果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用
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缓控释制剂的研究进展
缓控释制剂的研究进展王武涛(陕理工生工院(系)生物工程专业072班，陕西汉中 723001) 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
【关键词】缓控释制剂;释药特性;研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
传统的药理学研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。
随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。
目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。
一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1(多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。
水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。
不仅重量增加而且体积增大。
水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。
口服靶向定位给药制剂的研究概况
口服靶向定位给药制剂的研究概况张囡【摘要】口服靶向定位给药制剂目前已受到国内外药学界的广泛关注。
随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。
通过分析有关文献资料，归纳总结了口服靶向定位给药制剂的原理和常用材料，并介绍近年来口服靶向定位给、释药方法研究的最新动态及药剂学的一些最新方法。
口服靶向定位给药制剂作为现代药剂学的高新技术之一，有着重要的科研价值和经济价值。
【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2016(017)003【总页数】4页(P67-70)【关键词】口服靶向定位给药;结肠定位释药;胃内滞留给药【作者】张囡【作者单位】天津市儿童医院，天津300074【正文语种】中文【中图分类】R54口服靶向定位给药制剂是指在口服之后依靠胃肠道的环境或者剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位的药物新剂型。
由于这类制剂可以将药物定向传输至靶向器官，因此具有普通剂型所没有的优势。
口服靶向定位给药制剂的优点有：①药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度可以得到提高。
②靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用。
③降低个体差异造成的药物被动吸收。
目前按照药物释放部位可以将口服靶向定位制剂分为结肠靶向定位制剂和胃内滞留制剂。
前者通过制剂技术保护其中的药物避免在消化道上段释放，而到达结肠部位以后，通过物理、化学以及生物等作用方式，通过包衣膜的破裂或载体材料的迅速崩解使结肠定位制剂中的药物突然释放，并在结肠局部发挥治疗作用，或经过结肠部位吸收后通过血液输送至作用部位。
后者则通过特定的制剂技术将药物滞留在胃内，所释放的药物在胃内局部发挥作用，也可以通过吸收并输送到特定的部位来发挥作用［1］。
结肠从生理学角度看可分为升结肠、降结肠、横结肠和乙状结肠4部分，其中乙状结肠是多种疾病的易发区，因此也是口服结肠定位给药制剂的靶部位。
口服结肠定位给药系统，指通过药物传递技术，避免药物的胃肠道释放，将其直接运送到结肠部位释放，发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。
辅料在结肠靶向制剂中的应用
脂溶性药物常采用多糖类水凝胶作载体 ,并制成骨架 片或多层衣片 [ 16 ] ,如将脂溶性药物氯硝安定制成生物可降 解特性的葡聚糖水凝胶纳米粒 ,在葡聚糖酶 PBS液中进行 体外释药试验 ,表明该水凝胶纳米粒具有定位释药的特 性 [ 17 ] 。
水溶性药物释药速度取决于药物通过凝胶层的扩散速 度及凝胶层的溶蚀速度 ,可通过调节辅料的用量来调节药 物的释放速率 。所以 ,对结肠靶向制剂应综合药物的性质 和药物释放的要求进行工艺设计 。
该系统利用辅料在体内被不同酶降解进行药物结肠释 放 ,常采用骨架及包衣制剂形式 。辅料有偶氮类化合物和 直链淀粉 、果胶 、瓜耳胶 、壳聚糖 、葡聚糖 、软骨素等天然材 料 。它们均可被肠道细菌降解 ,具有良好的生物相容性 。 多糖是新近开发的一种优良辅料 ,既可单独使用也可混合 使用 ,如用酸性多糖果胶对难溶性药物吲哚美辛进行包衣 , 药物释放明显加快 [ 9 ] ,而用果胶与半乳甘露聚糖混合液进 行包衣则在肠液中表现出很强的弹性和不溶性 ,适宜于作 结肠靶向制剂包衣 [ 10 ] 。该系统各类辅料应用见表 3。 表 3 细菌触发型口服结肠定位释药系统的部分药物 辅料应用情况
包衣材料
药物及剂型
醋酸丁酸纤维素 / 布地奈德微丸
Eudragit S (R ) AC /HPMC H PM C HPMC / A quacoat HPMC /肠溶材料 EudragitRS /RL / FS
美多洛尔渗透泵 硫酸沙丁胺醇胶囊 [2 ] 5 - ASA 微丸 Ketop rofen片 5 - A SA 胶囊 [ 3 ]
包衣材料
药物及剂型
释放效果
葡聚糖类
偶氮类 果胶 /乙基纤维素 果胶钙 偶氮类聚合物 含偶氮键聚合物 葡聚糖水凝胶
水溶性药物释药速度取决于药物通过凝胶层的扩散速 度及凝胶层的溶蚀速度 ,可通过调节辅料的用量来调节药 物的释放速率 。所以 ,对结肠靶向制剂应综合药物的性质 和药物释放的要求进行工艺设计 。
该系统利用辅料在体内被不同酶降解进行药物结肠释 放 ,常采用骨架及包衣制剂形式 。辅料有偶氮类化合物和 直链淀粉 、果胶 、瓜耳胶 、壳聚糖 、葡聚糖 、软骨素等天然材 料 。它们均可被肠道细菌降解 ,具有良好的生物相容性 。 多糖是新近开发的一种优良辅料 ,既可单独使用也可混合 使用 ,如用酸性多糖果胶对难溶性药物吲哚美辛进行包衣 , 药物释放明显加快 [ 9 ] ,而用果胶与半乳甘露聚糖混合液进 行包衣则在肠液中表现出很强的弹性和不溶性 ,适宜于作 结肠靶向制剂包衣 [ 10 ] 。该系统各类辅料应用见表 3。 表 3 细菌触发型口服结肠定位释药系统的部分药物 辅料应用情况
包衣材料
药物及剂型
醋酸丁酸纤维素 / 布地奈德微丸
Eudragit S (R ) AC /HPMC H PM C HPMC / A quacoat HPMC /肠溶材料 EudragitRS /RL / FS
美多洛尔渗透泵 硫酸沙丁胺醇胶囊 [2 ] 5 - ASA 微丸 Ketop rofen片 5 - A SA 胶囊 [ 3 ]
包衣材料
药物及剂型
释放效果
葡聚糖类
偶氮类 果胶 /乙基纤维素 果胶钙 偶氮类聚合物 含偶氮键聚合物 葡聚糖水凝胶
口服结肠靶向制剂中辅料的应用
［关键词］ 结肠靶向给药；辅料；中药 ［中图分类号］ R283. 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903（2010）10-0210-04
Application of Excipients for Oral Colon-targeting Drugs
HU Wan-yang1 ，ZAN Ri-zeng2* （1. Zhejiang Chinese Medicine University，Zhejiang 310053，China； 2. Hangzhou Hospital of Zhejiang General
第 16 卷第 10 期 2010 年 8 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 16，No. 10 Aug. ，2010
口服结肠靶向制剂中辅料的应用
胡万杨1 ，昝日增2*
（1. 浙江中医药大学，杭州 310053； 2. 武警浙江省总队杭州医院，杭州 310051）
偶氮化合物是一种含有氮氮双键的高分子材料，氮氮双 键在偶氮还原酶的作用下断裂，聚合物降解［3］。但偶氮化合 物合成的方法复杂，药物与载体之间只能一一对应，且反应 的副产物是否具有致癌性还需要进一步确定。除此之外，偶 氮化合物在结肠内降解速度较慢，一般须 6 ～ 8 h，药物是否 能全部释放还待进一步研究，这一系列的问题都影响着偶氮 化合物的实际应用和发展。
然而 pH 依赖型结肠靶向给药系统受聚合物的溶解度、 衣膜的厚度、胃肠道 pH 个体差异，等诸多因素的影响，所以 目前对 pH 依赖型靶向制剂的研究主要集中于混合辅料的应 用。 2. 3 酶依赖型结肠定位释药包衣制剂中的辅料 结肠内有 众多的菌群，能 产 生 独 特 的 酶 系 来 催 化 多 种 高 分 子 材 料 降 解。利用这些高分子材料做为药物载体进行包衣，可使药物 在上消化道因缺乏酶而不能溶解，到达结肠后在特异性酶的 作用下药物开始溶解释放并吸收。目前，这类的靶向材料以 偶氮聚合物和多糖聚合物为主。
Application of Excipients for Oral Colon-targeting Drugs
HU Wan-yang1 ，ZAN Ri-zeng2* （1. Zhejiang Chinese Medicine University，Zhejiang 310053，China； 2. Hangzhou Hospital of Zhejiang General
第 16 卷第 10 期 2010 年 8 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 16，No. 10 Aug. ，2010
口服结肠靶向制剂中辅料的应用
胡万杨1 ，昝日增2*
（1. 浙江中医药大学，杭州 310053； 2. 武警浙江省总队杭州医院，杭州 310051）
偶氮化合物是一种含有氮氮双键的高分子材料，氮氮双 键在偶氮还原酶的作用下断裂，聚合物降解［3］。但偶氮化合 物合成的方法复杂，药物与载体之间只能一一对应，且反应 的副产物是否具有致癌性还需要进一步确定。除此之外，偶 氮化合物在结肠内降解速度较慢，一般须 6 ～ 8 h，药物是否 能全部释放还待进一步研究，这一系列的问题都影响着偶氮 化合物的实际应用和发展。
然而 pH 依赖型结肠靶向给药系统受聚合物的溶解度、 衣膜的厚度、胃肠道 pH 个体差异，等诸多因素的影响，所以 目前对 pH 依赖型靶向制剂的研究主要集中于混合辅料的应 用。 2. 3 酶依赖型结肠定位释药包衣制剂中的辅料 结肠内有 众多的菌群，能 产 生 独 特 的 酶 系 来 催 化 多 种 高 分 子 材 料 降 解。利用这些高分子材料做为药物载体进行包衣，可使药物 在上消化道因缺乏酶而不能溶解，到达结肠后在特异性酶的 作用下药物开始溶解释放并吸收。目前，这类的靶向材料以 偶氮聚合物和多糖聚合物为主。
果胶及其应用研究进展
然后投入95乙醇中煮沸5m将果胶酶杀死避免果胶在提取过程中被果胶酶降解2原果胶的分解和抽提由于果胶在植物体内多以非水溶性的原果胶形式存在所以在果胶生产中最关键的步骤之一就是从原料中将原果胶分解目前分解原果胶的方法有
第 21 卷第 6 期 2 0 0 6 年 1 2 月
宿州学院学报 Journa l of Suzhou Col lege
高甲氧基果胶溶液要求在 pH 值 2. 0～ 3. 8 范 围内且体系中要含有 55% 以上的可溶性固体物 (多 为蔗糖) 时经冷却后可形成非可逆性凝胶。其原理为 首先果胶分子间只有相互靠近形成许多结合区, 才 能达到形成凝胶的三维空间网络, 而如果果胶分子 所带电荷越多, 它们之间相互排斥就越严重, 凝胶形 成就越难。因此, 控制果胶分子电荷数目就成为凝胶 形成 的 关 键。 pH 值 在 2. 0～ 3. 8 之 间 可 抑 制— COOH 基团的解离, 而高 D E 值也是减少负电荷的 关键。 一般来说, D E 值越高成胶就越容易, 所以高 甲氧基果胶在浓度为 0. 3% 时即可形成凝胶。另外, 果胶分子间脱水化程度也是影响凝胶形成的重要因 素。果胶分子上带有大量的亲水基团, 在水中能充分 水化, 形成的单个果胶分子周围有一水分子层, 这样 也阻碍了果胶分子间的靠近而不能形成结合区。 此 时, 向体系中加入亲水性强的物质如蔗糖, 就会与果 胶分子争夺水分子, 导致果胶分子间脱水而形成结 合区, 有利于凝胶形成。 因此, 体系 pH 值、果胶 D E 值、果胶含量, 可溶性固体物含量及种类都会影响到 高甲氧基果胶体系的凝胶形成。
Vol. 21, No. 6 D ec. 2 0 0 6
果胶及其应用研究进展
段 红, 曹稳根
(宿州学院 化生系, 安徽 宿州 234000)
第 21 卷第 6 期 2 0 0 6 年 1 2 月
宿州学院学报 Journa l of Suzhou Col lege
高甲氧基果胶溶液要求在 pH 值 2. 0～ 3. 8 范 围内且体系中要含有 55% 以上的可溶性固体物 (多 为蔗糖) 时经冷却后可形成非可逆性凝胶。其原理为 首先果胶分子间只有相互靠近形成许多结合区, 才 能达到形成凝胶的三维空间网络, 而如果果胶分子 所带电荷越多, 它们之间相互排斥就越严重, 凝胶形 成就越难。因此, 控制果胶分子电荷数目就成为凝胶 形成 的 关 键。 pH 值 在 2. 0～ 3. 8 之 间 可 抑 制— COOH 基团的解离, 而高 D E 值也是减少负电荷的 关键。 一般来说, D E 值越高成胶就越容易, 所以高 甲氧基果胶在浓度为 0. 3% 时即可形成凝胶。另外, 果胶分子间脱水化程度也是影响凝胶形成的重要因 素。果胶分子上带有大量的亲水基团, 在水中能充分 水化, 形成的单个果胶分子周围有一水分子层, 这样 也阻碍了果胶分子间的靠近而不能形成结合区。 此 时, 向体系中加入亲水性强的物质如蔗糖, 就会与果 胶分子争夺水分子, 导致果胶分子间脱水而形成结 合区, 有利于凝胶形成。 因此, 体系 pH 值、果胶 D E 值、果胶含量, 可溶性固体物含量及种类都会影响到 高甲氧基果胶体系的凝胶形成。
Vol. 21, No. 6 D ec. 2 0 0 6
果胶及其应用研究进展
段 红, 曹稳根
(宿州学院 化生系, 安徽 宿州 234000)
缓释、控释制剂制剂习题及答案(可编辑修改word版)
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2．控释制剂3．迟释制剂4．脉冲制剂5．结肠定位制剂6．肠溶制剂7．释放度8．生物粘附二、选择题（一）单项选择题1.渗透泵片控释的基本原理是A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出B.药物由控释膜的微孔恒速释放C.减少药物溶出速率D.减慢药物扩散速率E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是A.海藻酸钠B.聚氯乙烯C.脂肪酸D.硅橡胶E.蜂蜡3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是A.释药不受胃肠道pH的影响B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放D.药物在胃与肠中的释药速率相等E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是A.零级速率方程B.一级速率方程C. Higuchi方程D.米氏方程E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢D.骨架型缓控释片一般有三种类型E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是A.氢化植物油B.脂肪C.淀粉浆D.蔗糖E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为A.渗透压原理B.离子交换作用C.溶出原理D.扩散原理E.毛细管作用8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是A.硬脂酸B.聚丙烯C.聚硅氧烷D.聚乙烯E.乙基纤维素9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是A.聚乙烯醇B.壳多糖C.果胶D.海藻酸钠E.聚氯乙烯（二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。
药剂学智慧树知到答案章节测试2023年台州学院
第一章测试1.注射用青霉素钠、地高辛片、阿莫西林胶囊都属于药物制剂。
（）A:错B:对答案:B2.药物是直接用于人体的最终产品。
（）A:对B:错答案:B3.根据药物的性质、用药目的和给药途径，将药物制成适合于医疗预防应用的形式，称为（）。
A:制剂B:剂型C:成药D:汤剂答案:B4.下列关于剂型的叙述中，不正确的是（）。
A:同一种原料药可以根据临床的需要制成不同的剂型B:同一种原料药可以根据临床的需要制成同一种剂型的不同制剂C:药物剂型必须适应给药途径D:多数同一种药物的不同剂型其临床应用是相同的答案:D5.剂型的分类不包括（）。
A:按给药途径分类B:按制备方法分类C:按分散系统分类D:按处方分类答案:D6.以下关于剂型的重要性叙述错误的是（）。
A:剂型可以改变药物在体内的半衰期B:剂型可以降低药物的毒副作用C:剂型可以产生靶向作用D:剂型可以改变药物的作用性质答案:A7.药剂学的叙述正确的是（）。
A:制剂新技术的研究与应用会大大促进药剂学的发展B:以多门学科为基础的综合性技术科学C:研究与开发新剂型、新药用辅料是药剂学的重要任务D:研究的内容有设计理论、处方工艺、生产技术、质量控制及合理应用E:研究的对象是药物剂型和药物制剂答案:ABCDE第二章测试1.液体制剂的质量要求不包括（）。
A:口服液体制剂应外观良好，口感适宜B:液体制剂要有一定的防腐能力C:外用液体制剂应无刺激性D:液体制剂应是澄明溶液答案:D2.制备溶液剂的方法有（）。
A:稀释法B:溶解法C:化学反应法D:凝聚法E:混合法答案:AB3.溶胶剂属于热力学不稳定、动力学稳定体系。
（）A:错B:对答案:B4.为增加混悬剂的稳定性，在药剂学上常用的措施有（）。
A:减小微粒半径B:增加介质黏度C:增加微粒与分散介质之间的密度差D:减小微粒与分散介质之间的密度差E:增大微粒半径答案:ABD5.毒剧药和剂量小的药物适于制成混悬剂。
（）A:对B:错答案:B6.有关乳剂型药剂说法错误的有（）。
药用新辅料及新制剂发展趋势与现状
技术关键
• 实验结果表明，采用冷冻干燥技术及水 溶性的高分子材料，药物在口腔内迅速 溶解。 结论：药用辅料可以加快药物的溶出。
•
骨生长因子注射剂
处方： 骨生长因子溶液或混悬液，热敏性水凝胶载体溶液。 工艺 Ａ、制备骨生长因子溶液或混悬液。 Ｂ、制备热敏性水凝胶载体溶液作为骨生长因子的载 体。 • Ｃ、骨生长因子与热敏性水凝胶载体溶液的复合。 • Ｄ、液态或冻干的骨生长因子注射剂的成型。 • • • • •
蒿甲醚透皮曲线
250.000 200.000 累积透过量(μg) PSB-1 PSB-2 PSB-3 PSB-5 PSB-4
150.000
100.000
50.000
0.000 0 5 10 15 20 时间(h) 25 30
动物实验表明， 蒿甲醚贴剂抗疟 有效剂量约为口 服给药的1/10； 药动学表明，与 口服相比，蒿甲 醚贴剂峰浓度大 大下降（P＜ 0.01） ，体内滞 留时间明显延长 （P＜0.01）。
一、药用辅料的 开发现状
国外新辅料的开发特点
• 1.传统辅料质量标准不断 提高。 • 2.新辅料不断问世： 据不完全统计，近10年 来开发的辅料已达300多 种，其中片剂70余种， 包衣材料20余种，新剂 型，新系统及其他制剂 用辅料100余种。 如USP收载的药剂辅料, 也逐年增加。见右图。
350 300 250 200 330 150 100 50 0 260
• • • • • • • •
3.注射缓控释制剂 4.植入剂 5.腔道给药制剂 6.其它途径给药制剂： 可溶性眼用插入剂 口腔粘膜粘附片 口腔贴膜 粉雾剂
经皮给药系统
• 透皮释药发展 迅速，全世界 透皮吸收制剂 的销售额逐年 增加。
口服结肠靶向载体研究应用进展
口服结肠靶向载体研究应用进展【关键词】结肠靶向；果胶；壳聚糖；抗消化淀粉；丙烯酸树脂口服结肠靶向给药系统(oral colon targeting-drug delivery system，OCTDS)是20世纪90年代后期发展起来的充分利用结肠特殊的生理特点（pH梯度、小肠相对稳定的转运时间、高浓度微生物及特殊酶、结肠内的较大的压力）的新型给药方式。
结肠靶向给药具有定位释放、缓控释、提高病人顺应性以及潜在的输送蛋白类药物安全通过胃和小肠等优点[1]。
目前，结肠靶向释药系统的分类有[2-3]：时滞释药系统、pH依赖释药系统、酶触发型释药系统、脉冲式的结肠靶向系统和压力依赖型释药系统。
口服结肠靶向给药系统的结肠定位释药需要高分子载体材料作为载体，当然这些材料必须具有一定的生物可降解性。
目前，结肠靶向应用的材料主要有两大类：一类是合成的聚合物材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯等；另一类是天然高分子聚合物，尤其是壳聚糖、淀粉等天然多糖物质。
口服结肠靶向给药系统各类载体材料具体作用特点如下。
1 果胶果胶（pectin）能被结肠中的多糖酶特异性降解，但是天然果胶在水、酸和碱中具有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制，在应用中通过对果胶进行凝胶化、钙化、聚合成新共聚物等方法来提高它作为结肠靶向载体材料的效果。
钙化果胶是一种比较理想的结肠靶向载体，不但可以作为水溶药物、不溶药物、有机合成药物、蛋白质类药物的载体用于结肠靶向给药，并且所制备的剂型也能够多样化，如膜剂、凝胶剂、滴丸、微球和最常用的片剂。
果胶与乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阳离子型聚合物等形成的复合物在保留原来个体自身的优点的同时又有新特性，可以提高溶出速率和降解速率，增加了果胶作为结肠靶向载体的利用。
Turkoglu等[4]利用不同比例的HPMC和果胶作为混合压制包衣材料，制备5-氨基水杨酸（5-ASA）酶触发型结肠靶向制剂，结果发现单纯用果胶不足以保护片芯到达结肠，加入20% HPMC则可保持片剂的完整，使时滞达6 h，此后药物迅速释放。
多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展
收稿日期:2007-10-16作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。
文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义(黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003)摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。
用作结肠靶向给药的多糖载体主要有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。
文章综述了多糖在这几方面的研究进展。
关键词:结肠靶向;药物载体;多糖中图分类号:R943 文献标识号:AProgress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug DeliveryLI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i(Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。
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M u r a等[12]用果胶作为骨架材料，p H敏感的 Eudragit®S100为包衣材料，茶碱为模型药物，考察 了果胶的类型(HMP、LMP、AMP)及用量等因素 对药物释放的影响。结果表明，Eudragit®S100包衣 增重达到27％时，药物在模拟胃、小肠溶液中的释 放时滞能满足结肠靶向要求；片芯中果胶用量为 20％时，不同果胶(AMP、LMP和HMP)制剂10h的 累积释放率分别为95％、65％和30％；在pH 7.4模 拟溶液中加入果胶酶，三种制剂的释药曲线则无明 显差异，8h累积释放率均达80％以上。表明HMP 更适合作为结肠定位体系的骨架材料。
Application of Pectin in Microbially Triggered Drug Delivery System for Colon Targeting
Zhang Ya-jun1,2, Zheng Hang-sheng1, Xu Lian-ying1
(1. Dept. of Pharmaceutics, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203; 2. Northwest University, Xi’an 710069)
成可降低模型药物在pH 1.2盐酸(1h)和pH 6.8磷酸 缓冲液(4h)中的释放量，药物的累积释放率仅为 20％，而未与钙离子反应的凝胶粒累积释放度达 80％。
B o u r g e o i s等[1 9]以氯化钙、果胶作为胶凝剂制 备内酰胺酶凝胶粒，可保护内酰胺酶至结肠释放， 降解内酰胺类抗生素，以防产生耐药菌株。体外实 验表明，该制剂在果胶酶的作用下可释出内酰胺 酶，使氨苄西林失去抗菌活性；CD1小鼠口服给药 后，粪便中能检测到高浓度的内酰胺酶，达到了结 肠靶向的预期目的。
孔道有关，脱酯果胶可与Eudragit®RS成膜，控制 药物在结肠释放。Ofori-Kwakye等[9]采用放射性核 素锝[99mTc]标记对乙酰氨基酚片芯，评价果胶、壳 聚糖和羟丙甲纤维素(6∶1∶0.37) 混合包衣膜的结 肠靶向性能。5名健康志愿者服药后用γ闪烁扫描追 踪，结果显示放射物质在胃和小肠中释放很少，而 进入结肠后，放射能明显增大，表明衣膜被结肠中 的果胶酶分解。Semde等[10]将带负电荷的HMP与带 有正电的Eudragit®RL/Eudragit®NE形成复合物，包 衣制备了茶碱结肠靶向微丸。结果显示，当混合膜 中果胶的用量为10％～15％时(相对于Eudragit®RL 用量)，溶出介质中果胶酶的存在能提高茶碱的释 放量。 2.2 压制包衣
ABSTRACT: The progress of pectin used as carrier of microbially triggered drug delivery system for colon targeting is reviewed. Pectin passes unchangedly through the upper gastrointestinal tract, and then is degraded by colonic microflora. Therefore, pectin-derived drug carriers, made by coating, matrix formation, synthesis of prodrug and calcium cross-linking, have promising potential for colon-specific drug delivery.
果胶中游离羧基可与钙离子反应生成果胶钙。 果胶钙体系的凝胶强度增强，当果胶的钙化度足够 高时，不溶于水、酸、碱及其它溶剂，但仍能被结 肠内的果胶酶降解，产生一系列可溶性寡聚糖。从 结构上讲，果胶中的甲氧基含量越低，游离羧基越 多，越易与Ca2+反应生成果胶钙，故常用LMP。
Siramornsak[16]选用酯化度为28％的果胶，与 牛血清蛋白水溶液混合，于室温滴入氯化钙溶液 中，20min后过滤，将滴丸混悬于戊二醛溶液中固 化，制备结肠靶向载药滴丸。体外实验结果表明， 该滴丸在pH 6.8缓冲液中5h内不释药，在含有果胶 酶的溶液中，果胶钙降解使药物释出，药物的释 放速度与氯化钙和固化剂的浓度有关。Atyabi等[17] 也以牛血清蛋白为模型药物制备了果胶钙凝胶粒。 结果表明，药物的包埋率可达63％～99％，但蛋白 的负载量对释药行为有影响。Hiorth等[18]研究了果 胶钙凝胶粒的结肠靶向情况，结果表明果胶钙的形
收稿日期：2006-09-18 作者简介：张亚军(1970)，男，博士，从事药物制剂研究。 Tel：021-51322198 E-mail：zyjljy@
品的天然成分之一，也是联合国粮农组织和世界卫 生组织认定的一种食品添加剂，日摄量无限制(酰 胺果胶除外)，美国药典(USP29-NF25)收载了其药 用标准。果胶具有只能被结肠特有的细菌酶降解的 特点，成为细菌触发型结肠释药系统的一种良好载 体，故得到广泛研究。 1 果胶的结构、性质和定位机制
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 533 ·张亚军1,2，郑杭生1，徐莲英1
(1. 上海中医药大学药剂教研室，上海 201203；2. 西北大学，陕西西安 710069)
摘要：综述了近年来果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用进展。果胶在胃和小肠部位不降解，但能被结肠细菌 酶降解，故以果胶为载体，通过包衣、制成骨架、合成前药及与钙交联等方法制备结肠定位给药制剂，有良好的应用前 景。 关键词：果胶；细菌触发型结肠定位给药系统；综述 中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)07-0533-04
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 535 ·
R a o等[13]用果胶配合亲水凝胶材料羟乙基纤 维素为骨架材料，EC和邻苯二甲酸醋酸纤维素 包衣，制备萘普生结肠靶向制剂。该制剂在模拟 胃、小肠和结肠液(含果胶酶)中的释放度分别为 4.5％、8.4％和63.0％。9位健康志愿者服药后，X 射线跟踪检测表明，8h后观察不到完整的片剂，证 实了体外实验结肠靶向释药结果。 2.4 前药载体
Sriamornsak 等[8]选用脱酯果胶(deesterified pectin)，配合Eudragit®RS混合包衣，制备5-氨基水 杨酸薄膜包衣片。体外试验表明，药物在模拟人体 胃和小肠溶液中5h的累积释放量很小，而在有果胶 酶的介质中，药物的释放呈线性增加。释放曲线提 示释药机制与膜的渗透性和果胶在酶作用下形成的
Key Words: pectin; microbially triggered drug delivery system; review
口服结肠定位给药系统(oral colon specific drug delivery system，OCDDS)依释药机制可分为pH依 赖型、时滞释药型、压力控制型、细菌触发型等 多种体系[1]。早期研究大多建立在p H依赖型和时 滞型理论基础上，但由于个体差异、胃肠道内容物 和患者消化道病理生理状况等因素的影响，常导致 药物在小肠部位提前释放或不释药。压力控制型体 系的释药依赖于人体结肠内压力，但即使在正常的 昼夜节律下，结肠内压力受各种生理因素影响变化 很大，以致药物释放个体差异也较大，不能确保药 物预期释放。细菌触发型体系依据人体结肠独特 的菌群分布，利用细菌产生的偶氮还原酶、糖苷 酶(glycosidase)及糖苷酸酶(glucuronidase)等多种 酶，使载体降解而释药，从而避免上述释药系统的 不确定性，成为当前研究的一个热点[2]。果胶是食
天然果胶直接用于结肠靶向效果较差，常与 其它辅料混合，减弱果胶的亲水溶胀性，改善成膜 性，这是结肠定位给药体系的一个发展方向。
Wakerly等[5]于1996年首次探讨用HMP配合乙基 纤维素(EC)作为膜材，制备具有结肠靶向性的对乙 酰氨基酚薄膜衣片。将EC的水分散体Surelease® 和2％ 果胶溶液分别按60∶40和40∶60的比例混合，制备 不同包衣增重样品，并考察制品的体外释放度。结 果显示，衣膜中Surelease®比例为60％和40％的制 剂样品在pH 1.0盐酸中6h的累积释药量分别为4.8％ 和32.9％，在pH 7.4磷酸盐缓冲液的累积释放量分 别为5.0％和27.2％，表明EC的比例提高，能有效 降低药物的释放量。这种包衣制剂在含果胶酶的介 质中，6h累积释放度为40％，在不含果胶酶的介质 中仅为20％。可见，HMP配合EC包衣一定程度上 能够保护药物通过上消化道，在结肠被果胶酶分解 释药。Macleod等[6]对果胶/EC混合膜物理性质的研 究表明，混合膜中果胶的量不宜超过20％，否则膜 的坚韧性会降低。Ahmed[7]研究揭示了胃液环境对 果胶混合膜包衣制剂药物释放的影响。该研究也证 实，药物的释放量与包衣液中果胶和EC的比例有 关。
果胶是一种异多糖的大分子化合物，由D-吡 喃半乳糖醛酸通过1,4-糖苷键连接成主链，中性糖 (包括D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖等)组成侧 链，其中半乳糖醛酸的部分羧基以甲酯化状态存 在。通常将酯化度高于50％(相当于甲氧基含量7％ ～16.3％)的果胶称为高甲氧基果胶(high methoxyl pectin，HMP)，酯化度低于50％(相当于甲氧基含 量小于7％)的则称为低甲氧基果胶(low methoxyl pectin，LMP)。LMP中还包括酰胺果胶(amidated pectin，AMP)。果胶溶于水会形成黏稠溶液，其 黏度和溶解度与聚合程度及甲酯化程度有关，随甲 氧基含量的增大，果胶的溶解度减小，溶液黏度增
果胶有一定的亲水性，相对分子质量较大，在 胃肠道不吸收。将果胶分子基团与活性药物分子耦 合形成前药，可抑制药物在上消化道吸收，进入结 肠后，果胶降解，使药物释出。
X i等[1 4]合成了以共价键结合的果胶-酮洛芬前 药，将其与普通酮洛芬分别灌胃给予大鼠，于2、 4、6、8、10和12h取血，测定血浆中酮洛芬的浓 度，并取出胃肠道不同部分内容物，测定药物的 分布。结果表明，普通酮洛芬口服后，在动物胃 和小肠中均有分布，而前药中酮洛芬主要分布在 盲肠和结肠，表明该前药有较好的结肠靶向性。 也有将果胶与表胆甾烷醇交联，制备结肠靶向前 药的报道[15]。 2.5 果胶钙体系
Application of Pectin in Microbially Triggered Drug Delivery System for Colon Targeting
Zhang Ya-jun1,2, Zheng Hang-sheng1, Xu Lian-ying1
(1. Dept. of Pharmaceutics, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203; 2. Northwest University, Xi’an 710069)
成可降低模型药物在pH 1.2盐酸(1h)和pH 6.8磷酸 缓冲液(4h)中的释放量，药物的累积释放率仅为 20％，而未与钙离子反应的凝胶粒累积释放度达 80％。
B o u r g e o i s等[1 9]以氯化钙、果胶作为胶凝剂制 备内酰胺酶凝胶粒，可保护内酰胺酶至结肠释放， 降解内酰胺类抗生素，以防产生耐药菌株。体外实 验表明，该制剂在果胶酶的作用下可释出内酰胺 酶，使氨苄西林失去抗菌活性；CD1小鼠口服给药 后，粪便中能检测到高浓度的内酰胺酶，达到了结 肠靶向的预期目的。
孔道有关，脱酯果胶可与Eudragit®RS成膜，控制 药物在结肠释放。Ofori-Kwakye等[9]采用放射性核 素锝[99mTc]标记对乙酰氨基酚片芯，评价果胶、壳 聚糖和羟丙甲纤维素(6∶1∶0.37) 混合包衣膜的结 肠靶向性能。5名健康志愿者服药后用γ闪烁扫描追 踪，结果显示放射物质在胃和小肠中释放很少，而 进入结肠后，放射能明显增大，表明衣膜被结肠中 的果胶酶分解。Semde等[10]将带负电荷的HMP与带 有正电的Eudragit®RL/Eudragit®NE形成复合物，包 衣制备了茶碱结肠靶向微丸。结果显示，当混合膜 中果胶的用量为10％～15％时(相对于Eudragit®RL 用量)，溶出介质中果胶酶的存在能提高茶碱的释 放量。 2.2 压制包衣
ABSTRACT: The progress of pectin used as carrier of microbially triggered drug delivery system for colon targeting is reviewed. Pectin passes unchangedly through the upper gastrointestinal tract, and then is degraded by colonic microflora. Therefore, pectin-derived drug carriers, made by coating, matrix formation, synthesis of prodrug and calcium cross-linking, have promising potential for colon-specific drug delivery.
果胶中游离羧基可与钙离子反应生成果胶钙。 果胶钙体系的凝胶强度增强，当果胶的钙化度足够 高时，不溶于水、酸、碱及其它溶剂，但仍能被结 肠内的果胶酶降解，产生一系列可溶性寡聚糖。从 结构上讲，果胶中的甲氧基含量越低，游离羧基越 多，越易与Ca2+反应生成果胶钙，故常用LMP。
Siramornsak[16]选用酯化度为28％的果胶，与 牛血清蛋白水溶液混合，于室温滴入氯化钙溶液 中，20min后过滤，将滴丸混悬于戊二醛溶液中固 化，制备结肠靶向载药滴丸。体外实验结果表明， 该滴丸在pH 6.8缓冲液中5h内不释药，在含有果胶 酶的溶液中，果胶钙降解使药物释出，药物的释 放速度与氯化钙和固化剂的浓度有关。Atyabi等[17] 也以牛血清蛋白为模型药物制备了果胶钙凝胶粒。 结果表明，药物的包埋率可达63％～99％，但蛋白 的负载量对释药行为有影响。Hiorth等[18]研究了果 胶钙凝胶粒的结肠靶向情况，结果表明果胶钙的形
收稿日期：2006-09-18 作者简介：张亚军(1970)，男，博士，从事药物制剂研究。 Tel：021-51322198 E-mail：zyjljy@
品的天然成分之一，也是联合国粮农组织和世界卫 生组织认定的一种食品添加剂，日摄量无限制(酰 胺果胶除外)，美国药典(USP29-NF25)收载了其药 用标准。果胶具有只能被结肠特有的细菌酶降解的 特点，成为细菌触发型结肠释药系统的一种良好载 体，故得到广泛研究。 1 果胶的结构、性质和定位机制
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 533 ·张亚军1,2，郑杭生1，徐莲英1
(1. 上海中医药大学药剂教研室，上海 201203；2. 西北大学，陕西西安 710069)
摘要：综述了近年来果胶在细菌触发型结肠定位给药制剂中的应用进展。果胶在胃和小肠部位不降解，但能被结肠细菌 酶降解，故以果胶为载体，通过包衣、制成骨架、合成前药及与钙交联等方法制备结肠定位给药制剂，有良好的应用前 景。 关键词：果胶；细菌触发型结肠定位给药系统；综述 中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)07-0533-04
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)
· 535 ·
R a o等[13]用果胶配合亲水凝胶材料羟乙基纤 维素为骨架材料，EC和邻苯二甲酸醋酸纤维素 包衣，制备萘普生结肠靶向制剂。该制剂在模拟 胃、小肠和结肠液(含果胶酶)中的释放度分别为 4.5％、8.4％和63.0％。9位健康志愿者服药后，X 射线跟踪检测表明，8h后观察不到完整的片剂，证 实了体外实验结肠靶向释药结果。 2.4 前药载体
Sriamornsak 等[8]选用脱酯果胶(deesterified pectin)，配合Eudragit®RS混合包衣，制备5-氨基水 杨酸薄膜包衣片。体外试验表明，药物在模拟人体 胃和小肠溶液中5h的累积释放量很小，而在有果胶 酶的介质中，药物的释放呈线性增加。释放曲线提 示释药机制与膜的渗透性和果胶在酶作用下形成的
Key Words: pectin; microbially triggered drug delivery system; review
口服结肠定位给药系统(oral colon specific drug delivery system，OCDDS)依释药机制可分为pH依 赖型、时滞释药型、压力控制型、细菌触发型等 多种体系[1]。早期研究大多建立在p H依赖型和时 滞型理论基础上，但由于个体差异、胃肠道内容物 和患者消化道病理生理状况等因素的影响，常导致 药物在小肠部位提前释放或不释药。压力控制型体 系的释药依赖于人体结肠内压力，但即使在正常的 昼夜节律下，结肠内压力受各种生理因素影响变化 很大，以致药物释放个体差异也较大，不能确保药 物预期释放。细菌触发型体系依据人体结肠独特 的菌群分布，利用细菌产生的偶氮还原酶、糖苷 酶(glycosidase)及糖苷酸酶(glucuronidase)等多种 酶，使载体降解而释药，从而避免上述释药系统的 不确定性，成为当前研究的一个热点[2]。果胶是食
天然果胶直接用于结肠靶向效果较差，常与 其它辅料混合，减弱果胶的亲水溶胀性，改善成膜 性，这是结肠定位给药体系的一个发展方向。
Wakerly等[5]于1996年首次探讨用HMP配合乙基 纤维素(EC)作为膜材，制备具有结肠靶向性的对乙 酰氨基酚薄膜衣片。将EC的水分散体Surelease® 和2％ 果胶溶液分别按60∶40和40∶60的比例混合，制备 不同包衣增重样品，并考察制品的体外释放度。结 果显示，衣膜中Surelease®比例为60％和40％的制 剂样品在pH 1.0盐酸中6h的累积释药量分别为4.8％ 和32.9％，在pH 7.4磷酸盐缓冲液的累积释放量分 别为5.0％和27.2％，表明EC的比例提高，能有效 降低药物的释放量。这种包衣制剂在含果胶酶的介 质中，6h累积释放度为40％，在不含果胶酶的介质 中仅为20％。可见，HMP配合EC包衣一定程度上 能够保护药物通过上消化道，在结肠被果胶酶分解 释药。Macleod等[6]对果胶/EC混合膜物理性质的研 究表明，混合膜中果胶的量不宜超过20％，否则膜 的坚韧性会降低。Ahmed[7]研究揭示了胃液环境对 果胶混合膜包衣制剂药物释放的影响。该研究也证 实，药物的释放量与包衣液中果胶和EC的比例有 关。
果胶是一种异多糖的大分子化合物，由D-吡 喃半乳糖醛酸通过1,4-糖苷键连接成主链，中性糖 (包括D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖等)组成侧 链，其中半乳糖醛酸的部分羧基以甲酯化状态存 在。通常将酯化度高于50％(相当于甲氧基含量7％ ～16.3％)的果胶称为高甲氧基果胶(high methoxyl pectin，HMP)，酯化度低于50％(相当于甲氧基含 量小于7％)的则称为低甲氧基果胶(low methoxyl pectin，LMP)。LMP中还包括酰胺果胶(amidated pectin，AMP)。果胶溶于水会形成黏稠溶液，其 黏度和溶解度与聚合程度及甲酯化程度有关，随甲 氧基含量的增大，果胶的溶解度减小，溶液黏度增
果胶有一定的亲水性，相对分子质量较大，在 胃肠道不吸收。将果胶分子基团与活性药物分子耦 合形成前药，可抑制药物在上消化道吸收，进入结 肠后，果胶降解，使药物释出。
X i等[1 4]合成了以共价键结合的果胶-酮洛芬前 药，将其与普通酮洛芬分别灌胃给予大鼠，于2、 4、6、8、10和12h取血，测定血浆中酮洛芬的浓 度，并取出胃肠道不同部分内容物，测定药物的 分布。结果表明，普通酮洛芬口服后，在动物胃 和小肠中均有分布，而前药中酮洛芬主要分布在 盲肠和结肠，表明该前药有较好的结肠靶向性。 也有将果胶与表胆甾烷醇交联，制备结肠靶向前 药的报道[15]。 2.5 果胶钙体系