《免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议》(2019)要点

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收稿日期：２０１９ １２ ０４ＤＯＩ：１０．１３２６７／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｚｌｚｚ．２０２０．０１．００２作者简介：赵　静（１９８７ ），女，安徽宣城人，主治医师，硕士，从事肺癌的个体化内科治疗研究通信作者　Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍ·指南解读·《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：对比ＮＣＣＮ免疫治疗相关毒性管理指南赵　静，苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海２００４３３）摘要：随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用日益广泛，其不良反应管理的必要性和重要性日益凸显。

２０１８年，美国国家综合癌症网络（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）发表《免疫治疗相关毒性的管理指南》，系统介绍和讨论不良反应的管理流程。

随着国产免疫治疗药物相继进入临床，保障临床应用的规范化和安全性显得刻不容缓，中国临床肿瘤学会（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）于２０１９年４月推出首部《ＣＳＣＯ免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。

本解读将简要介绍ＣＳＣＯ指南的内容，并对比其与ＮＣＣＮ指南的差异，以期为不良反应的管理带来更深层次的理解。

关键词：肿瘤／治疗；程序性细胞死亡受体１；免疫疗法；抗体，单克隆／治疗应用；药物相关性副作用和不良反应；药物疗法管理；中国；诊疗准则；指南中图分类号：Ｒ７３；Ｒ７３０．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１ １６９２（２０２０）０１ ００１１ ０５ＣｏｍｍｅｎｔｓｏｎＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｉｔｈＮＣＣＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅＺｈａｏＪｉｎｇ，ＳｕＣｈｕｎｘｉａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏ：ＳｕＣｈｕｎｘｉａ，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｕｓｕ＿ｍａｉｌ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ）ｈａｖｅｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｏｔｈａｔｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｉｎ２００８，ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍ ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｗｈｉｃｈｄｅｔａｉｌｅｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｆｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＷｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｓｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＩＣＩｓ，ｉｔｈａｓｂｅｃｏｍｅｕｒｇｅｎｔｔｏｇｕａｒａｎｔｅｅｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＩｎＡｐｒｉｌ２０１９，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎ ｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＣＳＣＯ）ｄｅｖｅｌｏｐｅｄＣＳＣＯｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅＣＳＣＯｇｕｉｄｅｌｉｎｅｂｒｉｅｆｌｙａｎｄｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｓｅｔｗｏｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ｈｏｐｉｎｇｔｏｇｅｔａｔｈｏｒｏｕｇｈａｎｄｉｎ ｄｅｐｔｈｕｎｄｅｒ ｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｍａｎａｇｉｎｇｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｏｐｌａｓｍｓ／ｔｈｅｒａｐｙ；ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ／ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｕｓｅ；ｄｒｕｇ ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；Ｃｈｉｎａ；ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅ；ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ 近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统。

免疫检查点抑制剂相关毒性管理探讨摘要：免疫检查点抑制剂可以阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，一直以来被认为是治疗恶性肿瘤患者的最佳药物，但随着时间的推移，该类药物的毒副作用逐渐显现出来，不同其它疗法，免疫检查点抑制剂的毒副作用可以累加，严重的甚至会危及患者的生命安全。

为了更好的控制相关不良事件，本文对免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理进行了探讨。

关键词：免疫检查点抑制剂；毒性管理免疫检查点抑制剂（ICIs）类药物是以机体免疫系统为“进攻点”，通过恢复效应T细胞，特异性识别和杀伤肿瘤细胞，发挥打击肿瘤免疫耐受和逃逸作用[1]。

此外，免疫检查点抑制剂对于患者的预后改善有促进作用，但同时也有研究表明，应用免疫检查点抑制剂汇导致患者出现毒性发应，这种现象被称作免疫相关不良事件（irAEs）。

论文从介绍免疫毒性谱出发，分析了毒性反应和不良反应的特点，并提出相应的管理和治疗策略，以为临床安全应用免疫检查点抑制剂提高参考。

1免疫毒性谱简介应用免疫检查点抑制剂之前，首先要检验其免疫毒性，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1，前者引起的免疫相关不良事件发生率约为75%，后两者引起的免疫相关不良事件发生率≤30%，。

此外，毒性的严重程度与免疫检查点抑制剂的剂量和疾病类型有关，且单药免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关不良事件发生率在同类型的肿瘤中基本相同。

有研究表明，临床试验中2%的肿瘤患者的死亡与免疫检查点抑制剂的毒性有关，但在实际治疗过程中，这种发生率对于患者的帮助并不大，对于患者而言只有发生与不发生两种情况。

2毒性反应和不良反应的特点结合我院病例及文献资料，对免疫检查点抑制剂类药物的不良反应和毒性特点进行回顾性分析，可以看出，虽然免疫检查点抑制剂所引起的毒副作用具有一定的致死率，但远低于其它治疗方式和因癌症死亡的人数。

下面将分别就CTLA-4、PD-1、PD-L1等ICIs所引起的不良反应进行分析。

（1）ICIs相关性肺炎。

《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）》要点1 前言肺癌是全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率（ASR）1.5/10万和14.6/10万；死亡率为ASR 27.1/10万和11.2/10万。

按照病理组织学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。

其中NSCLC作为最常见的肺癌组织学类型，占到所有肺癌的85%，其5年生存率仅为16%。

含铂双药作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）分别为5个月-6个月和11个月-12个月，患者的远期疗效亟待提高。

免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种全新的抗肿瘤疗法自20世纪90年代末问世以来，已在包括肺癌在内的多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，2013年被《Science》杂志评为年度十大科学突破之首，而发现免疫疗法的James P Alison和Tasuku Honjo也因为在肿瘤免疫领域的突出贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。

然而NSCLC的免疫治疗特别是ICIs的临床应用，在国内刚刚起步，在如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌症等方面尚缺乏经验。

2 肿瘤的免疫逃逸机制2.1 机体正常的免疫监视在正常生理状态下，机体免疫系统具有识别“自己”抗原和“异己”抗原的能力，在识别了“异己”抗原后，免疫系统将会被激活并杀伤“异己”。

2.2 肿瘤的免疫逃逸机制和相应的治疗策略正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。

但是，肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生。

3 免疫检查点抑制剂T细胞活化时，相应共抑制信号通路的免疫检查点（CTLA-4, PD-1/PD-L1）的表达会增加，而ICIs通过阻断上述检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫。

《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议》（2019）要点1 概况免疫检查点抑制剂（ICIs）已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。

常见的ICIs包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T CTLA-4）单克隆抗体ipilimumab、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）单克隆抗体纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体 atezolizumab。

在免疫检查点抑制剂使用过程中会发生免疫相关不良反应（irAEs）。

皮肤不良事件是最常见的irAEs，发生率分别为ipilimumab 43%～45%，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗34%。

皮肤毒性可以在治疗早期出现（治疗开始后的前几个星期），也有报道在治疗结束后出现皮肤不良反应的病例。

免疫相关皮肤不良反应的发生机制目前尚不完全明确，但显然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化相关。

免疫相关皮肤不良反应多数较轻，严重的不良反应较为罕见。

大多数免疫相关皮肤不良反应对治疗有反应，而生物制剂对皮质类固醇难治性疾病患者有效。

2 各种皮肤不良反应处理2.1 斑丘疹对于弥漫但程度较轻的皮疹，ESMO指南更倾向于继续使用ICIs。

NCCN指南对于系统使用糖皮质激素的患者，在症状改善至≤1级后，4周～6周逐步减量停药，推荐的治疗疗程比ESMO指南稍长。

2.2 瘙痒NCCN指南和CSCO指南将瘙痒分为3级（表2），两个指南对于瘙痒的处理基本一致。

文献报道阿瑞匹坦（80mg，每日1次，服用5d）治疗纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒。

2.3 苔藓样皮炎治疗主要是局部外用糖皮质激素，少数情况需要口服糖皮质激素、光疗和阿维A。

2.4 银屑病治疗上，可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、全身应用糖皮质激素。

文献报告了1例帕博利珠单抗诱发银屑病的晚期黑色素瘤患者，对全身性皮质类固醇治疗效果不佳，使用白介素-17A（IL-17A）抑制剂苏金单抗（secukinumab）后银屑病缓解。

CSCO指南执笔人助你20分钟理清「免疫治疗血液毒性相关不良反应」近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一类重要的抗肿瘤治疗手段，获得突飞猛进的发展。

仅2018年至2021年底，ICIs在国内共获批多达44项适应症。

其中，仅在2021年就获批适应症达项。

伴随着临床适应症的获批，ICIs的临床应用也明显增加。

在为患者带来生存获益的同时，也不可避免的带来了一些免疫治疗相关不良反应。

而对于免疫治疗相关不良反应的处理也得到越来越多的关注。

此次医学界特邀陆军军医大学新桥医院孙建国教授，详细讲解免疫治疗血液学毒性相关不良反应及其处理，让我们先睹为快！扫码报名↓ ↓ ↓孙建国教授表示，伴随着ICIs的大量临床应用，不良反应管理的重要性不言而喻。

免疫治疗相关不良反应总体而言，可以发生于任何器官和组织。

在这其中，大多不良反应为轻到中度，但也有10%患者可能出现能够危及生命的严重不良反应，其中又有2%的患者发生死亡[1]。

为更好的应对和管理免疫治疗不良反应，中国临床肿瘤学会（CSCO）自2019年起就研究发布了《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》来指导临床实践。

图1 ICIs不良反应概况一免疫相关血液毒性基本特征首先，孙建国教授介绍了关于免疫相关血液毒性发生的基本特征。

孙建国教授表示，根据目前的国内外免疫治疗药物应用不良反应相关的荟萃分析（META分析）来看，血液毒性相关不良反应发生率并不高。

在CheckMate-078研究中可以看到，纳武利尤单抗相关血液毒性中，贫血发生率大约为4%，白细胞减少，中性粒细胞减少及血小板减少的发生率均在3%以下[2]。

而国产免疫治疗药物相关研究，也得出了类似的结论。

图2 免疫治疗血液毒性相关不良反应发生基本情况同时相关研究也发现，免疫治疗期间血液毒性相关不良反应的发生存在较大的时间跨度。

因而，在进行免疫治疗后，对患者进行定期全血细胞计数监测十分必要。

而血液毒性相关不良反应除再生障碍性贫血及造血异常综合征对患者预后影响较为明显，其他相关不良反应发生死亡风险相对较低。

《免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议》（2019）要点《免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议》（2019）要点1??概述程序化细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂近年来开始用于非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗。

单独应用免疫治疗，或联合化疗进行治疗，目前已被列入进展期/晚期无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS1突变NSCLC的初始治疗中。

PD-1/PD-L1抑制剂通常被认为具有较小的副作用。

由于其促进T细胞效应体的功能，目前认为PD-1/PD-L1抑制剂的使用并不会增加感染的风险。

然而，PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，也出现了因免疫治疗相关不良事件（irAEs）使用糖皮质激素等药物而产生暂时性免疫抑制所致机会性感染的病例报道。

同时，目前也有报道PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中未出现irAEs的情况下发生潜伏/慢性感染重新激活的病例。

2?PD-1/PD-L1靶向药物的作用机制、适应证PD-L1可在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中存在的各种细胞表面表达。

浸润肿瘤组织的T细胞分泌干扰素（IFN）-γ，触发了包括PD-L1表达在内的调节性免疫抑制循环，从而反馈性地使PD-1表达上调。

阻断PD-1/PD-L1可以切断这种负循环，恢复抗肿瘤免疫。

过去几年中，PD-1抑制剂如pembrolizumab（帕博利珠单抗）和nivolumab（纳武利尤单抗）及PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特珠单抗）已获批用于多种适应症，如黑色素瘤、NSCLC等。

3??现有临床数据及可能感染机制目前使用PD-1/PD-L1抑制剂继发感染的类型及特点如表1所示。

4??诊断4.1??治疗前监测?由于治疗期间可能需要免疫抑制治疗，开启PD-1/PD-L1抑制剂治疗前建议常规筛查潜伏/慢性感染。

4.1.1??细菌感染治疗期间应严密监测细菌感染，对于已出现严重感染或机会性感染的患者在开启PD-1/PD-L1抑制剂治疗前应审慎考虑。

243.《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》（2019）要点1免疫检查点抑制剂（ICIs）的肝脏不良反应1.1发生率免疫相关肝毒性的发生率单药治疗约5%～10%，其中3级约1%～2%。

联合治疗（如ipilimumab联合nivolumab）的发生率为25%～30%，其中3级约15%。

1.2诊断irAEs肝毒性的发生通常隐匿，可不伴随明显的临床表现，用药后定期监测肝功能有助于早期发现。

一旦出现肝功能异常，或较用药前水平上升，需尽早完善包括血生化、肝炎病毒检测、肝脏影像检查，必要时肝活检等一系列检查。

对于不良反应严重程度分级为4级（表1）的患者，需考虑行肝活检，以判断预后。

1.3处理肝毒性的处理原则见表1，按照肝功能ALT/AST的升高水平和是否存在胆红素/INR/白蛋白的异常进行分级。

通常G1无需停药；G2根据肝功能好转情况，可考虑择期恢复ICIs治疗；G3/G4需考虑永久性停药。

激素是治疗肝毒性的主要药物。

在激素治疗的过程中，肝功能仍进行性加重，需考虑升级强化治疗。

ICIs相关肝毒性通常在4～6周恢复，对于持续不缓解的患者，需警惕其他因素导致的肝功能异常，再次排查其他病因，特别需要警惕其他药物、机会性感染（如CMV）等病因。

2ICIs的消化道不良反应2.1发生率消化道是irAEs最常见的受累部位。

不同作用靶点的消化道irAEs发生率不同，CTLA-4单克隆抗体消化道不良反应发生率高于PD-1单克隆抗体。

CTLA-4单克隆抗体治疗肿瘤患者腹泻的发生率为27%～54%。

CTLA-4抗体消化道irAEs可出现在第1～10次用药的任何时间，甚至可在末次用药后数月出现。

消化道irAEs的高危因素包括服用NSAIDs药物，有炎症性肠病病史等。

2.2诊断消化道irAEs最常见的表现是腹泻，其他包括腹痛、便血、恶心、呕吐、体重下降、发热等。

可同时伴随多种肠道外受累表现，如关节痛、内分泌异常、皮肤损害、肝炎、肾炎、心包炎、胰腺炎等irAEs。

《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统。

PD-1/PD-L1的发现和应用，通过解除机体免疫抑制，增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。

在目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)广泛应用以及国内原研药物相继进入临床的情况下，免疫相关不良反应管理的必要性和重要性日益凸显，为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会于2019年4月推出首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》(以下简称CSCO指南)，以填补我国免疫治疗缺乏中国元素的不良反应管理指南的空白，同时也是首部针对泛瘤种编写的CSCO指南。

本文将简要介绍CSCO指南的内容，并对比NCCN指南，以期为免疫检查点抑制剂相关的毒性的管理带来更深层次的理解。

1. 特殊人群筛查与基线检查ICIs相关的毒性包括免疫相关的不良事件(immune-related adverse events，irAEs)和输注反应。

由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，谨慎选择ICIs治疗。

与NCCN指南不同的是，CSCO指南针对每类特殊人群给出具体建议：(1)妊娠期患者，不推荐使用ICIs，为Ⅰ级推荐；(2)对于乙肝/丙肝病毒携带者、老年患者以及免疫接种的患者，可以使用ICIs，均为Ⅰ级推荐(免疫接种的患者特别指出使用的ICIs为PD-1和PD-L1抑制剂，且在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议接种活疫苗)；(3)对于自身免疫性疾病患者、接受造血干细胞或器官移植的患者、更换ICIs治疗的患者、驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和人类免疫缺陷病毒(HIV)携带者，特定情况下可考虑使用ICIs，其中对于HIV携带者为Ⅱ级推荐，其他均为Ⅲ级推荐(除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的接受造血干细胞或器官移植的患者)；(4)对于一般状况较差(ECOG评分≥2)的患者，获益程度有限，建议谨慎使用ICIs，为Ⅱ级推荐。

《免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应的临床诊治建议》（2019）要点免疫系统是人体监视肿瘤发生发展的一道系统屏障，肿瘤细胞通过改变自身生物学特征逃避免疫监视或通过削弱机体的免疫监视能力实现自我生长。

近年来，机体免疫因素在肿瘤发生与治疗中的作用受到越来越多的关注。

目前，肿瘤免疫检查点治疗已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点，并不断取得令人瞩目的成绩，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤的治疗中尤其展示了非凡的应用前景。

已经进入临床应用的免疫检查点分子主要分为两种。

程序性死亡蛋白-1（PD-1）在T淋巴细胞膜上表达并通过与肿瘤细胞高表达的程序性死亡分子配体1（PD-L1）结合，激活PD-1信号通路，使得T细胞功能受损。

帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿特珠单抗针对这一信号通路阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号通路，恢复T细胞的功能活性，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用。

另一种分子是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4），也是一种T细胞膜表面表达的抑制性受体，CTLA4被激动后产生抑制性信号，使T细胞的活化被抑制。

伊匹木单抗可阻断CTLA-4与其活化信号的结合，去除肿瘤免疫抑制，调动特异性抗肿瘤反应。

但是，随着肿瘤免疫检查点治疗药物的蓬勃发展，这些新型肿瘤治疗药物带来的各系统副反应也相继浮出水面；药物的临床安全使用面临挑战。

现对免疫检查点抑制剂（ICI）应用过程中所观察到的心脏不良反应作一综述，以提高临床医生对ICI不良反应的警惕性和应对能力。

1ICI的心脏副作用在ICI各系统副作用中，心脏系统的不良反应发生率较低。

根据以往的临床试验和回顾性研究，心脏不良事件虽然不常发生，但是具有高致死性的特点，其中心肌炎的致死率高达39.7%～50%。

1.1ICI相关心肌病变1.1.1ICI相关心肌炎心肌炎是ICI比较少见的心脏副作用之一，发生率在0.06%～3.8%，发生时间在首次用药后15d～30d。

危重及难治性免疫检查点抑制剂相关毒性反应诊治建议及探索（完整版）危重及难治性免疫检查点抑制剂相关毒性反应诊治建议及探索（完整版）1 背景肿瘤的免疫治疗最早可追溯至1863年科利毒素的应用，至今经历了卡介苗（bacillus calmette-guerin, BCG）、干扰素α（interferon-α, IFN α）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）等[1,2]，直到最近出现了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）。

与传统的化疗和靶向治疗不同，ICI不再以肿瘤细胞为靶点直接杀伤肿瘤细胞，而是以免疫细胞为靶点，通过增强抗肿瘤免疫反应起作用，为晚期肿瘤患者带来持久的临床获益，目前主要包括程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death protein ligand 1,PD-L1）抑制剂和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂。

然而，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为晚期肿瘤患者带来长期持续的临床获益的同时，也可能引起全身系统性的毒副反应（immune-related adverse effects, irAEs），甚至危及生命。

轻度irAEs （1级-2级）和大部分3级-4级的irAEs经过早期类固醇激素的治疗后可控制良好，部分患者可再次接受ICI治疗，但仍有一小部分irAEs 临床表现严重或不能通过类固醇有效控制，属于危重或难治类型，患者后续可能因irAEs未控制、类固醇使用继发的不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命。

免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议1 概述程序化细胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制剂近年来开始用于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的免疫治疗。

单独应用免疫治疗，或联合化疗进行治疗，目前已被列入进展期/晚期无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）或ROS1突变NSCLC 的初始治疗中[1]。

PD-1/PD-L1抑制剂通常被认为具有较小的副作用。

由于其促进T细胞效应体的功能，目前认为PD-1/PD-L1抑制剂的使用并不会增加感染的风险。

然而，PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，也出现了因免疫治疗相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）使用糖皮质激素等药物而产生暂时性免疫抑制所致机会性感染的病例报道[2,3]。

同时，目前也有报道PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中未出现irAEs的情况下发生潜伏/慢性感染重新激活的病例[4]。

2 PD-1/PD-L1靶向药物的作用机制、适应证PD-1是一个关键的免疫检查点，可抑制外周组织中T细胞的活性[5]。

它主要于激活的CD4+、CD8+ T细胞中表达，但也在B细胞、单核细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞和树突细胞中表达[6]。

PD-1可由PD-L1和PD-L2两种配体触发。

任一配体与PD-1的结合均可强烈抑制CD8+ T细胞效应区的功能。

PD-L1可在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中存在的各种细胞表面表达。

浸润肿瘤组织的T细胞分泌干扰素（interferon, IFN）-γ，触发了包括PD-L1表达在内的调节性免疫抑制循环，从而反馈性地使PD-1表达上调。