基化合物反应生成酯。

写出下列F→G反应方程式中M和N的结构简式、。

(7)设计以为原料合成的路线 (其他试剂任选)。

已知：碱−−→+CO2Δ4．碘番酸是一种口服造影剂，用于胆部X—射线检查。

氯氮平的合成-回复氯氮平是一种常用的抗精神病药物，被广泛应用于治疗精神分裂症和其他心理障碍。

它的合成过程涉及多种有机合成方法和反应步骤。

本文将一步一步回答“氯氮平的合成”。

首先，氯氮平的合成通常从吡啶起始物开始。

吡啶是一种常见的芳香化合物，具有许多有用的化学性质。

合成氯氮平的第一步通常是利用2-氯吡啶和异丙胺进行氨烷的取代反应，生成一个更复杂的中间体。

接下来，生成的中间体常被碘酸氯处理。

这个反应利用了碘酸氯的亲电取代性质，将其中一个氨脱氢，形成一个重要的环状结构。

该步骤也可以引入其他基团，以改变产物的性质。

在此之后，氯氮平的合成涉及用酸处理生成的中间体。

酸处理是为了促使分子内的咪唑环开环，并引入完整的杂环结构。

此步骤的一个常用条件是五氧化二磷（P2O5）的存在，它促使反应的进行，并提供需要的结构环境。

在中间体的结构完成后，进一步的反应可能涉及利用其他化学试剂，如氯化苄基或硝酸钠，以增加氧化物的功能。

这些试剂可能引发烷基取代、硝基化等多种改变。

最后的步骤通常是重新氨基化。

这一反应通常需要一种强碱和醇。

重氮化合物的引入可以用于调整药物的性质和反应。

值得注意的是，上述步骤给出的是氯氮平合成的一种可能路径。

在实际合成过程中，可能会有修饰和改变，以进一步优化产物的纯度和产率。

在氯氮平合成的整个过程中，合成化学家会采用一系列有机合成方法，如催化剂反应、原子间转移反应、环加成反应等。

这些反应方法和步骤之间的选择和优化将直接影响产品的合成效率和最终的产物质量。

总之，氯氮平是一种重要的抗精神病药物，其合成包括多个反应步骤和化学方法。

从吡啶起始物开始，经过多步反应，形成具有氯、氮和多环结构的药物分子。

对氯氮平合成过程的深入理解有助于优化合成路径和改进产量，为提高药物疗效和安全性提供重要支持。

简介1960年于瑞典Wander药厂合成之后，Bente等人发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。

这一发现打破了传统的化学结构与精神药物相关的假说．为寻找新的抗精神病药物开辟了新的领域。

传统（或典型）抗精神病药多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂，而它特异性地作用于中脑皮质的多巴胺神经元优点①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多②对阴性症状有效③可改善患者的认知功能缺陷。

非典型抗精神病药具有独特的认知功能改善作用。

V elligan等进行了一项研究，显示思瑞康300mg/天、600mg/天和氟哌啶醇12mg/天相比，思瑞康对语词流利性、注意力和语词记忆的改善明显优于氟哌啶醇，尤其是思瑞康600mg/天的改善作用更加显著。

思瑞康对总体认知功能的改善亦优于氟哌啶醇。

非典型抗精神病药物对阳性和阴性症状的改善大量随机研究证实非典型药物的疗效基本相近。

Tandon等人对发表的非典型抗精神病药物短期试验进行荟萃分析，显示思瑞康、奥氮平和利培酮均能有效缓解总体症状、阳性症状和阴性症状，改善程度相似。

Zhong等比较了思瑞康平均剂量574mg/天和利培酮平均剂量5．6mg/天的有效率，以PANSS减分率≥40%为有效，发现思瑞康与利培酮的有效率相似。

作用机制非典型抗精神病药物的药理特征是拮抗5－羟色胺（5－HT2A）受体和多巴胺（D2）受体，但是与D2受体快速解离。

有研究者提出假说，认为非典型药物的非典型性就在于能否在与D2受体结合后快速解离。

与其他抗精神病药相比，思瑞康之所以较少引起EPS，不升高催乳素水平，原因就在于与D2受体结合后解离速度较快。

氯氮平clozapine—1，结构与命名—2，发现—3，合成—4，理化性质—5，作用和代谢—6，同类药物—7，构效关系(1)结构：命名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓;(2)发现：1960年于瑞=L Wander药厂合成之后·Bente等发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。

氯氮平clozapine—1，结构与命名—2，发现—3，合成—4，理化性质—5，作用和代谢—6，同类药物—7，构效关系(1)结构：命名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓;(2)发现：1960年于瑞=L Wander药厂合成之后·Bente等发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。

这一发现打破了传统的化学结构与精神药物相关的假说．为寻找新的抗精神病药物开辟了新的领域。

为此，氯氮平抗精神病作用的发现，被称为是精神病治疗学中具有划时代的意义。

自1962年试用于临床后，由于其独特的疗效吸引了众多精神科医师的兴趣·当时认为该药有两大特点：明显的抗精神病作用f没有锥体外系作用。

由于传统观念认为抗精神病药必定要有锥体外系反应．由此认为氯氮平是一种“非真正”的抗精神病药。

1971年在墨西哥召开第5届世界精神病会议上．Hippius和Still提出该药应归入抗精神病药，可惜当时支持这一观点的人甚徽。

直到七十年代中期，Kline和Shopsin与Augst等在慕尼黑召集精神病学家进行正式讨论，才改变了精神药物结构与锥体外系反应之间存在必然联系的传统观念。

从此，氯氮平渐被人们接受；正当人们接受这一新的药物的时候．芬兰1974年报道氯氮平治疗引起粒细胞缺乏症8人死亡的消息。

这一报道使许多国家临床应用受到严格限制。

在美国直到1990年才批准氯氮平上市。

1976年，我国上海精神病防治院试用瑞士SAMDOZ药厂生产的氯氮平(商品名Leponex)．系统观察并随访了精神病患者的治疗效果，发现对控制兴奋紊乱、睡眠障碍、各种妄想幻觉及思维障碍等症状有明显疗效。

1978年上海第19药厂正式生产氯氮平，并在上海、南京等地临床试用，效果令人满意，此后，国内对氯氮平的需求与日俱增。

（3）合成：氯氮平的合成可以有两种方法；路线1是以4氯-2-硝基苯胺为原料，铜催化用2-氯苯甲酸甲酯进行N-烷基化后，再与1-甲基哌嗪反应，催化氢化还原硝基，生成的4-氯-2-氨基-2‘-[1-(4-甲基)-哌嗪基甲酰胺基]二苯胺用三氯氧磷加热环合。

题型三有机合成路线的设计合成路线设计是近几年高考对及有机化学基础重要考查形式，且为必考的重点难点，属于热点问题，以有机化合物的性质与结构知识为考查的载体，设计合成路线有利于培养学生的思维能力、分析问题的能力等，能更全面地考查考生的综合素质和能力。

体现“科学态度与社会责任”的化学核心素养。

掌握常见有机化合物的性质与结构是答题的关键，注意基础知识的理解掌握和灵活运用。

从某种原料分子开始，对比目标分子与原料分子的结构(碳骨架及官能团)，对该原料分子进行碳骨架的构建和官能团的引入(或者官能团的转化)，从而设计出合理的合成路线，其思维程序为从目标分子着手，分析目标分子的结构，然后由目标分子逆推出原料分子，并进行合成路线的设计，其思维程序为采用正推和逆推相结合的方法，是解决合成路线题的最实用的方法，其思维程序为一、有机物之间的转化1．直线型转化：(与同一物质反应)醇醛羧酸乙烯乙醛乙酸炔烃烯烃 烷烃2．交叉型转化二、官能团的引入1．引入或转化为碳碳双键的三种方法醇的消去反应引入 CH 3CH 2OH C︒−−→−170浓硫酸CH 2==CH 2↑＋H 2O 卤代烃的消去反应引入 CH 3CH 2Br ＋NaOH ∆−−→−乙醇CH 2==CH 2↑＋NaBr ＋H 2O 炔烃与H 2、HX 、X 2的不完全加成反应CH≡CH ＋H 2∆−→−NiCH 2==CH 2，CH≡CH ＋Br 2CHBr==CHBrCH≡CH ＋HCl ∆−−→−催化剂CH 2==CHCl 2．引入碳卤键的三种方法烷烃、苯及其同系物与卤素单质发生取代反应CH 3CH 3＋Cl 2−−→−光照HCl ＋CH 3CH 2Cl(还有其他的卤代烃)，不饱和烃与卤素单质、卤化氢的加成反应CH 2==CHCH 3＋Br 2CH 2Br—CHBrCH 3CH≡CH ＋HCl −−→−催化剂CH 2==CHClCH 2==CHCH 3＋HBr −−→−催化剂CH 3—CHBrCH 3醇与氢卤酸的取代反应 R—OH ＋HX −→−∆R—X ＋H 2O3．引入羟基的四种方法 烯烃与水加成生成醇 CH 2==CH 2＋H 2O 加热、加压催化剂−−→−CH 3CH 2—OH 卤代烃的碱性水解成醇CH 3CH 2—Br ＋NaOH ∆−→−水CH 3CH 2—OH ＋NaBr 醛或酮与氢气加成生成醇酯水解生成醇 CH 3COOCH 2CH 3＋H 2O CH 3COOH ＋CH 3CH 2OH4．引入碳氧双键(醛基或羰基)的方法 醇的催化氧化生成醛(酮)2CH 3CH 2CH 2OH ＋O 2∆−→−Cu2CH 3CH 2CHO ＋2H 2O 卤代烃烯烃 醇 淀粉 葡萄糖麦芽糖蛋白质氨基二肽酯醛CH3COOCH2CH3＋H2O CH3COOH＋CH3CH2OH1．通过加成反应可以消除不饱和键(碳碳双键、碳碳三键、苯环等)如：CH2==CH2在催化剂作用下与H2发生加成反应2．通过消去、氧化或酯化反应等消除羟基如：CH3CH2OH消去生成CH2==CH2，CH3CH2OH被氧化生成CH3CHO3．通过加成或氧化反应等消除醛基如：CH3CHO被氧化生成CH3COOH，CH3CHO被H2还原生成CH3CH2OH4．通过水解反应消除酯基()、肽键、卤素原子如：CH3COOC2H5在酸性条件下水解生成CH3COOH和C2H5OH5．通过消去反应或水解反应消除卤素原子如：CH3CH2Br在NaOH醇溶液中发生消去反应生成乙烯和溴化钠，在NaOH水溶液中发生水解反应生成乙醇和溴化钠四、官能团的改变1．通过某些化学途径使一个官能团变成两个a．CH3CH2CH2==CH CH2XCH2CH2OHCH2OHb．CH2==CHCH2CH3CH3CHXCH2CH3CH3CH==CHCH3CH3CHXCHXCH3CH2==CHCH==CH22．利用官能团的衍生关系进行衍变如：R—CH2OH R—CHO R—COOH3．通过某些手段改变官能团的位置如：CH3CHXCHXCH H2C==CHCH==CH CH2XCH2CH2CH2X五、官能团的保护与恢复1．碳碳双键：易与卤素单质加成，易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法：在氧化其他基团前可以利用其与HCl 等的加成反应将其保护起来，后再利用消去反应转变为碳碳双键2．酚羟基：易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法①：在氧化其他基团前用碘甲烷(CH 3I)先转化为苯甲醚，后用氢碘酸酸化重新转化为酚方法②：在氧化其他基团前用NaOH 溶液先转化为酚钠，后酸化重新转化为酚3．醛基：易被氧化方法：在氧化其他基团前可以用乙醇(或乙二醇)加成保护4．氨基：易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化方法：在氧化其他基团前可以用醋酸酐将氨基转化为酰胺，然后再水解转化为氨基。

第80讲-有机合成路线设计的基本方法一、知识重构1.各类有机物的相互转化2.各类官能团的引入方法3.(1)利用HCN的加成增长碳链(2)利用羟醛缩合增长碳链(3)利用氧化反应缩短碳链(4)利用周环反应成环4．官能团的保护与恢复(1)碳碳双键：在氧化其他基团前可以利用其与HCl 等的加成反应将其保护起来，待氧化后再利用消去反应转变为碳碳双键。

HOCH 2CH=CHCH 2OH ――→HCl HOCH 2CH 2CHClCH 2OH ――――→KMnO 4/H＋――――→1NaOH/醇2酸化HOOC—CH=CH—COOH 。

(2)酚羟基：在氧化其他基团前可以用NaOH 溶液或CH 3I 保护。

(3)醛基：在氧化其他基团前可以用乙醇(或乙二醇)加成保护。

①――→C 2H 5OHHCl――→H ＋/H 2O②――――――――→HO—CH 2CH 2—OH H＋――→H ＋/H 2O(4)氨基：在氧化其他基团前可以用醋酸酐将氨基转化为酰胺，然后再水解转化为氨基。

――――→CH 3CO 2O ――――→H 2O H ＋或OH－(5)醇羟基、羧基可以成酯保护。

二、重温经典1.（2022年全国甲卷36题）用 N -杂环卡宾碱(NHC base)作为催化剂，可合成多环化合物。

下面是一种多环化合物 H 的合成路线(无需考虑部分中间体的立体化学)。

(6)如果要合成H 的类似物H'()，参照上述合成路线，写出相应的D'和G'的结构简式、。

【答案】、【解析】对比H()与H'()的结构可知，将合成H的原料D中的苯环换为,即得到D',将G中的苯环去掉即得到G',所以D'、G'分别为、。

2.（2022湖南19）物质J 是一种具有生物活性的化合物。

该化合物的合成路线如下：已知：①②参照上述合成路线，以和为原料,设计合成的路线(无机试剂任选)【答案】【解析】结合题给信息①、②,及由G到I的转化过程可知,可先将转化为,再使和反应生成,并最终转化为,即合成路线见答案。