《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》(2019)要点

《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议》（2019）要点1 概况免疫检查点抑制剂（ICIs）已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。

常见的ICIs包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T CTLA-4）单克隆抗体ipilimumab、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）单克隆抗体纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体 atezolizumab。

在免疫检查点抑制剂使用过程中会发生免疫相关不良反应（irAEs）。

皮肤不良事件是最常见的irAEs，发生率分别为ipilimumab 43%～45%，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗34%。

皮肤毒性可以在治疗早期出现（治疗开始后的前几个星期），也有报道在治疗结束后出现皮肤不良反应的病例。

免疫相关皮肤不良反应的发生机制目前尚不完全明确，但显然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化相关。

免疫相关皮肤不良反应多数较轻，严重的不良反应较为罕见。

大多数免疫相关皮肤不良反应对治疗有反应，而生物制剂对皮质类固醇难治性疾病患者有效。

2 各种皮肤不良反应处理2.1 斑丘疹对于弥漫但程度较轻的皮疹，ESMO指南更倾向于继续使用ICIs。

NCCN指南对于系统使用糖皮质激素的患者，在症状改善至≤1级后，4周～6周逐步减量停药，推荐的治疗疗程比ESMO指南稍长。

2.2 瘙痒NCCN指南和CSCO指南将瘙痒分为3级（表2），两个指南对于瘙痒的处理基本一致。

文献报道阿瑞匹坦（80mg，每日1次，服用5d）治疗纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒。

2.3 苔藓样皮炎治疗主要是局部外用糖皮质激素，少数情况需要口服糖皮质激素、光疗和阿维A。

2.4 银屑病治疗上，可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、全身应用糖皮质激素。

文献报告了1例帕博利珠单抗诱发银屑病的晚期黑色素瘤患者，对全身性皮质类固醇治疗效果不佳，使用白介素-17A（IL-17A）抑制剂苏金单抗（secukinumab）后银屑病缓解。

《免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议》要点免疫检查点抑制剂（ICI）是一类新型抗癌药物，通过激活宿主免疫系统来攻击肿瘤细胞，目前已成为许多恶性肿瘤的标准治疗手段。

但是，ICI治疗也伴随着一系列神经系统不良反应，这些反应可导致严重的神经系统损伤，给患者的生活质量和治疗效果带来威胁。

首先是ICI相关神经系统不良反应的临床表现。

ICI相关神经系统不良反应多种多样，症状包括头痛、头晕、视力模糊、感觉障碍、言语困难、肌力减退等。

这些症状可能出现在ICI治疗的任何时间点，甚至停药后仍可能持续存在。

临床医生应对这些症状进行认真评估和观察，及时诊断和干预，以减少患者不良事件的发生。

其次是ICI相关神经系统不良反应的诊断。

对可能存在ICI相关神经系统不良反应的患者，首先需要排除其他可导致类似症状的原因，如颅内肿瘤、脑转移等。

接着，应采用神经学检查、神经影像学、腰穿等检查手段，发现患者是否存在神经损害。

此外，还可以利用相关实验室检测，如脑脊液检查、免疫组织化学染色等，有助于明确诊断。

针对ICI相关神经系统不良反应的治疗策略如下：一是停用ICI药物。

一旦出现神经系统不良反应，应立即停止ICI治疗，以防止症状进一步加重。

然后根据患者症状和病情的严重程度，进行相应的治疗干预。

二是使用糖皮质激素。

对ICI相关神经系统不良反应患者，通常使用大剂量的糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d），以减轻炎症反应和神经损伤。

糖皮质激素的治疗应持续至症状好转并稳定，随后逐渐减量并停用。

三是使用免疫抑制剂。

对于使用糖皮质激素治疗无效的患者，可以考虑使用免疫抑制剂，如环孢素A、硫唑嘌呤等。

免疫抑制剂可通过抑制免疫细胞、减少炎症反应，从而减轻神经系统损害。

此外，治疗ICI相关神经系统不良反应还需要合理的康复护理措施。

根据患者不同的症状和功能状态，提供个性化的康复治疗，包括物理治疗、语言治疗、作业治疗等。

这些康复护理措施有助于提高患者的生活自理能力和质量。

综述免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理孙丽，刘臻综述，张述审校［摘要］免疫检查点抑制剂(ICI)对绝大多数癌症具有良好的疗效，是癌症治疗里程碑式的进展。

随着ICI临床应用日益增多，免疫相关不良事件(irAEs)的报道越来越多，irAEs不同于临床常见的化疗不良反应，对某些ICI致命毒性缺乏警惕性。

文章主要就irAEs的临床表现和处理进行综述。

［关键词］免疫检查点抑制剂；免疫治疗；不良反应；处理［中图分类号］R392.33［文献标志码］A［文章编号］1008-8199（2019）10-1115-06［DOI］10.16571/ki.1008-8199.2019.10.021Adverse reaction and management of immune checkpoint inhibitorSUN Li1，LIU Zhen1reviewing，ZHANG Shu2checking（1.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250022，Shandong，China；2.Department of Gastroenterology Oncology，Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan250117，Shandong，China）［Abstract］Immune checkpoint inhibitor（ICI）has received extensive attention as a landmark in the development of cancer therapy，which significantly improved the treatment efficacy of a variety of malignant tumors.However，more and more immune-relat‑ed adverse events（irAEs）have been reported with the wide application of immune checkpoint inhibitor in clinical practice.IrAEs are different from the common adverse reactions of chemotherapy in clinical，and clinicians often lack vigilance for certain ICI lethal toxici‑ty.This article mainly reviews the clinical manifestations and management of irAEs.［Key words］immune checkpoint inhibitors；immunotherapy；adverse reaction；management0引言免疫检查点存在于免疫系统的抑制性信号通路中，癌细胞可以通过激活免疫检查点抑制人体自身免疫进行免疫逃逸［1］。

《免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应的临床诊治建议》（2019）要点免疫系统是人体监视肿瘤发生发展的一道系统屏障，肿瘤细胞通过改变自身生物学特征逃避免疫监视或通过削弱机体的免疫监视能力实现自我生长。

近年来，机体免疫因素在肿瘤发生与治疗中的作用受到越来越多的关注。

目前，肿瘤免疫检查点治疗已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点，并不断取得令人瞩目的成绩，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤的治疗中尤其展示了非凡的应用前景。

已经进入临床应用的免疫检查点分子主要分为两种。

程序性死亡蛋白-1（PD-1）在T淋巴细胞膜上表达并通过与肿瘤细胞高表达的程序性死亡分子配体1（PD-L1）结合，激活PD-1信号通路，使得T细胞功能受损。

帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿特珠单抗针对这一信号通路阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号通路，恢复T细胞的功能活性，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用。

另一种分子是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4），也是一种T细胞膜表面表达的抑制性受体，CTLA4被激动后产生抑制性信号，使T细胞的活化被抑制。

伊匹木单抗可阻断CTLA-4与其活化信号的结合，去除肿瘤免疫抑制，调动特异性抗肿瘤反应。

但是，随着肿瘤免疫检查点治疗药物的蓬勃发展，这些新型肿瘤治疗药物带来的各系统副反应也相继浮出水面；药物的临床安全使用面临挑战。

现对免疫检查点抑制剂（ICI）应用过程中所观察到的心脏不良反应作一综述，以提高临床医生对ICI不良反应的警惕性和应对能力。

1ICI的心脏副作用在ICI各系统副作用中，心脏系统的不良反应发生率较低。

根据以往的临床试验和回顾性研究，心脏不良事件虽然不常发生，但是具有高致死性的特点，其中心肌炎的致死率高达39.7%～50%。

1.1ICI相关心肌病变1.1.1ICI相关心肌炎心肌炎是ICI比较少见的心脏副作用之一，发生率在0.06%～3.8%，发生时间在首次用药后15d～30d。

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国际肿瘤学杂志202丨年2月第48卷第2期JInt Oncol, February 2021, Vo l. 48, No.2• 105 •.综述•免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良反应及其管理李慧杨宇哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科150000通信作者：杨宇，Email:yangyu138****5585@163. com【摘要】目前临床上免疫检查点抑制剂（ICI)应用广泛，常见的不良反应包括皮肤、胃肠道、内分泌和肝脏不良反应，肺脏和心脏不良反应相对较少，但可能致命:、类固醇全身治疗是对抗免疫治疗相关不良反应（irAE)的主要治疗手段，如对类固醇治疗没有反应，则需要考虑使用免疫调节剂。

掌握irAE的发生率、发病机制、常见类型及其治疗策略，可为IC1在临床上的安全应用提供理论依据。

【关键词】肿瘤；免疫检查点抑制剂；免疫治疗相关不良反应；治疗策略DOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020Common immune-related adverse reactions of immune checkpoint inhibitors and their managementLi Hui, Yang YuDepartment of Oncology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, ChinaCorresponding author：Yang Yu, Email：yangyul3836125585@ 163. com【A bstract】At present, immune checkpoint inhibitors ( ICIs) are widely used in clinical, and thecommon adverse reactions include adverse reactions of skin, gastrointestinal tract, endocrine and liver. Adversereactions to the lungs and heart are relatively rare, but can be fatal. Systemic steroid therapy is the maintreatment for immune related adverse events ( irA Es). If there is no response to steroid therapy, animmunomodulator may be considered. Understanding the incidence, pathogenesis, common types and treatmentstrategies of irAEs can provide theoretical basis for the safe application of ICIs in clinical practice.【Key words】Neoplasms; Immune checkpoint inhibitor；Immune related adverse events；TreatmentstrategyDOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI)具有良好的抗肿瘤疗效，在通过阻断免疫检查 点、增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性 地激活免疫系统导致免疫稳态破坏，产生与治疗相关 的特殊不良反应，即免疫治疗相关不良反应（immune related adverse event，irAE)c irA E 可累及全身各个脏 器，临床表现与自身免疫性疾病有相似之处，但是患 者血清中往往检测不到自身抗体U]。

243.《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》（2019）要点1免疫检查点抑制剂（ICIs）的肝脏不良反应1.1发生率免疫相关肝毒性的发生率单药治疗约5%～10%，其中3级约1%～2%。

联合治疗（如ipilimumab联合nivolumab）的发生率为25%～30%，其中3级约15%。

1.2诊断irAEs肝毒性的发生通常隐匿，可不伴随明显的临床表现，用药后定期监测肝功能有助于早期发现。

一旦出现肝功能异常，或较用药前水平上升，需尽早完善包括血生化、肝炎病毒检测、肝脏影像检查，必要时肝活检等一系列检查。

对于不良反应严重程度分级为4级（表1）的患者，需考虑行肝活检，以判断预后。

1.3处理肝毒性的处理原则见表1，按照肝功能ALT/AST的升高水平和是否存在胆红素/INR/白蛋白的异常进行分级。

通常G1无需停药；G2根据肝功能好转情况，可考虑择期恢复ICIs治疗；G3/G4需考虑永久性停药。

激素是治疗肝毒性的主要药物。

在激素治疗的过程中，肝功能仍进行性加重，需考虑升级强化治疗。

ICIs相关肝毒性通常在4～6周恢复，对于持续不缓解的患者，需警惕其他因素导致的肝功能异常，再次排查其他病因，特别需要警惕其他药物、机会性感染（如CMV）等病因。

2ICIs的消化道不良反应2.1发生率消化道是irAEs最常见的受累部位。

不同作用靶点的消化道irAEs发生率不同，CTLA-4单克隆抗体消化道不良反应发生率高于PD-1单克隆抗体。

CTLA-4单克隆抗体治疗肿瘤患者腹泻的发生率为27%～54%。

CTLA-4抗体消化道irAEs可出现在第1～10次用药的任何时间，甚至可在末次用药后数月出现。

消化道irAEs的高危因素包括服用NSAIDs药物，有炎症性肠病病史等。

2.2诊断消化道irAEs最常见的表现是腹泻，其他包括腹痛、便血、恶心、呕吐、体重下降、发热等。

可同时伴随多种肠道外受累表现，如关节痛、内分泌异常、皮肤损害、肝炎、肾炎、心包炎、胰腺炎等irAEs。

《免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议》（2019）要点近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究有力推动了肿瘤治疗进展。

ICIs的重要机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（代表药物ipilimumab）或程序化细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）（代表药物nivolumab与pembrolizumab）信号通路，从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性。

然而过度的T 细胞激活，可能导致免疫相关不良反应，从而引起正常组织损伤。

既往认为肾脏副作用虽相对罕见，仍可能存在严重甚至致命的不良反应。

本文探讨ICIs免疫相关肾毒性的临床病理特点，联合多种辅助检查手段提高诊断效率，提出合理的治疗方案从而改善ICIs免疫相关肾脏不良反应的预后，为将来ICIs更广泛更安全地应用于抗肿瘤治疗提供参考。

1、发病率相关统计表明ICIs肾损伤的总体发生率约为 2.2%，其中3级或4级急性肾损伤（定义为血清肌酐>基线3倍，增加至>4mg/dL 或需要肾脏替代治疗）的发病率为 0.6%。

2、病理特点目前所有种类ICIs都有引起急性肾小管间质损伤的个案报道，尚缺乏准确的病理分型。

3、诊断及管理ICIs治疗后急性肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良事件。

以肾小管间质损伤为主，单纯的肾病综合征罕见。

该类患者中血清肌酐升高发生率接近100%，部分伴有尿白细胞升高、血尿、血嗜酸性粒细胞增多以及继发高血压等。

少数患者出现低钠、低钾或低钙血症，其中低钙血症可能与继发性甲状旁腺功能减退相关，但在更大剂量的ICIs治疗中则有待进一步证实。

因此尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初筛最重要的指标。

建议尿蛋白>3.5g/24h或反复尿蛋白1g～3.5g/24h作为肾活检的指征。

建议PD-1抑制剂通常在用药后3个月～6个月内开始肾功能的监测，而CTLA-4抑制剂则相对更早，建议早期（<3个月）就可开始。