手性药物技术指导原则

手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。

5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。

中国新药杂志[作者简介]　张震,男,讲师,博士,主要从事化学药品技术评价工作。

联系电话:(010)68585566-506,E -m a i l :Z h a n g z h @c d e .o r g .c n 。

·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十四)手性药物的合成工艺及结构确证张　震,黄晓龙,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要]　《手性药物质量控制研究技术指导原则》已于2006年12月由国家食品药品监督管理局发布,但国内的研发人员在进行手性药物的研究时,药学研究方面仍然未遵循手性药物研究的一般规律,与手性药物研究的技术要求有较大差距。

现结合审评实践对本指导原则中合成工艺研究及结构确证研究部分进行解读,希望能给申报单位的研究有所帮助。

[关键词]　手性药物;合成工艺;结构确证[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)20-1937-05Ma n u f a c t u r e a n ds t r u c t u r e c o n f i r m a t i o no f c h i r a l d r u gZ H A N GZ h e n ,H u a n g X i a o -l o n g ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ]　T h e g u i d a n c e f o r t h e q u a l i t y c o n t r o l o f c h i r a l d r u g s h a d b e e n r e l e a s e d b y S F D Ao n D e c .2006.B u t t h e r e s e a r c h l e v e l f o r t h e c h i r a l d r u g s o f t h e d o m e s t i c r e s e a r c h e r s r e m a i n s t o b e v e r y l o wa n d t h e r e s t i l l h a d b e e n m a n y p r o b l e m s i n t h e r e s e a r c h o f t h i s k i n d o f d r u g s .I n t h i s a r t i c l e ,t h e w r i t e r i n t e n d e d t o i l l u m i n a t e t h e e s -s e n c e o f m a n u f a c t u r e a n d s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n p a r t o f t h i s g u i d a n c e a n dt o g i v e s u g g e s t i o n s t o t h e d o m e s t i c r e -s e a r c h e r s .[K e y w o r d s ]　c h i r a l d r u g ;m a n u f a c t u r e ;s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n 手性药物是指分子结构中含有手性中心(包括手性碳、手性氮、手性硫等)的药物。

什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。

具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。

手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。

而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。

手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。

药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。

立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。

一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。

当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。

药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。

以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。

发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。

20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。

虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。

手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维构造的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种根本属性，组成生物体的很多根本构造单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的根本要求。

手性药物是指分子构造中含有手性中心〔也叫不对称中心〕的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上〔含两个〕立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1〕药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2〕两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的冲动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3〕一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4〕两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究说明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

5〕两个对映体具有完全一样的生物活性【3】。

手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。

手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。

因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。

下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。

首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。

由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。

因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。

其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。

手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。

常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。

通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。

此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。

手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。

代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。

另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。

手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。

在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。

在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。

最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。

一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。

在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。

拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。

通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。

总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。

手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构得物体所具有得与其镜像得平面形状完全一致,但在三维空间中不能完全重叠得性质,正如人得左右手之间得关系，称之为手性。

具有手性得化合物即称为手性化合物。

手性就是自然界得一种基本属性,组成生物体得很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质得手性氨基酸除少数例外，大都就是L-氨基酸;组成多糖与核酸得天然单糖也大都就是Ｄ构型。

作为调节人类得相关生命活动而起到治疗作用得药物,如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境,则不同得立体异构体所产生得生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说得含手性中心得化合物外,还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素得化合物。

在本指导原则中所指得手性药物主要就是指含手性中心得药物，其它类型得手性药物也可参考本指导原则得基本要求。

手性药物就是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心)得药物,它包括单一得立体异构体、两个以上(含两个）立体异构体得不等量得混合物以及外消旋体。

不同构型得立体异构体得生物活性也可能不同,大致可分为以下几种情况【1】：1)药物得生物活性完全或主要由其中得一个对映体产生。

如S －萘普生在体外试验得镇痛作用比其Ｒ异构体强3５倍。

2)两个对映体具有完全相反得生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵得右旋异构体为阿片受体得激动剂,而其左旋体则为阿片受体得拮抗剂。

3)一个对映体有严重得毒副作用。

如驱虫药四咪唑得呕吐副作用就是由其右旋体产生得。

4）两个对映体得生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药－萘必洛尔得右旋体为β-受体阻滞剂,而左旋体能降低外周血管得阻力,并对心脏有保护作用;抗高血压药物茚达立酮【2】得R异构体具有利尿作用,但有增加血中尿酸得副作用,而Ｓ异构体却有促进尿酸排泄得作用,可有效降低R异构体得副作用,两者合用有利。

进一步得研究表明, S与Ｒ异构体得比例为１:４或１:8时治疗效果最好。

５)两个对映体具有完全相同得生物活性【3】。