第六 解热镇痛药

阿司匹林的代谢过程：主要为脱羧，然后进行氧化或与葡萄糖 醛酸或甘氨酸结合，并排出体外。
O OH O 水杨酸 O O OH OGluc 水杨酸葡萄糖醛酸 O OGluc HO OH 水杨酸葡萄糖醛酸 O OH OH Glycin O N H OH 水杨酰甘氨酸 O OH OH O
二、苯胺类解热镇痛药
双氯芬酸钠 OH O N H
托美丁
氯那唑酸 OH O N H S N
S O
N O
S O
N O
吡罗昔康
美洛昔康
双氯芬酸钠
化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠
Sodium 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetate 临床应用：抗炎、镇痛和解热功能。 作用机制：1）抑制花生四烯酸环氧化酶系统，导致前列腺素和血小斑生成的减 少；2）抑制脂氧酶，特别是对白三烯B4的抑制更强；3）抑制花生四烯酸的 释放和刺激花生四烯酸的再摄取，结果导致花生四烯酸数量的减少。 代谢：4‘-羟基衍生物，占排泄量的20~30%；5-羟基衍生物、3’-羟基和4‘，5-二 羟基衍生物。 特点：该药物的镇同作用为吲哚美辛的6倍，为阿司匹林的40倍；解热作用为吲 哚美辛的2倍，为阿司匹林的350倍。
第六章 解热镇痛药
第一节
解热镇痛药
在这里所介绍的解热镇痛药，主要是用于治疗风湿及风湿性 关节炎的抗炎药物，少数只有解热镇痛作用，而无抗炎作用。
解热镇痛药的作用机制——作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降低至正常，但对正常人的体温无影响。可能的机 制为抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在下丘脑的生物合 成。多数药物在体外均有抑制PG 环氧化酶的作用，且解热镇痛 作用与一直环氧化酶的活性相平行。然而，PG的合成和释放不 是机体发热的唯一原因。 近年来有证据表明，机体发热的作用也可能有外周作用参 与，即在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后， 被释放出来，解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原的刺激，或 抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热源。

N H 乙酰苯胺 肝蛋白 O O O
N H 对乙酰氨基酚
非那西丁
N H
HO O O N N N 引起肝坏死、肾衰竭 SG O O 肾排泄 N O HO NH N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物 N-乙酰半胱氨酸 O S N HO OH 引起血红蛋白血症、 溶血性贫血，毒害肝细胞 O
白三烯（LTs)
前列腺素PGs
血栓素TXA2
血小板聚集 支气管收缩 血管收缩
抑制血小板聚集 支气管收缩 血管扩张 血管通透性升高 痛觉感受增敏 白细胞趋化、游走和聚集 致热、致炎
5
常用的解热镇痛抗炎药：
1、水杨酸类：乙酰水杨酸
2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松、羟布宗 4、其它抗炎有机酸类：
F
OH
F 二氟尼柳
COOH
33
aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2
的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它
的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可
以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，
甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。
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二、苯胺类
H N
对乙酰氨基酚 Paracetamol
消炎痛（吲哚美辛）、甲芬那酸、
氯芬那酸、布洛芬
6
历史回顾
1829年，Lerous从柳树皮中提取解热物质 1860年，合成了水杨酸 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病 1893年，德国Bayer公司Hoffman合成乙酰水杨酸 1899年，以阿司匹林名称用于临床 1952年，保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年，吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年，John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产 生减少。随后相继推出了苯丙酸类（布洛芬等）、苯 乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康）等药物

NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents

O OH
O
OH PGI2(前列环素,Prostacy clin)
OH
O 血栓素B2 (TXB2)
HO HO
OH
O OH
O 6-keto PGF1 第四页，共八十一页。
吗啡类镇痛药
解热镇痛药
作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、
内脏绞痛
副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制
抑制PG的生物合成(héchéng) 外周钝痛
第十七页，共八十一页。
2. 稳定性: Paracetamol在空气中稳定. 水溶液的稳定性与pH值有关. ▪ pH=6时最稳定. ▪ 在酸碱性条件(tiáojiàn)下, 稳定性差,
易水解
第十八页，共八十一页。
3. 鉴别 反应: (jiànbié) Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶 液反应→蓝紫色
Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，
主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲
氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。
第二十九页，共八十一页。
一、吡唑酮类
性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.
第三页，共八十一页。
磷脂酶A2 细胞膜磷脂
花生四烯酸
OH O
环氧化酶
（Aspirine可抑制此酶）
OH
O
OO O
O
OH
O
PGH2 O
血栓素合成酶
前列腺素合成酶 （非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
OH O 血栓素A2 (TXA2)