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药源性疾病的预防及治疗摘要药源性疾病的发生率呈上升趋势，其危害性仅次于心血管疾病、恶性肿瘤和感染性疾病，医务人员要警惕各类药物可能产生的药源性疾病，控制药源性疾病的发生。
关键词药源性疾病预防治疗提高临床安全用药水平首先了解患者的过敏史或药物不良反应史，这一点对有过敏倾向和特异体质的患者是非常重要的。
这类患者服用常量或低于常用量药物就可发生过敏反应。
年龄：老年人病多，用药品种也多，应提醒患者可能出现的不良反应。
孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠初期前3个月应尽量避免使用药物，若用药不当有可能致畸。
由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内，而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。
授乳母亲禁用青霉素、链霉素。
肝病、肾病患者，除应尽可能选择对肝、肾功能无不良影响的药物，还应适当减少剂量。
多数药物在肝代谢、肾清除，肝、肾功能不全的患者由于药物在体内的代谢及清除率减低，使药物的血浆半衰期延长，血液浓度增高，易引起不良反应。
用药要有明确的指征，对症用药，即要符合适应证，也要排除禁忌证，切忌随意用药。
应采取小剂量、少品种、短疗程、多观察。
选用药物时要权衡利弊，尽量做到个体化给药，并要注意用量、用法。
根据所选药物的药理作用特点，即药效学与药动学规律，制定合理的用药方案。
用药品种应合理，避免不必要的联合用药。
同时，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。
药物不良相互作用会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败。
同时也会使药物的不良反应增强或治疗作用过度增强而损害机体。
应用新药时，须掌握有关资料，如药效学与药动学的知识。
慎重用药，严密观察。
病人用药的安全监护，新药上市后的安全性监督，在病人用药过程中，了解病人的家族病史、过敏史。
严密观察病情，及时处理不良反应。
必要时进行回顾性或前瞻性临床流行病学调查以便判断。
应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能。
用药过程中，应注意发现akr的早期症状，以便及时停药和处理，防止对患者的进一步损害。
第一章总论1.药源性疾病：在防治疾病过程中，所用药物因药物本身的作用、药物的相互作用以及药物使用引起的机体某个（或几个）器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现的各种临床表现与体征的疾病；2.诱发因素：（1)患者因素：1) 年龄早产儿、新生儿某些生理性物质缺乏；药物代谢酶发育不全；①小儿皮肤黏膜相对表面积大于成人；血脑屏障发育不全；肾血流量、肾小管滤过和分泌功能较小；生理功能减退，吸收分布代谢排泄异常；②老年人肝肾功能减退；用药频繁，品种多，数量大；2）性别女性>男性，如药源性红斑狼疮，保泰松引起的粒细胞缺乏症，氯霉素引起的再障；3) 遗传遗传基因的差别造成对药物的反应不同：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷导致红细胞对不能抵抗氧化损伤；4) 疾病疾病状态，药动学及药效学发生改变；2.药物因素1) 药物本身的作用；2）相互作用；3）药物应用：主要为不合理用药包括无适应症用药或适应症不符，剂量、用药间隔、疗程途径等的不符；以及联合用药或使用药物品种过多；3.分类1）按病因分类：A型反应：指由于药理作用增强导致和剂量相关的药源性疾病；特点：发生率高；病死率低；与剂量相关；B型反应：药物的异常与免疫反应继而遗传药理学相关；特点：发生率低；病死率高；与剂量无关；2）按发病的快慢和病程分类：急性药源性疾病、慢性药源性疾病3）按受损器官分类4）按病理改变分类：功能性改变、器质性改变4.引发药源性疾病的主要原因是不合理用药。
其次为个体体质和遗传原因；5.诊断1）追溯病史；2）根据药动学和药效学特点和病人的症状确认发病在用药的相关时间内；3）排除药物以外其他因素是否能造成该临床表现；4）辅助检查可否能提供依据；5）是否符合药源性疾病的反应特征；6）停药后是否减轻；7）从多种药物中找到致病药；8）“除激发”和“再激发”；6.治疗原则：1）停止所用药物；2）找出致病药物；3）对症治疗；4）预防为主；第二章药源性肝脏疾病1.药源性肝病：指在药物使用过程药物或其代谢产物引起的肝脏损伤及肝脏对药物或药物的代谢产物的过敏反应所致的疾病；2.损伤机制包括药物本身对肝脏的损伤和机体对药物的特异质反应；3.相关因素：1）药物因素药物本身具有肝脏毒性；酶诱导和酶抑制；2）个体因素。
药源性疾病及其防治一、选择题1、肝病患者注射利多卡因，可引起严重的（）[单选题] *A快速型室性心律失常B室性早搏C室性心动过速D中枢神经毒性√E胃肠道毒性答案解析：利多卡因是局部麻醉药和抗心律失常药，主要治疗快速型室性心律失常，其不良反应是中枢神经毒性。
2、下列药源性疾病中，其诱因主要是‘病理因素’的是（）[单选题] *A灰婴综合征是氯霉素在新生儿体内蓄积所致B假胆碱酯酶遗传性缺陷者应用琥珀胆碱产生呼吸暂停C肝硬化患者应用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病√D月经期服用常规剂量的避孕药和地西泮、药理效应增强E慢乙酰化者服异烟肼半衰期由为45～110min延长至2～4.5h3、与药源性疾病有关的药理作用因素不包括（）[单选题] *A副作用B药物过量C继发反应D配伍禁忌√E后遗效应答案解析：副作用、药物过量、继发反应、毒性反应、后遗效应、致癌作用、致畸作用、致突变作用都可能引起药源性疾病，这些问题都是药物的药理作用所引起。
配伍禁忌与药物的理化性质有关，不属于药物的药理作用。
4、下列药源性疾病中，其诱因主要是‘遗传因素’的是（）[单选题] *A口服避孕药致阿米替林清除率下降B灰婴综合征是氯霉素在新生儿体内蓄积所致C假胆碱酯酶遗传性缺陷者应用琥珀胆碱产生呼吸暂停√D肝硬化患者应用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病E肾病患者清除减慢，服用呋喃妥因血药浓度升高，可引起周围神经炎5、引起药源性疾病的因素：庆大霉素直接静脉注射易引起呼吸抑制，属于（）[单选题] *A不良生活方式B药物相互作用因素C药物制剂因素D药物使用不当√E与药理作用有关的因素6、排钾利尿剂与强心苷类药合用容易导致心律失常的发生，属于（）[单选题] *A不良生活方式B药物相互作用因素√C药物制剂因素D药物使用不当E与药理作用有关的因素7、阿司匹林中的副产物能引起哮喘、荨麻疹，属于（）[单选题] *A不良生活方式B药物相互作用因素C药物制剂因素√D药物使用不当E与药理作用有关的因素8、口服避孕药所致心肌梗死在吸烟妇女中发生的危险性加大，属于（）[单选题] *A不良生活方式√B药物相互作用因素C药物制剂因素D药物使用不当E与药理作用有关的因素官方教辅-曼珠沙华2020-5-26 19:19:459、容易造成溶血，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者禁用的药物是（）[单选题] *A环丙沙星B磺胺甲噁唑√C罗红霉素D亚胺培南E头孢氨苄答案解析：磺胺类药物可以破坏红细胞，造成溶血，禁用于红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者。
2009 Volume 11 No.3 (Serial No.65 )药物是一类特殊的活性物质，具有调节机体生理功能、生化代谢和基因表达的作用,它具有二重性，除上述能防治疾病解除痛苦作用外，还具有对人体有害的药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)和药源性疾病(Drug-induced diseases,DID)。
而DID是一门新的医药边缘学科，具有流行病学的特点[1]，为医源性疾病的主要组成部分，与ADR有密切关系，其危害性仅次于心血管疾病、恶性肿瘤和感染性疾病，已成为当今主要致死疾病之一[2]。
本文仅就常见的ADR、DID的诱发因素、诊断与防治原则作一概述。
1 DID和ADR的区别DID和ADR，既有密切联系，又有一些区别。
1.1 反应程度和持续时间上的不同DID是反应程度较重和持续时间较长些的不良反应；而ADR则反应程度有轻有重，持续时间有短有长。
一些程度轻且一过性的不良反应，如恶心、头昏等尚不能称为DID。
1.2 发生条件的不同ADR专指在正常剂量和正常用法条件下所发生的反应，排除了非正常应用而引起的反应；而DID既包括发生不良反应的条件，而且还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用等情况而引起的疾病。
2 诱发DID的因素诱发DID的因素十分复杂，而且难以预测。
主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。
2.1 患者因素2.1.1 年龄年龄是诱发DID的重要因素之一。
小儿特别是新生儿系统器官功能不全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑屏障发育尚未完善，易发生药物毒性反应；老年人的肝肾功能减退，而造成在体内大量蓄积，导致中毒死亡。
例如：老年人应用普奈洛尔时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，出现头痛、眩晕、心动过缓低血糖等症状。
2.1.2 性别一般而言，ADR发生率女性高于男性。
例如：保泰松引起粒细胞减少，女性的发病率比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性发病率比男性高2倍。
常见药源性疾病及其防治门诊药局刘家军在防治或诊断疾病过程中,由于使用药物而产生不利于患者引起不良反应(drug adverse reaction),常称为药源性疾病。
几乎所有药物都可能引起不良反应，只是反应程度和频度有所不同而已。
随着医药工业中大量合成药物不断问世，药物不良反应的发生率有所增加。
据国外报道，由于药物不良反应而急症入院的占住院病人的3%左右，且约有15%～30%患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。
在40年代，临床用药对对症治疗和短程疗法为主，因此很少出现严重的药物不良反应。
自从青霉素问世以后，药物治疗进入了一个新纪元，合并用药和长期疗法不断增加，从而使药物不良反应的发生率和严重性日益突出，但并未引起人们的重视。
60年代初反应停事件的发生，是人们认识药物不良反应问题的转折点。
但药物从其投入使用到认识它的危险性之间常要经过一段漫长时间。
例如，早年使用氯仿作为吸入麻醉剂，引起突然死亡，但从认识这个危险性到以氟烷取代它，已经历了100年以上。
一、药物不良反应的类型第一类型反应与药物的药理特性和剂量有关。
药物在常用剂量时，除治疗作用外，常出现一些与治疗作用无关的副作用，例如作用阿托品时出现口干和视觉模糊。
有时在用药剂量过大或用药时间过长后产生毒性反应。
毒性反应一般很轻，如恶心、呕吐、头晕、目眩、失眠、耳鸣等，有时不易与副作用区别。
严重毒性反应常见对肝、肾、心血管系统或造血系统损害。
例如在连续使用苯妥英钠治疗癫痫过程中如不定期检查血象，会因白细胞明显减少或肝损害，造成死亡。
皮质激素用于防治炎症，但同时也延缓伤口愈合。
药物不良反应在儿童中常见，这是由于根据体重计算剂量不正确所致。
在正常情况下，肝脏能使类固醇激素分解灭能，但长期应用不仅能使肝功能发生障碍，还可使肝脏发生变性、增生、坏死以致庅发肝细胞癌变；前列腺癌患者长期应用雄激素治疗，可引起男性乳癌；更年期综合征患者用雌激素治疗，会导致子宫内膜癌变，这种情况常称为医源性药物致癌作用。
临床常见药源性疾病与防治药源性疾病(drug-induced diseases，DID)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。
可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等；药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。
药源性疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。
药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。
药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。
事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。
一分类药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法：（一）按病因学分类1. A型反应涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。
指由于药理作用增强所导致和剂量相关的药源性疾病，如在单位时间内药物浓度异常升高，引起有关器官的不良反应；或由于肝脏首过效应的改变与局部组织亲和能力增大，可引起蓄积作用；经肾排泄的药物，当肾清除率降低时亦可使体内药物浓度改变；药物在大循环中与血浆蛋白结合率降低使药物浓度升高等。
A型反应特点为发生率高（70%~80%），病死率低。
2.B型反应主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关。
前者包括药物、辅料及附加剂的分解代谢产物，如降解的四环素可引发类似范可尼综合征。
后者主要指病人特异遗传素质，如红细胞中G-6-PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症等。
特点为发生（20%~30%）虽低于A型反应，但病死率高且难预测。
（二）按发病的快慢和病程分类分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。
（三）按受损器官系统分类如肝脏药源性疾病，肾脏系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病等。
药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害等，此分类与临床结合较紧密。
（四）按病理改变分类1. 功能性改变如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。
2. 器质性改变与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断主要依靠药源性疾病诊断要点。
包括有炎症型、增生型、血管型、血管栓塞型、赘生型等。
药源性肝脏疾病与防治肝脏是药物代谢的主要器官，药物进入人体一般都要在肝脏微粒体酶的催化代谢反应。
药物可以直接或间接地损害肝细胞。
药源性肝脏疾病是指在治疗过程中，药物和（或）其代谢产物引起的肝脏损害。
药物直接引起的肝损伤或由药物引起其他因素间接导致的肝损伤均属于药源性肝脏疾病的范围。
一、药源性肝损害的发生机制（一）药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。
绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除，而且从许多途径摄入的药物，均需经过肝脏的首过效应。
肝脏具有解毒功能，能将有毒物质代谢代谢为无毒物质；也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。
药物所致的肝病，一方面可能是因为药物本身具有肝毒性，或是因为肝脏增毒作用的结果；另一方面，也可能是药物造成其他因素间接损伤肝脏的结果。
（二）药物在肝脏的生物转化药物大多数为非极性大分子，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中他们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经过肾脏排泄。
非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。
由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。
有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经过肝脏的生物转化，其生物半衰期可长达100年以上。
由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。
（三）药物代谢酶系统药物在肝脏内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。
药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，MFO）系统。
该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。
②辅酶I （NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，他们作为氢的载体，起电子传递作用。
上述三种成分总称为P450酶系统。
由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。
一些药物和食物可诱导P450酶的作用。
年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450酶的作用。
药物在P450酶系统催化下，遵循I相反应与Ⅱ相反应途径进行代谢。
（四）药物在肝脏的代谢途径1、I相反应（phase I reaction）通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。
2、Ⅱ相反应（phase Ⅱreaction）以I相反应生成的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性集团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷氨酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。
药物在I相反应与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可造成肝损害。
在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达到一定程度时，即可造成肝损害。
（五）药源性肝损害的发病机制肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。
药源性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。
药物在肝脏内，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢，包括细胞色素P450家族酶、细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶Ⅱ等。
1、药源性肝损伤的非免疫机制有些药物能够损害肝细胞的亚微结构，可产生直接肝损害，先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。
如四氯化碳、无机磷及一些重金属盐类。
某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。
如果药物及其代谢物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。
某些药物能够干扰肝细胞的血供应从而产生肝损害。
药物诱导的肝细胞血液供应应减少可能通过以下途径造成：①原发性或继发性的肝损害均可伴有肝血管闭塞；②局部的（如肝硬化）或全身的（心功能衰竭、休克）因素，均可能导致非阻塞性血供不足；③缺氧特别好发于小叶中央区，因为小叶中央区肝细胞最后从血供中获取氧及其他营养物质；④某些治疗药物（如普萘洛尔）具有干扰血流的副作用，在已有肝血流受损的病人中，应用此类药物应慎重；⑤降低心肌收缩力的药物。
可因加重充血性心衰而导致肝静脉淤血。
因此，已有充血性心衰的患者，应避免应用此类药物。
药物导致的肝血管损害，除血管闭塞性疾病之外，其因果关系尚未完全阐明。
2、药源性肝损伤的免疫机制反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，造成免疫街道的肝损伤。
二、药源性肝病的症状和体征可见发热、右上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、深褐色尿、白色大便、皮疹、黄疸和搔痒等。
体检可见，肝脏轻度肿大并有压痛，淋巴结、脾肿大及关节炎等。
药源性肝病出现黄疸时有5%-30%是致命的，无黄疸者死亡的情况少见。
血清检查可见肝酶升高。
三、影响药源性肝损害的相关因素（一）药物因素有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地造成肝脏损害。
例如四氯化碳、对乙酰氨基酚等。
这些药物广泛地地损伤包括肝脏在内的多个器官。
药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏干细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤积。
这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。
还有些药物。
如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；甲氨蝶呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质合成；西咪替丁和普萘洛尔使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地造成肝脏损害。
某些药物还诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。
另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲苯磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。
(二)个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的编译均可使某些人对一些药物的敏感性增加。
例如一些与药物代谢相关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性差异导致药物在某些个体中的代谢的特异性，而使药物变成有毒物质引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。
如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。
由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒性增大。
药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。
因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。
(三)原发病的影响原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。
例如结核病患者中HbsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的概率比无HBV感染者高3倍以上；肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性；风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性；AIDS增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性；甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性等。
肝硬化患者对许多药物的代谢作用均降低，以致药物易蓄积在肝内，造成肝损害。
