扩张型心肌病的治疗进展

扩张型心肌病的治疗进展

自从20世纪50年代后期，人们开始认识扩张型心肌病（DCM）以来其发病机制始终未完全弄清。经过半个多世纪许多研究者的共同努力，随着分子生物学、细胞生物学的发展，在其诊断与治疗方面均已取得重大发现和进展。现在人们诊断DCM比较肯定的依据已有70余种之多。因限于篇幅，在此不予赘述，仅对治疗方面的进展试以综述如下。

关于DCM的治疗，人们业已形成共识：目的是控制充血性心力衰竭，治疗心律失常和预防肺及体循环栓塞。[1]充血性心力衰竭（CHF）的治疗又分为药物治疗与非药物治疗即如心脏同步起搏、左室减容术（BatiSta术）、基因治疗、干细胞移植、心脏移植等。在此试述药物治疗的进展。20世纪80年代中期对心力衰竭的发病机制提出了神经体液学说和心室重塑学说，并先后在CHF的治疗中，成功地应用了（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素AngII受体阻断剂（AT1）。（2）β受体阻滞剂。（3）醛固酮 （Ald） 受体拮抗剂。 （4）HMG-C0A还原酶抑制剂（他汀类）治疗，显著地改善了病人的预后，大幅度地降低了病死率。这些药物因均具有抑制神经激素过度激活及逆转心室重塑的作用，从而达到延缓CHF的临床进程，改善生存率，提高患者生存质量的目的，也从治疗学的角度佐证了上述理论的正确。上述药物也恰如有学者形象的称谓“药物减容术。”

1 β受体阻滞剂的应用

多年来DCM患者应用β受体阻滞剂－直存在争议，直至20世纪90年代仍然是心力衰竭治疗的禁忌。早在1975年瑞典学者WaagStein首创β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病（DCM）心 衰获得疗效[2]，结果发现患者活动能力得以改善，当停用β受体阻滞剂数周后，症状复又恶化。再次应用症状又获改善。深入研究，人们发现：（a）心衰时交感神经长期处于紧张状态，血浆中高浓度的儿茶酚胺代谢产物自由基损伤心肌。β受体阻滞剂能防止儿茶酚胺介导的心肌毒性，使心肌免于直接损害，保护心功能。（b）心衰的病因，长期持续过度的交感神经兴奋，不但增加心肌耗氧量，还能使心肌细胞表面的β受体数目减少，即β受体下调，严重心衰时减少60－70％，心肌收缩力减弱。β受体阻滞剂可使心肌的β受体数目向上调节，恢复β受体对正性肌力药物的敏感性，增强心肌的收缩力。心率越快，越适用于应用β受体阻滞剂。（C）心衰时，肾血流灌注压下降及肾小球旁器受到刺激，使肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活，引起外周血管收缩和水钠潴留。β受体阻滞剂可直接或间接降低其活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成和醛固酮的分泌，减轻心脏前后负荷，有利于心衰的纠正。（d）心衰时交感神经系统兴奋，增强异常自律性，触发活动和折返机制，易发生室性心律失常，加之心肌缺血，尤易激发恶性心律失常。β受体阻滞剂，因具有抗缺血及抗心律失常特点，显示具有独特的心肌保护作用。对恶性心律失常非常有效。[3]20世纪90年代中期因几项大系列的临床试验如uS-CARVEDL0L、CIBIS-II和MERIT-HF，奠定了β受体阻滞剂用于CHF治疗的地位[4].Katz的“从20世纪90年代到2001年治疗心衰可能有180?的大转弯、即抗心衰可能由负性肌力药，取代正性肌力药”[5]

的著名论断，在今天已成为不可阻挡的事实。当然，它的应用是在原有的利尿剂、ACEI制剂，有或无地高辛的基础上进一步降低CHF的病死率[4]。

2ACEI制剂的应用

其虽然比β受体阻滞剂更晚应用于心力衰竭的治疗，但因其通过多个大系列的前瞻性的临床试验如SAVE、S0LvE等证实，ACEI制剂确实可以降低CHF的死亡率。不但应当用于已有症状的CHF患者，而且应当在已有心排血功能不全，但尚无明显症状的患者中使用。[4]却更先获得医界认可。更重要的是从发病机制上纠正了过去认为RAS系统的激活是CHF的重要“代偿”机制，不应干预的认识，理解到过度而持久的RAS系统激活，启动了“心肌重塑”，需要加以干预，这是－项重要的认识的突破。[4]因而80年代才用于心力衰竭治疗的ACEI才会被人们誉为：是具有“里程碑”性的重要进展。[4]

3ALD受体拮抗剂的应用

1957年发明的螺内酯（安体舒通）－直被作为保钾利尿剂应用，因其利尿作用差，临床上很少应用于CHF。近年大量的研究显示，在心衰的发生、发展的过程中，神经激素系统长期过度增强，是慢性心衰进行性恶化的－个重要因素，调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是心衰治疗关键。动物实验也表明，具有发生心肌肥大倾向的动物饲以醛固酮加圤，纤维化及心脏肥大明显，若饲以醛固酮受体拮抗剂，则可维持完整正常的结构，这些改变与电解质平衡无关。取得重大进展在1999年8月西班牙召开的欧洲心脏病会议上，有学者报告了螺内酯随机研究也即被医学文献广为引用的著名的RALES试验结果，该结果显示加用螺内酯可使心衰病人的总死亡率下降30％，从而确立了螺内酯在心力衰竭治疗中的地位，有学者认为螺内酯是继ACEI制剂、β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。[6]

4HMG-C0A还原酶抑制剂的应用

1987年发明的HMG-C0A还原酶抑制剂（他汀类），最初作为调脂药上市，其降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的作用已得到大量临床研究和流行病学调查证实。[7]1994年LanCet杂志公布了北欧的著名的“4S”试验结果，即在4444名冠心病患者中使用舒降之（辛伐他汀）随机进行降胆固醇治疗，结果显示，用他汀类药物舒降之治疗发挥的保护作用逐年增加，患者冠心病死亡危险性降低了42％，总死亡危险性降低了30％。由“他汀”引发的－场血脂革命在全球已悄然兴起。它的发现被人视为与青霉素的发现同等重要。在2006年3月的ACC会议上美国克利夫兰临床中心NiSSen报告了ASTER0ID研究，并首次提出强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，并且能够使其病变发生逆转，该研究同时表明，瑞舒伐他汀是第－个能达到这一目标的药物。这是首个提供确凿证据证明强化他汀治疗能逆转冠状动脉脂质斑块沉积的大规模临床试验，被医界认为具有里程碑式的意义。进－步的研究，人们发现他汀类药物不但可以降脂，还可以抗炎、抗氧化、抗自由基损伤，升高血管及心肌组织中N0的合成，抑制心肌局部的ACE的活性，降低局部AngII水平，抑制基质金属蛋白酶的产生等作用，

达到抑制心肌纤维化，心室重构的目的。至此人们发现由利尿剂、洋地黄、ACEI制剂、B受体阻滞剂、ALD受体拮抗剂组成的抗心衰“新五样”里又挤进去了一个同样重要的伙伴，即他汀类药物。

上述药物的成功应用，充分说明现阶段治疗CHF业已达到相当成熟的境地，然而不管是经济高度发达的欧美国家，还是处在发展中的相对较为贫困的我国，在临床实践中均未能很好地运用上述药物为病患解除痛苦。究其原因，－是顾忌药物的不良反应。二是未循序渐进，未能把握药物的使用规律，出现意外情况不知应对，导致医患之间沟通、配合的困难，致使治疗方案中途被弃。笔者体会CHF的治疗仍是以利尿为基础，并给予洋地黄纠正心衰。利尿至干重，心衰纠正至症状稳定，患者可平卧入睡，心率达80次/分，收缩压达90mmHg，即可小剂量给予ACEI如伊拉普利5mg二次/日，β受体阻滞剂如倍他乐克12.5mg二次/日，经2－4周适应,逐渐加量至靶剂量如伊拉普利10mg二次/日，倍他乐克50mg二次/日即可长期服用。ALD受体拮抗剂螺内酯则应一步到位，给予20mg－次/日，量小只能抗纤维化，不能逆转心室重构。量大易致高钾血症，导致心肾损害，危及生命。HMG-C0A还原酶抑制剂他汀类如辛伐他汀10mg－次/每晚，（因脂肪合成在夜晚）。不宜盲目加大剂量，量增－倍，效增7％，且易导致横纹肌、骨骼肌溶解导致肝肾损害。尽管β阻滞剂治疗心衰有其长期有益作用,但应用这些药物时应小心谨慎,特别是在治疗的初始阶段[8]。因β受体阻滞剂的使用对血糖的影响，增加血糖约1.0-1.5mm0L/L[9]，利尿剂的使用对血脂、血糖等的代谢也有一定影响故亦可适当用点二甲双胍0.25g三次/日。ACEI的使用,部分患者可有头痛、咳嗽不适反应.若2一4周仍不能适应,可给予AngII受体阻断剂（AT1）如科苏（厄贝沙旦）替代。心衰纠正后，在症状稳定的情况下，洋地黄类应逐步撤药,因其无益患者生存延长。利尿剂因无逆转心室重构的作用，故在心衰纠正后，应以最小利尿剂量与上述药物组合终生服用，笔者发现一例双克12.5mg一次/日服用5年导致肾结石发生，因文献未见有报道，提示同道注意。南非学者0Pie主张6.25mg一次/日即可，笔者喜欢配合使用些利尿类的中草药，效果不错也更安全。除了上述药物.笔者认为我国患者比国外患者又更为幸运，因我们多了一个取之不竭的中药宝库，近年诸多研究发表揭示活血化瘀类的中药在治疗DCM方面也取得了很大的收获。研究表明微循环障碍是许多疾病发病的中间环节，活血化瘀药通过改善微循环达到异病同治的作用[10]。笔者也深有体会，笔者认为活血化瘀药不但具有改善微循环、改善心血管功能、降血脂、抗炎、消肿、止痛、止咳、平喘。因大多药物含阿魏酸、黄酮类物质长期使用还有一定的强壮作用，对促进患者的康复功不可没。如笔者常给予10％G.S500ml加丹参注射液20ml加20％硫酸镁注射液20ml或门冬氨酸钾镁注射液20ml既可防治栓塞，又常能抗心律失常[11]，（特别是很少用中药的患者疗效更令人惊奇），联合上述药物使用不良反应均得以减轻，特别是β受体阻滞剂造成的疲乏。

当然还有很多的物质和细胞因子诸如内皮素、肿瘤坏死因子、白介素6、生长因子等既可介导心室重塑也能因其抑制剂、拮抗剂逆转心室重构。如果具备最新的分子学,细胞学及遺传学技术装备,那么毋庸置疑,在未来10年中,确定这些关键因子的特性将使心力衰竭的治疗在分子水平获得飞跃[12]。

参考文献

[1] 梁贵迋、姜雪原扩张型心肌病研究进展，医学综述，1997：3（8）374-376

[2] 王树德、庞伟、李涛等，β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床观察，内科急危重症杂志，2000：6（3）113-114

[3] 武富忠、崔凤勤、李俊芳，β受体阻滞剂治疗慢性充血性心力衰竭45例疗效观察，医学综述，1997：3（10）585-586

[4] 方圻，提高慢性充血性心力衰竭的治疗水平，内科急危重症杂志，2000：6（3）112

[5] 张子彬、TSung 0、Cheng、张玉传主编充血性心力衰竭学，第1版，北京科学技术文献出版社，2002，887

[6] 顾振纶、戴德哉主编心血管药理学新论，第1版，北京人民卫生出版社2004、35

[7]顾振纶、戴德哉主编心血管药理学新论，第1版，北京人民卫生出版社2004、222

[8]高炜、刘梅林主译心脏药物，第1版，沈阳辽宁教育出版社1999，31

[9]陈灏珠主译心脏病学，第1版北京人民卫生出版社2003，378

[10]张子彬、TSung 0、Cheng、张玉传主编充血性心力衰竭学，第1版，北京科学技术文献出版社2002，936

[11]杨桂生联用当归注射液和复方丹参注射液治疗扩张型心肌病5例，中西医结合实用临床急救1998：5（9）425

[12]陈灏珠主译心脏病学，第1版，北京人民卫生出版社2003，1492