欧洲狼疮性肾炎治疗指南

狼疮性肾炎诊疗建议（最全版）狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)最常见的并发症，也是影响SLE预后的重要因素之一，所以在风湿病学界和肾脏病学界均受到广泛的关注。

2012年美国风湿病学会(ACR)、改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(ERA-EDTA)均制定和颁布了各自对于LN筛查、治疗和管理的临床实践指南或建议[1,2,3]，现对以上3个不同的指南或建议进行简要介绍，由于篇幅有限，且儿科很少涉及，未介绍关于妊娠期管理的相关内容。

1 LN的定义ACR明确指出了LN的定义：临床和实验室表现均符合ACR关于SLE 肾脏损害的标准，即24 h尿蛋白>0.5 g或者大于＋＋＋，和/或出现细胞管型(红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)[4]；同时也建议单次的尿蛋白/肌酐比>0.5以及活动性尿沉渣异常[即非感染导致的红细胞>5/高倍镜(HP)、白细胞>5/HP或红/白细胞管型]可以取代24 h尿蛋白定量和细胞管型[5]。

KDIGO的指南及EULAR的建议均未强调LN的具体定义。

2 流行病学ACR的资料表明，在美国50%～60%的SLE患者在10年内发展为LN，35%的SLE确诊时即存在LN。

KDIGO指出SLE中LN的发生率约为38%，但在不同的国家或种族其发病率不尽相同。

白种人为12%～33%，非洲裔美国人为40%～69%，西班牙裔人为36%～61%，亚洲人为47%～53%。

EULAR未对LN的发病率进行描述。

3 肾脏病理由于LN肾脏损害的严重程度直接影响SLE患者的生存和生活质量，而且LN的临床表现、血清学和实验室检查不能预测肾脏的组织学改变，所以3个建议均强调了肾穿刺活检的重要性。

ACR建议对于既往未经治疗的所有活动性LN患者均应进行肾活检，并制定了明确的肾活检的指征，包括：(1)无明确病因(如脓毒症、低血容量或药物)的血清肌酐水平升高；(2) 24 h尿蛋白定量≥1.0 g (或用随机尿的蛋白/肌酐比值)；(3)出现以下2种情况不能用其他原因解释：①蛋白尿(24 h尿蛋白定量≥0.5 g)加血尿(红细胞≥5/HP)；②蛋白尿(24 h尿蛋白定量≥0.5 g)加细胞管型。

KDIGO 2024版狼疮肾炎治疗临床实践指南（附表）2021年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO ）发布了肾小球疾病治疗临 床实践指南，其中包括了狼疮肾炎（LN ）。

2024年1月3日，KDlGO 发布了最新的LN 治疗临床实践指南，本次更新考虑了自2022年2月以 来发表的随机对照研究的证据。

本次更新包括了 LN 的诊断、治疗和特殊 情况。

LN 的诊断LN 诊断的方法如图1所示。

Is 24-hour proteinuria≥500 mg/d?NoRepeat testing and follow the progressNoNo further urine Iestingatthistime治疗No further urine testing at this timeQuantify proteinuriaNoNo further kidney functiontesting at this timeYesRepeat testingYesConsider kidney biopsy1.除非有禁忌症，所有系统性狼疮(SLE )以及LN患者都应接受羟氯噬的治疗(IC)02.应该考虑对LN进行管理，减轻LN疾病或其并发症：①心血管疾病风险：生活方式管理，如减重、加强锻炼、戒烟等；血脂管理；孕期接受小剂量阿司匹林管理；血压管理。

②蛋白尿与慢性肾脏病(CKD):避免高钠饮食；血压管理；肾脏保护作用的药物，如肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂(RAASi)、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂SGLT-2i痔避免肾毒性药物预防急性肾损伤AKI1 ③感染风险评估带状疱疹和肺结核病史；筛查HBV s HCV、HIV和HBV , 并接种相关疫苗；预防乙肝肺囊虫；个体化评估流感及肺炎球菌疫苗重组带状疱疹疫苗的接种事宜；在考虑接种时，除了考虑个体情况，还应考虑公共卫生的状况。

④骨损伤：SLE以及LN患者应接受骨密度与骨折风险评估；个体化补充钙与维生素D以及使用双磷酸盐。

狼疮性肾炎【概述】狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）严重的并发症，约50-70%的SLE 患者临床上有肾脏受累，肾活检显示几乎所有的SLE 均有病理学改变，是我国肾活检研究中常见的继发性肾小球疾病之一，高发于育龄期女性。

【临床表现】1、肾脏表现狼疮性肾炎临床表现差异大，可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿、高血压，也可表现为肾病综合征、急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征等。

部分患者还会出现白细胞尿和管型尿。

血尿、白细胞尿和管型尿的多少一定程度上反映肾脏病变的活动性。

少数患者还出现肾小管功能障碍，表现为肾小管酸中毒及钾代谢紊乱。

2、肾外表现（1）全身症状：活动期患者多有发热、全身不适、乏力、纳差和消瘦等全身症状。

（2）皮肤与粘膜：面部蝶形红斑、盘状红斑、口腔溃疡、光敏感、脱发、雷诺现象、网状青斑、肢端血管炎等。

（3）肌肉关节：肌痛、肌无力、肌炎、关节炎、关节痛等。

（4）浆膜炎：胸膜炎、心包炎。

（5）血液系统：溶血性贫血、白细胞和（或）血小板减少，淋巴结炎。

（6）神经系统：持续性偏头痛、性格改变、认知障碍、舞蹈病、神经麻痹、脑血管意外、昏迷、癫痫发作等。

（7）其他：可累及心血管（心肌损害、心律失常、心绞痛、心内膜炎等）、肺（间质性肺炎、肺血管炎、肺动脉高血压等）、消化系统（食欲减退、腹痛、腹水、肝酶升高、脾脏肿大等），可出现口干、眼干、视网膜血管炎、反复流产、血栓形成。

【病理分型】狼疮性肾炎的病理分型经历多次演变，目前临床上普遍沿用2004 年提出的ISN/RPS（国际肾脏病学会/肾脏病理学会）病理分型：Ⅰ型轻微系膜性LN；Ⅱ型系膜增生性LN；Ⅲ型局灶增生性LN；Ⅳ型弥漫增生性LN；Ⅴ膜型LN；Ⅵ硬化型LN。

狼疮肾炎病理类型与治疗方案I型激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动激素,或激素联合免疫抑制剂控制肾外狼疮活动II型激素，或激素联合免疫抑制剂MMF,或AZA狼疮足细胞病激素,或激素+MMF或CNI MMF,或CNIID型和IV型MMF,IV-CYC,或多靶点MMF,或多靶点皿+V型和W+V型多靶点、CNI,或MMF多靶点，或MMFV型多靶点，或CNI,或TW MMF,或AZAVI型激素，或激素联合免疫抑制剂控制肾外活动激素狼疮TMA如肾功能损伤严重,IV-CYC联合血浆置换或双重血浆置换MMF,或多靶点，或AZA 注:TMA :血栓性微血管病;MMF ：吗替麦考酚酯;CNI：神经钙调蛋白抑制剂；IV-CYC ：静脉注射环磷酰胺;TW ：雷公藤多昔:AZA:硫哩喋吟修订的美国国立卫生研究院关于狼疮性肾炎活动和慢性化指数评分系统【诊断依据】系统性红斑狼疮的诊断标准：2012 年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC制定的诊断标准，无需同时符合，患者必须满足至少 4 项诊断标准，其中包括至少1项临床诊断标准和至少1项免疫学诊断标准，或患者经肾活检证实为狼疮性肾炎伴抗核抗体或抗ds-DNA 阳性。

临床狼疮性肾炎疾病标准治疗方案和新用药方案指南系统性红斑狼疮（SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导组织和器官损伤的自身免疫疾病，其中约50%的患者会累及肾脏，从而发展至狼疮性肾炎（LN）。

LN传统治疗方案存在较为显著的药物毒性以及可能继发感染等不良反应。

在当前的LN诊疗中，患者的复发率较高，导致SLE患者死亡率增加，开发更有效、副作用更小的治疗方法仍然是该领域亟待解决的问题。

LN标准治疗方案1、诱导治疗如何个性化用药？①环磷酰胺和霉酚酸酯所有主要共识建议，严重LN的常规诱导疗法包括高剂量的糖皮质激素与环磷酰胺或霉酚酸酯（MMF）相结合。

LN诱导治疗的一线选择：标准剂量环磷酰胺方案（每月静脉注射500-1000mg/m2，为期6个月）增生性LN的患者：改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球疾病管理指南建议降低环磷酰胺的剂量，即Euro-lupus方案（每周两次静脉脉冲500mg，共6次），在为期10年的疗效对比研究中，这种方案比高剂量的环磷酰胺产生的毒性更低。

APLAR共识建议Euro-lupus方案作为那些没有不良预后因素或感染并发症高风险的亚洲患者的二线选择。

值得注意的是，环磷酰胺与骨髓抑制和膀胱毒性有关。

较高的累积剂量环磷酰胺会增加恶性肿瘤和不孕症的风险。

所以育龄妇女首选MMF，因为它的卵巢毒性风险较低。

亚洲患者建议降低MMF的目标剂量（其他指南均建议2g/d，而不是3g/d），亚洲人体重较低，感染风险更高。

但由于定量监测MMF 困难，通常不推荐有其毒性风险的亚洲患者使用。

②钙调磷酸酶抑制剂鉴于缺乏关于钙调磷酸酶抑制剂诱导-维持的长期肾毒性的数据，建议将他克莫司斯作为对环磷酰胺或MMF不耐受的亚洲患者（包括白细胞减少症患者）或正在考虑妊娠的LN患者的二线治疗。

用于LN的诱导治疗时，低剂量MMF和他克莫司的组合优于环磷酰胺。

在EULAR-ERA-EDTA指南中，建议将钙调磷酸酶抑制剂作为亚型LN患者的一线治疗。

狼疮性肾炎诊疗指南与操作规范【诊断与分型】1．诊断标准：SLE患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN：①尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24 h尿蛋白定量>150 mg；或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；②离心尿每高倍镜视野(HPF)RBC>5个；③肾功能异常[包括肾小球和(或)肾小管功能]；④肾活检异常。

2．临床分型：7种类型：(1)孤立性血尿和(或)蛋白尿型；(2)急性肾炎型；(3)肾病综合征型；(4)急进性肾炎型；(5)慢性肾炎型；(6)肾小管间质损害型；(7)亚临床型：SLE患者无肾损害临床表现，但存在轻重不一的肾病理损害。

3．病理分型：(1)根据肾小球损害程度分型：①I型：轻微系膜性LN：光镜下肾小球正常，但荧光和(或)电镜显示免疫复合物存在。

②Ⅱ型：系膜增生性LN：光镜下可见单纯系膜细胞不同程度的增生或伴有系膜基质增宽，及系膜区免疫复合物沉积；荧光和电镜下可有少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。

③Ⅲ型：局灶性LN：分活动性或非活动性病变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。

A活动性病变：局灶增生性LN。

A/C活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性LN。

C慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性LN。

④Ⅳ型：弥漫性LN：活动性或非活动性病变，呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。

又分两种亚型：(Ⅳ一s)LN：即超过50％的肾小球的节段性病变；(Ⅳ一G)LN：即超过50％肾小球的球性病变。

若出现弥漫性白金耳样病变时，即使轻度或无细胞增生的LN，也归入Ⅳ型弥漫性LN。

Ⅳ一S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性LN。

2019 EULAR/ERA-EDTA狼疮肾炎的管理指南建议狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮患者（SLE）严重并发症之一，约40%的SLE会进展为LN。

2012年欧洲肾病学会-欧洲透析和肾移植学会（EULAR/ERA-EDTA）讨论制定了LN 指南，2019年对该指南进行了更新，具体建议如下。

疑似狼疮肾炎患者的筛查只要有肾脏受损表现，尤其是持续性蛋白尿≥0.5g/24h（或晨尿UPCR ≥500 mg/g），和/或不明原因的GFR下降时，应考虑肾活检。

肾活检仍然是不可缺少的，其诊断和预后价值不能被其他临床或实验室检查所取代。

肾脏病理评估建议使用国际肾脏学/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003分类系统，应用急慢性指数，以及与抗磷脂抗体（aPL）综合征相关的血栓和血管病变。

免疫抑制治疗的适应证在IIIA或IIIA/C(±V)和IVA或IV A/C(±V)肾炎患者中，推荐免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用。

单纯Ⅴ型肾炎患者，出现肾病范围蛋白尿或应用肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂后，UPCR超过1000 mg/g，推荐接受免疫抑制治疗。

成人LN的治疗治疗目标治疗的目的是保护或改善肾功能，并在3个月内蛋白尿降低至少25%，在6个月时减少50%，在12个月内将UPCR指标控制在500-700 mg/g以下（完全临床应答）。

基线肾病范围蛋白尿患者可能需要额外6-12个月才能达到完全的临床应答；在这种情况下，如果蛋白尿正在改善，则不需要立即转换治疗。

初始治疗对于III或IV型（±V）LN患者，推荐使用吗替麦考酚酯（MMF靶剂量：2-3g/d，或等效剂量的MPA）或低剂量静脉注射环磷酰胺（500mg/2周，共6次）联合糖皮质激素，因为它们具有最佳的疗效/毒性比。

MMF（靶剂量：1-2g/d，或等效剂量的MPA）与钙调神经磷酸酶抑制剂（尤其是他克莫司）联合应用是一种替代方法，尤其是对肾病范围蛋白尿患者。

KDIGO肾小球疾病指南中狼疮肾炎的诊疗2024近两年来，肾小球疾病领域取得了许多新的进展，然而这些进展尚未被纳入于2023年发布的KDIGO肾小球疾病指南中。

为了更新指南内容，KDOQI的专家们于2023年6月对每一种疾病都进行了评论与建议，这些评论和建议不仅涵盖了KD1GO指南中的原有指导意见，还新增了一些内容，以反映领域中的新进展。

同时，专家们还针对当前临床实践中的问题，提出了相应的解决方案。

狼疮肾炎1N的诊断较为简单，但其治疗较为复杂，本章节分为1N的诊断、S1E的治疗、I/II型1N治疗、ΠI∕IV型1N治疗、IV型1N治疗、V型1N治疗以及特殊情况。

01诊断专家建议：专家基本同意关于狼疮肾炎诊断流程的建议（图1）。

然而，在蛋白尿和肾活检关系方面有不同看法。

既往研究表明，在尿蛋白肌好比（UPCR）<1g∕g的系统性红斑狼疮（S1E）患者中，92%患者的肾活检结果为1N o而最近的一项研究发现，在24h蛋白尿<0.5g和0.25g的S1E患者中，分别有85%和75%患者的肾活检结果显示为1N,分型为III型、IV型或I∏∕iv型。

因此，专家建议，应对S1E疾病活动较高人群，如持续性血尿患者进行肾活检，而非仅关注UPCR或24h蛋白尿水平。

Patientwithsystemic1upuserythematosus图1狼疮肾炎诊断流程图02、S1E治疗KDIGO指南建议：①S1E患者,包括1N患者，除非有禁忌症，否则应使用羟氯噗等抗疟药进行治疗（IC）。

专家建议：抗疟药可减少S1E的发作风险且对肾脏有益。

推荐起始剂量为6∙5mg∕kg,最大剂量不超过400mg∕d o维持剂量为4~5mg∕kg,建议最大剂量为5mg∕kg∕d oKDIGO指南建议：②所有S1E或1N患者均需要考虑各种辅助疗法，以减轻并发症。

专家建议：由于S1E患者会接受免疫抑制治疗，因此患者极易发生感染、寄生虫寄生等并发症。