免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗张静涛1刘子琛1纪凌云2徐飞3（1.山东中医药大学中医学院，济南 250300； 2.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014； 3.山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科，济南 250014）中图分类号R730 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）01-0213-07［摘要］免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的治疗效益。

但是，在增强机体抗肿瘤免疫反应的同时，ICIs产生免疫相关不良事件（irAEs），包括免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）。

虽然CIP临床发病率较低，但在一些严重病例中可能导致免疫治疗的延迟或终止，甚至危害生命。

本文拟从CIP的临床表现、病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及中西医结合治疗等角度进行总结，以期更加清晰地认识CIP。

［关键词］非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂相关性肺炎；PD-1/PD-L1抑制剂；CTLA-4抑制剂；中西医治疗Research progress of immune checkpoint inhibitor associated pneumonia in non-small cell lung cancer and integrated TCM and Western medicine treatmentZHANG Jingtao1， LIU Zichen1， JI Lingyun2， XU Fei3. 1. College of Traditional Chinese Medicine， Shandong Uni⁃versity of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250300， China； 2. First Clinical Medical College， Shandong Univer⁃sity of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China； 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medi⁃cine， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China ［Abstract］Immune checkpoint inhibitors（ICIs）mainly including the CTL antigen 4 （CTLA-4）and PD-1/PD-L1，which would offer a notable clinical benefit for non-small cell lung cancer （NSCLC）patients. By strengthening the antitumor immune re‐sponse of the body， ICIs lead to immune-related adverse events （irAEs）， including checkpoint inhibitor pneumitis （CIP）. Although the clinical incidence of CIP is relatively low， some serious cases may prolong or terminate of immunotherapy， even life threateing. This article tries to summarize the clinical manifestations， pathological characteristics， biological mechanism， susceptible population，diagnosis and differential diagnosis， and integrated traditional Chinese and Western medicine treatment of CIP， in order to understand CIP more clearly.［Key words］Non-small cell lung cancer；Immune checkpoint inhibitor associated pneumonia；PD-1/PD-L1 inhibitors；CTLA-4 inhibitor；Combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine肺癌是全球恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），并且大多数患者确诊时为晚期，五年生存率仅为2.8%［1］。

中日友好医院学报2019年第33卷第2期Journal of China-Japan Friendship Hospital，2019Apr，Vol.33，No.2综述免疫检查点抑制剂导致免疫相关性肺炎的诊治进展周蓉，李丹叶，杨萌，林江涛*（中日友好医院呼吸与危重症医学科一部，北京100029）中图分类号R563.9文献标识码：A文章编号：1001-0025（2019）02-0114-03doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2019.02.014免疫治疗是继手术、放疗、化疗后第四类恶性肿瘤治疗手段，其中免疫检查点抑制剂（check-point inhibitor，CPIs）是近年来肿瘤治疗领域取得的重大进展，为晚期黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的患者带来了福音[1]。

目前肿瘤免疫治疗仅在美国就有至少50种CPIs 正在药物研发中，有800多项有关肿瘤免疫治疗的临床研究正在进行[2]。

随着该类药物应用于临床，其导致的副作用，如导致免疫相关性肺炎的病例时有报道，而该类不良反应有潜在致死性、增加患者的死亡率[3]，早期识别、及时治疗对于患者有重要意义[4]。

为提高临床医生对该类药物导致免疫相关性肺炎的认识，现特将其临床特征、诊断及治疗综述如下。

1CPIs概述截至2018年12月我国已上市的CPIs有2种：帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）。

美国已上市的药物除上述药外还包括：atezolizumab、durval-umab、avelumab和ipilimumab。

我国上市的2种药物均为程序性细胞死亡因子1（programmed cell death1，PD-1）抑制剂，ipilimumab为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cyto-toxic T lymphocyte antigen4，CTLA-4）抑制剂，其余3种药物均为程序性细胞死亡因子配体（programmed cell death ligand1，PD-L1）抑制剂[5]。

PD-1/PD-L1抑制剂引起免疫相关性肺炎2022-09-06 发表于湖北免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)是近几年免疫治疗中具有突出疗效的药物。

ICI在阻断免疫检查点、增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也可非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏，引发免疫相关不良反应(immune-related adverse event，irAE)，可累及几乎所有器官系统，其中发生免疫相关性肺炎的比例≤10%，其发病率较低，然而一旦发生风险极高。

与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂相比，接受程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-1/programmed death ligand-1，PD-1/PD-L1)治疗的患者更容易发生肺炎，且PD-1/PD-L1相关不良反应的毒性谱、发作时间、临床表现及预后等与传统细胞毒药物不同。

现就PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关性肺炎的特点及处理原则作一综述，以期提高PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用中的安全性。

免疫治疗这几年发展极其迅速，在几乎所有的常见肿瘤中都有相应临床试验，NCCN肿瘤治疗指南里也涵盖恶性黑色素瘤、难治性淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、胃癌等。

随着免疫治疗药物在临床的广泛应用，免疫治疗相关毒性越来越多的得到临床医生的重视。

今天重点讲一下免疫治疗的肺毒性。

最近病房收治一个间质性肺炎患者，这个患者系肺鳞癌局部晚期，之前在肿瘤科使用了四周期的免疫治疗，这次出现明显呼吸困难，CT 提示间质性肺炎。

根据病人用药史，并通过用药前后胸部CT片对比，大家一致认为是免疫相关性肺炎。

免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。

一项Meta分析显示，PD1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎，占比达到35%。

在过去的临床研究数据中显示，接受PD1/PD-L1抑制剂治疗的患者肺炎发生率小于5%，3级以上肺炎的发生率是0-1.5%。

2021版：IgG4相关性疾病诊治中国专家共识（最全版）摘要IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种较罕见的由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样。

由于对该病认识时间较短，我国IgG4-RD的整体诊治水平参差不齐，国内亦无相关专家共识或诊治指南。

为进一步提高各专业医生对IgG4-RD的认识和规范诊治水平，由中国罕见病联盟与中华医学会风湿病学分会联合组织专家组，在总结国内外经验和研究结果的基础上，制定了本共识，旨在统一我国临床医生对该病的诊治认识，减少漏诊和误诊，改善患者预后。

IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年来新被定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，主要组织病理表现为以IgG4+浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润［1］。

该病几乎可累及身体的各个部位，少数患者仅有单个器官受累，而大多数患者则同时或先后出现多个器官病变。

显著升高的血清IgG4水平和肿块样病灶是本病最常见的临床表现，肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭［2, 3］。

此外，本病因肿块样病变易被误诊为肿瘤，导致部分患者接受不必要的手术治疗或放化疗。

迄今为止，在IgG4-RD治疗领域缺乏高水平的循证医学证据，治疗尚不规范。

尽管2015年公布的第一个国际专家共识［2］为本病的诊疗提供了指导意见，但该共识的参考文献截止于2014年2月。

而其后的6年间，随着各领域医生对本病认识的深入，相关文献量呈持续高速增长。

同时，我国学者亦积极投入IgG4-RD的研究，建立及开展前瞻性队列和临床诊治研究，并发表了我国的诊疗经验和循证医学结果。

因此，为进一步规范并提高我国IgG4-RD诊治水平，为临床医生诊治管理此病提供最新的参考意见，中国罕见病联盟和中华风湿病学分会共同组织国内该领域有经验的专家，结合最新文献相关证据，制定了本共识。

·55CHINESE JOURNAL OF CT AND MRI, FEB. 2024, Vol.22, No.2 Total No.172【通讯作者】陈文娟，女，副主任医师，主要研究方向：肺癌、消化道恶性肿瘤内科诊治。

E-mail：180***************Clinical Characteristics and CT Findings56·中国CT和MRI杂志　2024年2月 第22卷 第2期 总第172期及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累；3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺；4级：病变累及全肺。

当CIP临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为CIP严重程度等级。

1.4.2 影像学分型 本组CT资料由两名影像诊断医师(一名主治医师、一名副主任医师)进行独立的回顾性分析，评估内容：C I P 的分布特征病灶位置、范围、有无胸腔积液及支气管情况等，记录影像学分型，意见存在分歧时经讨论协商，达成一致意见后记录。

CIP 影像表现模式[7]：(1)机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)模式；(2)非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)模式；(3)过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)模式；(4)急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征(acute interstitial pneumonia -acute respiratory distress syndrome，AIP-ARDS)模式；(5)细支气管炎模式；(6)其他模式(不能归类为上述5种表现模式)。

1.5 统计分析 采用SPSS 21.0软件，应用Spearman法分析患者CIP临床分级与影像分级的相关性，P <0.05表示有统计学意义。

2 结　果2.1 CIP分级情况HP样3例，NSIP样1例)，２级9例(OP样6例，HP样1例，NSIP样2例)，3级4例(OP样2例，NSIP样2例)，4级2例(AIP样，2例)。

免疫检查点抑制剂相关性肺炎发病及治疗的中医思考
陈晨;贾立群;娄彦妮;索菲娅;郑佳彬
【期刊名称】《中国中医急症》
【年(卷),期】2022(31)3
【摘要】免疫检查点抑制剂相关性肺炎是恶性肿瘤患者免疫治疗的常见不良反应,目前机制尚未明确,治疗效果不理想。

本文结合免疫治疗药物的中药化属性、免疫治疗相关肺炎易感人群的特征及其临床表现等,探讨免疫治疗相关肺炎的中医病机及治法。

免疫治疗药物的中药属性为性阳热、升浮,味辛,归肺、脾、胃、肝经,易伤阴而生内热。

免疫治疗相关肺炎的病机以肺之气阴两虚,或肺肾两虚,兼有肺中痰瘀阻滞络脉,络脉不通为主。

治疗原则包括扶正与通络;扶正以益气养阴及补肺益肾为主;通络以化瘀通络、祛痰通络为主。

本文探讨免疫治疗相关性肺炎的发病及治疗的中医认识,以期为临床应用提供参考。

【总页数】5页(P425-428)
【作者】陈晨;贾立群;娄彦妮;索菲娅;郑佳彬
【作者单位】北京中医药大学;中日友好医院
【正文语种】中文
【中图分类】R563.1
【相关文献】
1.免疫检查点抑制剂导致免疫相关性肺炎的诊治进展
2.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的临床特点及分型研究
3.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的中医诊治探索
4.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的研究进展
5.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的研究进展
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免疫药物临床药学专家共识免疫药物临床药学专家共识近年来，免疫药物作为一类新兴的治疗手段，为许多重大疾病的治疗带来了新的希望。

免疫疗法的出现和逐步发展，离不开临床药学专家的不懈努力和深入研究。

他们凭借丰富的经验和专业知识，对免疫药物进行了全面的评估与应用，确保患者能够获得最佳的治疗效果。

本文将对免疫药物临床药学专家共识进行讨论。

免疫药物是一类通过调节或增强人体免疫系统功能的药物，广泛应用于炎症性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等领域。

其中，免疫检查点抑制剂是当前最被重视和广泛应用的免疫药物之一。

在实践中，临床药学专家发现，免疫药物的作用机制复杂、副作用较多。

因此，为了确保患者的安全和治疗效果，免疫药物的应用须在临床药学专家的指导下进行。

首先，在免疫药物的应用中，临床药学专家强调参与治疗方案的制定与调整。

他们根据患者的病情、生理状况和免疫药物的特性，确定最佳的治疗方案。

在制定方案的过程中，临床药学专家注重根据免疫药物的药动学和药效学特点，合理进行药物剂量的选择和给药途径的确定。

这一步骤对于保证患者的药物疗效和安全至关重要。

其次，临床药学专家在免疫药物的应用中，还需要对患者进行个体化的药物监测和评估。

免疫药物具有明显的个体差异性，不同患者在使用同一种免疫药物时，可能出现不同的药代动力学或药效动力学表现。

因此，临床药学专家需要根据不同患者的特点，进行临床药物监测和评估，及时调整治疗方案，确保药物的疗效与耐受性。

另外，免疫药物还存在着一系列的副作用和不良反应。

例如，免疫检查点抑制剂可引发免疫相关性的副反应，如免疫相关性肺炎、过敏反应等。

临床药学专家在免疫药物的应用中，需要密切关注患者的治疗反应和不良反应。

他们应建立完善的药物不良事件监测体系，及时发现和处理患者出现的不良反应，并与临床医生协同合作，提供准确有效的药物管理策略。

除了上述的方面，临床药学专家还应积极参与多学科的合作与交流。

免疫药物的应用往往需要多学科的协同作业，包括临床医生、护士、药剂师等等。

国际医学放射学杂志ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＲａｄｉｏｌｏｇｙ２０21Nov 鸦44穴6雪：667-672免疫检查点抑制剂相关肺炎的CT 影像表现特征及处理张倩1陶秀丽2吴宁1，2*【摘要】免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP ）是免疫治疗中因免疫耐受失衡引起的重要且潜在致命的并发症。

胸部CT 是CIP 检出和随访的重要工具，其影像特征和分型对临床诊断及预后评估有重要指导意义。

就CIP 的临床特征、CT 影像特征、鉴别诊断及临床处理的研究进展进行综述。

【关键词】免疫检查点抑制剂；免疫检查点抑制剂相关肺炎；体层摄影术，X 线计算机；鉴别诊断中图分类号：R563.1；R445.3文献标志码：AThe radiological characteristics on CT and management of immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis ZHANG Qian 1,TAO Xiuli 2,WU Ning 1,2.1Department of Diagnostic Radiology,2PET-CT Center,National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China.Corresponding author:WU Ning,E-mail:******************.com【Abstract 】Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis (CIP)is an important and potentially fatal complicationduring immunotherapy due to the imbalance in immune tolerance.Chest CT is an essential tool for CIP detection and follow-up.Radiological characteristics and patterns on chest CT provide guiding significance for clinical diagnosis and prognostic assessment.This article reviews the research progress of CIP in clinical features,radiological characteristics,differential diagnosis and clinical management.【Keywords 】Immune checkpoint inhibitor;Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis;Tomography,X-raycomputed;Differential diagnosisＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ，２０21，44（6）：667-672作者单位：国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1影像诊断科，2PET/CT 中心，北京100021通信作者：吴宁，E-mail ：******************.com 基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（82001870）*审校者DOI:10.19300/j.2021.Z19161综述胸部放射学免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor ，ICI ）的出现开启了肿瘤免疫治疗新时代，目前ICI 已经应用于多种恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、头颈鳞癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌等[1]。

㊃共识解读㊃[收稿日期]2021-02-27[基金项目]国家自然科学基金(81872101);河北省科技厅自然基金(H 2020206572)[作者简介]牛志成(1994-),女,河北邯郸人,河北医科大学第四医院医师,医学硕士研究生,从事肿瘤生物治疗研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :327369979@q q.c o m 免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识牛志成1,王 雷2,汪治宇1*(1.河北医科大学第四医院肿瘤免疫科,河北石家庄050011;2.河北医科大学第四医院胸二科,河北石家庄050011) [摘要] 以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局,同时也产生了一个新的问题,即免疫治疗相关不良反应(i mm u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s ,i r A E s )㊂这种新的免疫抑制剂带来的毒性在很大程度上尚不为肿瘤学临床医生所知㊂虽然严重的i r A E s 仍然很少见(在单药治疗下约10%),但如果没有预料到并妥善处理,它们可能会危及生命㊂因此,临床i r A E s 管理迫切需要多学科合作,广泛进行学术交流,从而有效指导临床医生作出正确的决策㊂本研究参考相关临床数据以及已发表的指南,包括欧洲肿瘤学大会㊁癌症免疫治疗协会毒性管理工作组㊁国家综合癌症网络指南和中国临床肿瘤学会指南,对i r A E s 进行总结讨论,以更好地指导临床上免疫检查点抑制剂的应用㊂[关键词] 肿瘤;免疫抑制剂;免疫治疗 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2021.03.001 [中图分类号] R 739.9 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2021)03-0249-07免疫检查点抑制剂(i mm u n e c h e c k po i n t i n h i b i t o r s ,I C I s)通过阻断免疫检查点通路,重新激活T 细胞介导的抗肿瘤免疫,逆转免疫逃逸现象,从而促进肿瘤细胞死亡[1]㊂目前被批准用于治疗晚期恶性肿瘤的I C I s 主要包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原4(c y t o t o x i cTl y m p h o c y t ea n t i ge n4,C T L A -4)抑制剂[伊匹木单抗(I p i l i m u m a b )]㊁程序性细胞死亡(p r o gr a mm e d c e l l d e a t h1,P D -1)抑制剂[纳武利尤单抗(N i v o l u m a b )和帕博利珠单抗(P e m b r o l i z u m a b )]㊁程序性细胞死亡1配体(p r o g r a mm e dc e l ld e a t hl i g a n d -1,P D -L 1)抑制剂[阿替利珠单抗(A t e z o l i z u m a b )和德瓦鲁单抗(D u r v a l u m a b )]㊂除此之外,P D -1抑制剂还包括特瑞普利单抗㊁卡瑞利珠单抗㊁信迪利单抗和替雷利珠单抗㊂这些药物已被证明在晚期肺癌㊁恶性黑色素瘤㊁泌尿系统肿瘤㊁胃肠道肿瘤等多种恶性肿瘤中有效㊂除此之外,全世界仍有上百个关于I C I s 治疗不同恶性肿瘤的临床试验正在开展,这将为恶性肿瘤的治疗策略带来新的选择㊂随着I C I s 药物的不断发展以及药物可及性的不断提高,免疫治疗相关不良反应(i mm u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t s ,i r A E s)也逐渐被人们发现和关注㊂但临床实践中对I C I s 所致的i r A E s 的管理有待进一步加强㊂因此,本研究参考相关临床数据以及已发表的指南,包括欧洲肿瘤学大会㊁癌症免疫治疗协会毒性管理工作组㊁国家综合癌症网络(N a t i o n a l C o m pr e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k ,N C C N )指南和中国临床肿瘤学会(C h i n e s eS o c i e t y o fC l i n i c a lO n c o l o g y ,C S C O )指南,对i r A E s 进行总结讨论,以便更好地指导临床上I C I s 的应用㊂1 i r A E s 概述1.1 i r A E s 的分级 肿瘤的治疗势必会发生相关的不良事件㊂不良事件通用术语标准(c o mm o nt e r m i n o l o g y cr i t e r i a f o r a d v e r s e e v e n t s ,C T C A E )是由美国国家癌症研究所癌症治疗评估计划制定的,是对治疗的患者所经历的不良事件进行定义和分级的多学科协同努力的全球标准㊂C T C A E 分级的依据是不良事件对临床管理㊁日常生活活动㊁药物剂量调整或停药的潜在影响㊂本研究根据C T C A E 标准,将毒性大致分为五个级别[2]见表1㊂表1 药物不良反应分级分级描述G 1无症状或症状轻微;无需特殊干预可自行缓解G 2轻微日常活动受限;需要局部治疗G 3致残或中-重度日常活动受限,不会危及生命;需要住院治疗G 4危及生命,需立即急救治疗G 5死亡1.2 i r A E s 的流行病学研究 C T L A -4和P D -1除㊃942㊃第42卷第3期2021年3月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .42 N o .3M a r . 2021 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.了在限制肿瘤免疫应答方面的作用外,还是重要的免疫检查点,有助于调节组织特异性自我抗原的外周耐受性㊂对这些检查点的治疗性封锁破坏了耐受性和免疫性之间的平衡㊂因此,受i r A E s影响的器官系统范围很广,几乎可影响所有器官,但是发生的频率和严重程度各不相同[3]㊂其中最常见的i r A E s 是疲劳㊁瘙痒㊁腹泻和皮疹[4]㊂疲劳的出现率为16%~20%,瘙痒和皮疹的发生概率大约为10.6%和9.3%㊂i r A E s大部分为轻度至中度,停药之后可自行缓解,无需特殊治疗,但有时会出现一些严重的不良反应,如免疫相关性肺炎㊁免疫相关性心肌炎㊁免疫相关性神经毒性以及致死性腹泻等,危及患者的生命安全(C T L A-4抑制剂:1.08%;P D-1抑制剂:0.36%;P D-L1抑制剂:0.38%)㊂C T L A-4抑制剂导致的死亡多由于结肠炎引起(70%);而P D-1抑制剂和P D-L1抑制剂导致的死亡常见于肺炎(35%)㊁肝炎(22%)及神经毒性(15%)[5]㊂C T L A-4抑制剂与P D-1抑制剂联合使用时毒性增加,死亡率可达1.23%,其中最常见的死亡原因为结肠炎(37%)和心肌炎(25%)㊂值得注意的是,心脏毒性如心肌炎,虽然发生率低(纳武利尤单抗为0.06%;纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为0.27%),但一旦发生,其病死率高达50%[6]㊂不同类型的I C I s引起i r A E s的发生率和毒性谱都有所区别㊂在一项对36个Ⅱ期和Ⅲ期随机对照试验数据的系统回顾和m e t a分析中,通过比较几中不同的I C I药物导致i r A E s发现:阿替利珠单抗在所有级别和3级不良事件中不良事件风险最低(分别为66.4%和15.1%),其次是纳武利尤单抗(1.8%和14.1%)㊁帕博利珠单抗(75.1%和19.8%)和伊匹木单抗(86.8%和28.6%)[7]㊂C T L A-4抑制剂与P D-1抑制剂常见的毒性类型有所区别㊂接受C T L A-4抑制剂治疗的患者更容易出现结肠炎㊁垂体炎和皮疹,而接受P D-1抑制剂治疗的患者更易出现肺炎㊁甲状腺炎[8]㊂不同的P D-1/P D-L1抑制剂毒性谱也存在区别,纳武利尤单抗更常见导致内分泌毒性,帕博利珠单抗所致关节炎㊁肺及肝脏毒性更常见,而P D-L1单抗阿替利珠单抗引起的甲状腺功能减退㊁恶心㊁呕吐的风险更容易㊂国产P D-1单抗卡瑞利珠单抗则容易引起反应性皮肤毛细血管增生症[9]㊂在用于不同类型的肿瘤治疗时,同一种I C I s所致i r A E s毒性谱不同㊂一项系统综述和m e t a分析根据肿瘤类型和I C I s等级确定了i r A E的类型和发生率㊂该研究对比了P D-1抑制剂在肺癌㊁黑色素瘤和肾癌三大瘤种的i r A E s发生率,结果发现,肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能更低㊁肺炎发生可能性更高,肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能更低,而常发生肺炎和呼吸困难[8]㊂在发生时间上,I C I s相关的毒性可以在接受治疗后的任何事件发生,但通常出现在治疗后的1~6个月,胃肠道及皮肤毒性往往最早出现[10]㊂但是有些i r A E s会在停药数月甚至数年后才表现出来㊂因此临床医生必须对i r A E s的不同临床表现以及延迟性的i r A E s保持高度警惕㊂2i r A E s的管理2.1基线评估在I C I s治疗开始之前,建议进行严格的临床检查,包括对每个患者的基线情况的评估㊂基线的影像学检查对于判断甲状腺㊁垂体和肺等器官的毒性非常有帮助㊂有报道显示,影像学检查可及时发现74%的i r A E s㊂任何新出现的症状或已存在症状的恶化必须仔细监测,必要时还应探索病因,排除继续进行免疫治疗可能导致病情恶化的可能㊂为了限制其持续时间和严重程度,早期识别和治疗免疫相关不良事件是必要的㊂因此,在基线(开始免疫治疗前)进行的体格检查㊁实验室检查和影像学检查将作为治疗过程中发生的任何临床㊁生物学或影像学异常的参考[11]㊂在免疫治疗前需要完善的基线检查,见表2㊂2.2毒性分级管理原则临床上处理毒性是按照不良反应事件分级的原则进行管理的㊂根据不良事件的严重程度,可能暂停免疫治疗和(或)使用糖皮质激素㊂危及生命或复发的严重不良事件可导致终止免疫治疗㊂一般来说,对于轻度的不良反应,可以选择口服糖皮质激素,但是对于有致死性风险的不良反应,如腹泻㊁心肌炎等,要尽早使用大剂量的静脉滴注激素,并且要延长激素的使用时间㊂如果需要用糖皮质激素进行长期免疫抑制来治疗严重的不良反应,患者可以接受抗生素预防,以防止机会性感染㊂激素减量也要缓慢进行,最好可以大于6~8周㊂剂量减少过快可能导致复发或不良反应恶化[12]㊂毒性分级管理的大致原则见表3㊂㊃052㊃河北医科大学学报第42卷第3期Copyright©博看网. All Rights Reserved.表2 启动免疫检查点抑制剂治疗前的基线检查项目 基线检查一般情况体格检查(包括神经系统检查);详细询问既往史,包括自身免疫性疾病㊁感染性疾病及内分泌疾病病史;吸烟史㊁家族史㊁妊娠状况;肠道功能的基线评估(排便习惯,包括频率和性状)影像学检查胸㊁腹和盆腔C T ㊁必要时行脑磁共振,全身骨扫描血液学检查血常规㊁生化(包括血糖㊁血脂)㊁H B V 和H I V 筛查皮肤㊁黏膜皮肤㊁黏膜检查,记录病变的类型和程度,尤其针对有自身免疫性皮肤病史的患者甲状腺甲状腺功能检测(包括甲状腺激素㊁甲状腺超声等);必要时查T P O A b 和T R A b 肾上腺㊁垂体肾上腺:早晨8点血浆皮质醇㊁促肾上腺皮质激素等;垂体:甲状腺功能检测肺肺功能检查㊁常规胸部影像学检查心血管心肌酶谱㊁心电图㊁心脏超声(包括射血分数)㊁B N P 等类风湿性/骨骼肌酌情行关节检查/功能评估对怀疑有自身免疫性疾病患者,行自身抗体㊁红细胞沉降率等检查H B V :乙型肝炎病毒;H I V :艾滋病病毒;T P O A b :抗甲状腺过氧化物酶抗体;T R A b :促甲状腺素受体抗体;B N P :B -型钠尿肽表3 毒性分级管理原则分级住院级别糖皮质激素其他免疫抑制剂I C I s 治疗G 1非卧床不建议不建议继续使用G 2非卧床局部或全身使用糖皮质激素,0.5~1m g ㊃k g -1㊃d-1不建议暂停使用G 3住院治疗全身糖皮质激素治疗,口服或静脉使用1~2m g ㊃k g -1㊃d -1,一旦症状改善ɤG 1,开始4~6周的激素维持治疗如果3~5d 内,症状没有改善,增加或更改免疫抑制剂停用,基于患者的风险/获益比讨论是否恢复I C I s 治疗G 4住院治疗,考虑收入重症监护病房(I C U )泼尼松起始量1~2m g ㊃k g-1㊃d -1,或等剂量的甲泼尼松龙,连续治疗3d ,若症状缓解逐渐减量至1m g ㊃k g -1㊃d -1维持,6周左右减量至停药如果3~5d 内,症状没有改善,增加或更改免疫抑制剂,如英夫利西单抗永久停用在整个免疫治疗期间,都应密切监测患者,因为i r A E s 可能在任何时候发生,包括在治疗开始时,在治疗期间,甚至在治疗结束后㊂建议在停止免疫治疗后继续监测1年㊂由于其免疫抑制作用,糖皮质激素可能降低免疫治疗的疗效㊂但是初步数据似乎表明,在使用纳武利尤单抗的黑色素瘤中观察到,接受全身免疫抑制治疗的患者与未接受免疫抑制治疗的患者表现出类似的缓解时间和客观缓解率㊂虽然有研究显示,应用肾上腺糖皮质激素处理i r A E s 并未降低免疫治疗的效果,但是仍不建议预防性使用糖皮质激素或免疫制剂药物[13-15]㊂针对具体的不良反应的管理方法,可以参考N C C N 指南㊁C S C O指南等㊂3 常见的i r A E s3.1 皮肤i r A E s 在所有接受I C I s 治疗的患者中,有三分之一到一半以上的患者受到皮肤毒性的影响㊂皮疹㊁瘙痒和白癜风是最广泛的皮肤毒性,并且在那些接受抗C T L A -4抗体和抗P D -1抗体的患者中更为常见㊂I C I s 联合治疗与较单药治疗更易发生皮肤相关毒性,其发生率和严重程度均高于单药治疗㊂部分研究认为,皮肤i r A E s 预示P D -1抑制剂治疗效果可能有效;白癜风的发生与较好的肿瘤反应和晚期黑色素瘤患者的预后有关[16]㊂皮肤i r A E s 发生的中位时间大约为5周㊂多数皮肤毒性疗程较为短暂,5~6周即可痊愈[7],基本不影响I C I s 的继续使用㊂大部分I C I s 引起的皮肤红斑为黄斑丘疹,体表面积大约为30%,时而有滤泡性㊁脓疱性㊁水疱性和痤疮样等表现[7]㊂其他皮肤表现包括I C I s 诱导的皮肌炎㊁药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统症状(d r u g r e s p o n s e w i t h e o s i n o p h i l i a a n d s y s t e m i c s y m pt o m s ,D R E S S )和肉芽肿㊁地衣样㊁脂膜炎样和狼疮样反应[14-15]等,并不常见㊂反应性皮肤毛细血管增生症(r e a c t i v ec u t a n e o u sc a p i l l a r y e n d o t h e l i a l pr o l i f e r a t i o n ,R C C E P )在卡瑞利珠单抗中时常发生,病理学证实R C C E P 是一种良性的毛细血管增殖性病变㊂在临床上,R C C E P 的形态学表现大致分为 红痣型 ㊁ 珍珠型 ㊁ 桑葚型 ㊁ 斑片型 和 瘤样型 5种,其中, 红痣型 和 珍珠型 最为多见[17]㊂需要注意的是,既往有银屑病史或有银屑病家族史的患者,在接受I C I s 治疗后,会出现银屑病加重的情况㊂3.2 内分泌系统i r A E s 甲状腺毒性是内分泌系统最常见的i r A E s ㊂虽然甲状腺i r A E s 常见,但出现3级以上的概率很低㊂而原发性肾上腺功能减退㊁垂体炎这些不良事件虽然少见,但是却有20%~35%的可能性出现3级以上i r A E s㊂内分泌毒性相㊃152㊃河北医科大学学报 第42卷 第3期Copyright ©博看网. All Rights Reserved.较于其他毒性,出现的时间较晚,但I C I s联合治疗所致的内分泌毒性会显著提前㊂甲状腺功能障碍通常与抗P D-1抑制剂相关㊂研究发现,接受抗P D-1抗体治疗的患者中,近20%的患者伴有甲状腺功能障碍,这通常发生在治疗的早期,中位发病时间为首次治疗后6周㊂大多数甲状腺病变无症状,表现为轻度甲状腺毒症或与破坏性甲状腺炎相关的原发性甲状腺功能减退,或较少见的与自身免疫性甲状腺疾病(G r a v e s病)相关的甲状腺毒症㊂对于出现甲状腺功能亢进的患者可以继续使用I C I s㊁β受体阻滞剂可以用于缓解症状㊂对于持续性甲状腺功能减退的患者,应在排除肾上腺功能不全后开始使用左甲状腺素替代㊂甲状腺功能恢复后,大部分患者是完全康复(真甲状腺炎),但少数患者会发展为其他持续性甲状腺功能减退(桥本样甲状腺炎)[7]㊂垂体炎在接受伊匹木单抗的患者中更常见㊂虽然发病率较低,但如果没有及时发现或者尽早干预,可能导致致死性的严重后果㊂当接受I C I s的患者出现疲劳㊁虚弱㊁头痛㊁视觉障碍㊁低血压和恶心的发展或恶化,应考虑为垂体炎,并需要立即评估垂体功能状态㊂在病程早期应进行垂体M R I检查,以消除垂体转移,作为鉴别诊断㊂中枢(垂体)来源的肾上腺功能不全通常是持续性的,即使在垂体炎症消退后也难以恢复功能㊂然而,通过适当的治疗,有三分之一到一半的患者可以恢复垂体甲状腺轴的功能,而有一半的患者能恢复性腺轴㊂但很少患者会出现尿崩症[7]㊂3.3消化系统不良反应在消化道方面,不良反应主要表现为腹泻/结肠炎,发生率为9.47%,3级及以上腹泻/结肠炎发生率为0.59%,但常常是导致I C I s治疗中断的原因㊂在接受伊匹木单抗治疗的患者中,结肠炎是最常见的i r A E,发生率为10%~ 20%㊂大多数病变累及乙状结肠和直肠㊂内镜检查通常显示黏膜弥漫性溃疡,以及可能影响整个结肠的水肿㊂结肠活检标本的检查显示典型的淋巴细胞和中性粒细胞混合浸润与凋亡的黏膜上皮细胞和隐窝脓肿㊂浆细胞和嗜酸粒细胞的存在也很常见㊂然而,由于该i r A E s的急性性质,与炎症性肠病的病理相反,上皮的结构通常被保留下来㊂即使没有肉眼可见的疾病,也应获得活检样本,以评估潜在的显微镜下结肠炎的可能性[7]㊂肝脏i r A E s通常在接受伊匹木单抗和接受抗P D-1抗体的患者中发病率相似(5%~10%),但接受伊匹木单抗的患者更倾向发生严重的肝炎㊂肝脏毒性主要表现为单纯的转氨酶升高,若是合并高胆红素血症和凝血功能障碍,常常提示预后不佳㊂肝脏i r A E s的典型组织学特征是全小叶以淋巴细胞为主混合免疫细胞浸润,有时会有局灶性合并坏死㊁胆汁淤积与门脉单核细胞浸润等征象[18-19]㊂根据目前的指南,对于转氨酶水平升高2级(定义为3~5倍正常值)的患者应暂停I C I s,当转氨酶水平超过这一临界值时应永久停止I C I s㊂所有转氨酶水平中度至重度升高(大于正常值上限的3倍)的患者都应获得肝活检样本,以排除其他原因,如自身免疫性肝炎[7]㊂3.4呼吸系统i r A E s接受P D-1抑制剂的患者比那些接受C T L A-4抑制剂的患者更有可能发生免疫相关性肺炎,并且常常危及生命[20]㊂免疫相关性肺炎的高危人群包括:接受E G F R-T K I联合I C I s 治疗的驱动基因敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[21-22]㊂免疫相关性肺炎的临床表现为发热㊁咳嗽㊁胸痛㊁呼吸困难,严重时会出现呼吸衰竭㊂影像学表现各异,可表现为非特异性间质性肺炎的隐原性组织性肺炎(c r y p t o g e n i c o r g a n i z i n gp n e u m o n i a,C O P)㊁超敏性肺炎㊁急性间质性肺炎㊁结节型反应和磨玻璃样肺炎[23-24]㊂支气管肺泡灌洗可显示淋巴细胞增多,结节样病变患者中可发现C D4+T细胞与C D8+T细胞比值倒置[7]㊂在所有肺炎病例中,72%的患者为1~2级,大部分需要停药和免疫抑制治疗才能得到缓解或治愈[22]㊂3.5类风湿性/骨骼肌i r A E s 2017年,N a i d o o 等[25]发表了一篇关于风湿性和肌肉骨骼关节炎的综述,报告了关节痛和肌痛的发生率有相当大的差异,分别从4%~22%不等,可见临床上诊断这类疾病非常具有挑战性㊂类风湿性/骨骼肌毒性的临床表现常包括:关节疼痛㊁肿胀;晨僵持续约半小时㊂关于此类毒性的治疗,包括局部治疗,关节内使用低剂量的糖皮质激素以及免疫抑制剂的使用,比如甲氨蝶呤和英夫利西单抗的使用㊂建议所有中度症状以上的患者转风湿科治疗㊂4罕见不良反应4.1心脏毒性在一项回顾性研究中,研究人员报道了I C I s引发的心肌炎的患病率为1.14%㊂但由于与该i r A E s存在高死亡风险,需要对此更加警惕㊂I C I s引起的心肌炎的临床表现多种多样,主要包括胸痛㊁心律不齐㊁急性呼吸困难和(或)急性循环衰竭㊂组织学解剖检查显示,C D8+T细胞浸润为主,㊃252㊃河北医科大学学报第42卷第3期Copyright©博看网. All Rights Reserved.同时有一些C D4+T细胞和稀疏分布的B细胞㊂接受I C I s治疗的患者出现任何心功能不全或胸部不适的迹象都应进行全面的心脏评估㊂此外,在开始使用I C I s治疗前,建议进行基线心电图检查㊁血清肌钙蛋白测定以及心脏超声等检查㊂确诊为心肌炎的患者应该尽早接受大剂量激素治疗,并立刻终止I C I s治疗[26]㊂4.2神经系统i r A E s免疫相关性神经系统毒性不常见,接受抗P D-1抗体的患者发生率为6.1%,接受抗C T L A-4抑制剂的患者发生率为3.8%[27]㊂总的来说,有这些症状的患者通常出现在开始治疗的6周内(范围为2~12周)㊂主要包括:重症肌无力㊁无菌性脑膜炎/脑炎㊁吉兰-巴雷综合征等㊂重症肌无力或坏死性肌炎常见的症状表现为肌痛,包括上睑下垂,复视伴肢带肌营养不良和轴向(主要是颈部)无力㊂常规需要检查血清肌酸激酶和肌钙蛋白水平㊂肌肉活检标本的肌内膜和肌膜周区域经常被巨噬细胞密集浸润,并有C D8+㊁C D4+和C D20+免疫细胞聚集㊂神经肌电图和肌肉活检样本的检查也是区分重症肌无力和坏死性肌炎的有用方法㊂脑炎和(或)无菌性脑膜炎的患者会有中枢神经系统症状,如癫痫㊁精神错乱㊁共济失调甚至失忆,应进行广泛的诊断检查,以排除感染性㊁代谢性和(或)毒性并发症㊁副肿瘤现象以及中枢神经转移的可能性㊂脑脊液检查可显示多克隆淋巴细胞增多和蛋白质浓度升高㊂脑部M R I上经常没有明显的异常[28-29]㊂4.3血液系统i r A E s与其他抗肿瘤治疗相比,接受I C I s的患者的血液疾病发病率并不高[30]㊂尽管这种现象很罕见,但却有多种表现形式:主要包括抗体介导的溶血性贫血㊁血栓性血小板减少性紫癜㊁获得性血友病A㊁自身免疫性中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少症等㊂噬血细胞淋巴细胞增多症是一种罕见但非常严重的并发症,由于病死率高而值得注意㊂因此,当出现伴有发热㊁细胞减少和脾肿大的严重炎症综合征的患者应进行全面的临床检查,包括骨髓细胞学和(或)活检样本判断是否存在噬血细胞迹象[7,31]㊂除此之外,罕见的i r A E s还包括肾脏毒性以及眼毒性等,因发生率较低,这里不再赘述㊂5特殊人群的i r A E s5.1自身免疫性疾病患者在涉及I C I s治疗的临床试验中,患有自身免疫性疾病的患者通常会被排除在外,因为此类患者发生严重i r A E s的风险更高㊂然而,三项回顾性研究的数据表明,在同时患有自身免疫性疾病的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中,约50%的患者可以安全使用I C I s,无需停止治疗,只有少数患者自身免疫性疾病恶化,永久性停用I C I s也是罕见的㊂此外,在排除已有自身免疫性疾病患者的临床试验中,3级i r A E s的发病率范围为7%~ 15%,这与一项回顾性分析数据中报道的56例接受了抗P D-1抗体且已有自身免疫性疾病的非小细胞肺癌患者的发病率相似(11%)[32]㊂由此可见,患有自身免疫性疾病患者接受I C I s治疗,不良反应是可控的,但仍需要对这部分患者进行密切监测㊂5.2慢性病毒性肝炎患者在K E Y N O T E-224临床试验中,评估了帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的疗效㊂研究发现接受免疫治疗的患者未出现乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的发作,且报道的最常见的免疫介导不良事件是甲状腺功能减退㊁肾上腺功能不全和低频率甲状腺炎,这与免疫治疗在其他癌症类型中所看到的效果一致[33]㊂同样的结果在一项针对25例丙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者的小型研究中,用C T L A-4抑制剂显示出抗肿瘤作用以及可控制的毒性[34]㊂在一项Ⅰ~Ⅱ期临床试验中,P D-1抑制剂纳武利尤单抗在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染和未感染的晚期肝细胞癌患者中也显示了良好的疗效和可耐受的安全性[35]㊂因此可见肝细胞癌合并病毒性肝炎(携带乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒)的患者使用I C I s,在严格控制病毒性肝炎的前提下,疗效与未感染者无显著差别㊂5.3妊娠期患者由于胎盘外膜高度表达P D-L1,妊娠期患者如果接受I C I s治疗,有可能打破免疫耐受,导致流产㊁死胎等风险,特别是在妊娠中期和晚期㊂因此,对妊娠期肿瘤患者的治疗决策面临巨大挑战,因为通过宿主对肿瘤的反应来提供成功的免疫治疗,同时将胎儿从这些反应中拯救出来,在生理学上似乎是不可行的㊂但是有研究报道了妊娠期恶性黑色素瘤患者接受C T L A-4抑制剂治疗后,成功分娩的病案报道[36-37]㊂尽管如此,我们仍不推荐妊娠期患者常规使用I C I s治疗㊂5.4老年患者随着人口老龄化和越来越多的老年癌症患者出现,了解I C I s在老年癌症患者中的风险和益处是非常必要的㊂一项回顾性研究表明,在ȡ80岁的患者中,接受I C I s治疗的无进展生存期和总生存期都低于其他年龄组,但在毒性方面没有差异㊂甲状腺炎㊁皮炎和肺炎是最常见的疾病,这与其他研究结果一致[38]㊂因此常规推荐老年患者使用I C I s治疗,但是慎重选择I C I s联合治疗㊂㊃352㊃河北医科大学学报第42卷第3期Copyright©博看网. 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