专利到期重要含氟农药的研究与开发

重要含氟农药及其中间体合成技术进展夏 平1梁 诚2(1.南京英凯工程设计有限公司,南京210009;2.中石化南化公司,南京210048)摘 要:介绍近年来专利或行政保护即将到期,全球销售额比较大的重要的含氟农药及其所需要的含氟中间体的合成与应用,其中重点介绍其合成技术进展。

关键词:含氟农药;中间体;合成;进展由于氟原子的特殊结构被广泛应用于农药、医药等精细化学品中,据不完全统计,近10年来所开发的农药新品种中含氟化合物高达50%以上,含氟农药已经成为现在乃至将来农药行业开发与应用的主导品种。

本文将主要介绍一些专利或行政保护即将到期的一些重要含氟农药品种及其所需要主要中间体技术进展情况,为国内开发与生产这些农药及中间体提供参考。

1 溴虫腈溴虫腈又名虫螨腈、除尽,结构式:,化学名称:4-溴-2-(对氯苯基)-1-乙氧基甲基-5-(三氟甲基)吡咯-3-腈,C AS 登记号:122453-73-0。

由美国氰胺公司开发,获中国专利授权(CN88106516.1),该专利已在2008年7月28日到期。

德国巴斯夫公司在中国获得虫螨腈原药和10%虫螨腈悬浮剂临时登记,目前国内江苏龙灯化学有限公司和广东德利生物科技公司有相关登记。

溴虫腈是一种新型吡咯类广谱杀虫杀螨剂,在植物表面渗透性强,有一定内吸活性,兼有胃毒和触杀作用,可以防治多种鳞翅目、双翅目、鞘翅目、半翅目害虫和螨类,并可有效控制对氨基甲酸酯类、有机磷类和拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗性昆虫。

1.1 溴虫腈合成溴虫腈的合成方法主要有2种合成工艺,反应方程式如下:a .脱氢b .B r 2c .B r 2/hr (d,e)d .乙醇钠e .乙氧基甲基化1)是以中间体N -甲基芳基吡咯腈为原料,经过氧化脱氢和吡咯环溴化合成相应的吡咯腈,再经过N -甲基溴化并与乙醇钠醚化得到溴虫腈;2)是2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)吡咯-3-腈经过溴化后得到溴代芳基吡咯腈,直接进行吡咯环的N -乙氧基甲基化合成溴虫腈。

2016年～2020年专利到期的农药品种之氟嘧菌酯我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种;与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。

保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。

本刊从2014年第7期开始陆续介绍2016年～2020年专利到期的农药品种。

敬请关注！氟嘧菌酯是拜耳公司开发的内吸性、茎叶处理含氟甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。

通用名称：Fluoxastrobin，商品名称：Fandango，试验代号：HEC 5725、BAY HEC 5725，其他名称：fluoxastrobine。

该药对几乎所有真菌纲病害，如锈病、颖祜病、网斑病、白粉病、霜霉病等数十种病害均有很好的活性，广泛应用于禾谷类作物、马铃薯、蔬菜和咖啡等作物。

主要用于茎叶处理，也可用作禾谷类作物的种子处理剂。

化学名称：（E）-{2-[6-（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶-4-基氧]苯基}（5，6-二氢-1，4，2-二?f嗪-3-基）甲酮O-甲基肟英文名称：（E）-{2-[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoropyrimidin-4-yloxy]phenyl}（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin-3-yl）methanone O-methyloximeCA系统名称：（E）-[2-[[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoro-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin-3-yl）methanone O-methyloximeCA主题索引名称：methanone-，[2-[[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoro-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin-3-yl）-O-methyloxime，（E）-CAS登录号： [361377?C29?C9]（E-）[193740?C76?C0]（E-，Z-混合物）分子式：C21H16ClFN4O5相对分子质量：458.8化学结构式：1 理化性质：纯品为白色结晶固体，熔点75°C（E：103?C108℃）;蒸汽压6×10-10Pa（20℃）;分配系数KowlogP=2.86（20℃）;Henry 常数1×10-7 Pa m3 mol-1（20℃）;相对密度1.422（20℃）;溶解度：水2.29mg/L（20℃，pH=7），有机溶剂（g/l，20℃）：二氯甲烷>250，二甲苯38.1，异丙醇6.7，正庚烷0.04 。

近3年值得重点关注的农药专利到期产品日本大冢化学公司开发的新型酰基乙腈类杀螨剂丁氟螨酯化合物专利于 2021 年 8 月到期。

日产化学工业株式会社开发的新型吡唑类杀螨剂腈吡螨酯在中国的化合物专利（CN1227229C）于 2017 年 4 月已到期， 2023 年 5 月过新农药保护期。

巴斯夫研发的拥有独特化学结构和新颖作用机理的苄基醚类除草剂环庚草醚化合物专利于2022 年到期。

拜耳公司开发的 SDHI 类杀菌剂氟唑菌苯胺化合物专利期已于 2022 年 7 月 11 日到期。

先正达第二大琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂苯并烯氟菌唑化合物专利于 2023 年10月13日到期。

先正达研发的琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂吡唑萘菌胺中国专利 CN100448876C （ZL200380101626.1），于 2023 年10 月13 日到期。

先正达研发的首款专用种子处理剂氟唑环菌胺中国专利CN1293058C （ZL03805172.9）于2023 年 2 月 20 日到期。

拜耳研发的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌杀线虫剂氟吡菌酰胺在中国的化合物专利CN1319946C 于 2023 年 8 月到期。

拜耳公司研发的纤维素生物合成的高效抑制剂（CBI）茚嗪氟草胺于 2024 年 1-2 月专利到期。

2023 年 8 月 13 日，富美实氯虫苯甲酰胺专利化合物正式到期。

2024 年 1 月 20 日，富美实溴氰虫酰胺到期。

杀虫 / 杀螨剂杀虫、杀螨剂领域值得关注的有腈吡螨酯、丁氟螨酯、氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺。

腈吡螨酯：与现有杀螨剂无交互抗性的优秀杀螨剂腈吡螨酯是 21 世纪初由日产化学株式会社开发的新型吡唑类、触杀型杀螨剂，作用机理主要是与去酯化烯醇的活化代谢有关，通过破坏呼吸电子传递链中的复合物 II（琥珀酸脱氢酶）来抑制线粒的功能，具有低毒、低用量和杀螨谱广等特点。

腈吡螨酯的国内化合物专利（CN1227229C）已于 2017 年 4 月到期， 2023 年5 月过了新农药保护期。

热点农药含氟中间体的开发摘要：表达近年来国内外进展的新农药如氟虫腊、浪虫腊、七氟菊酯、四氟苯菊酯、氯氟毗氧乙酸、毗氟禾草灵等相关的含氟中间体的开发，包括对三氟甲基苯胺、2, 6-二氯-4- 三氟甲基苯胺、2, 6-二氯-4-三氟甲基苯瞅3, 5-二氯-4-氨基-6-氟毗咙酚、2, 3, 5, 6-四氟节醇、2, 3, 5, 6-四氟-4-甲基节醇、2-氯-5-三氟甲基毗唳和2. 3-二氯-5-三氟甲基毗唳等合成方法和国内生产情形。

关键词：农药中间体；含氟农药：含氟中间体毗咙：毗咯农药是持久进展的产业，是现代国民经济进展的重要组成部分。

农药作为防治病虫草害、爱护作物的重要手段在农业生产中起着不可替代的重要作用，在林业和非农业的各个领域的应用也十分广泛。

世界农药通过半个多世纪的连续不懈的努力与探究已取得了长足的进展，市场日臻成熟。

近十多年来，农药的进展方向是高效、低毒、低残留和无污染。

具体表达为追求 ''三高"：①安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解、无公害；②生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5-100g/140m2，部分除草剂甚至达到了lg/MOm’；③选择性高，儿乎所有的新品种都具有作用方式，对靶标害物以外的作物、益虫无活性。

这 ''三高"基于一个共同点，即爱护人类生存的环境。

新农药的化学结构也越来越复杂，要紧以含氟，含杂环和单一光学活性化合物为进展重点：门，其中含氟化合物近年来进展专门快，品种专门多，带动了含氟中间体的开发。

本文介绍了近年来进展的新农药如氟虫膳、澳虫膳、七氟菊酯、四氟苯菊酯、中氧节氟菊酯、氯氟毗氧乙酸等含氟农药中间体的开发及有关合成方法和国内生产情形。

1含氟苯杂环胺类化合物1.1对三氟甲基苯胺对三氟屮基苯胺是重要的农药和医药中间体，能够制备农药杀虫剂氟虫膳、氟幼服、氟胺氛菊酯，杀菌剂氟唳胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等，医药如新型免疫抑制剂来氟米特和抗抑郁药物氟伏沙明。

含氟化合物在农药应用方面的研究进展黄海金;周裔程【摘要】随着近年来国内外农药品种和结构变化的加快,含氟与杂环的新型农药成为国内外农药界发展的热点.本文综述了近些年来含氟化合物农药的研究进展状况.【期刊名称】《江西化工》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】6页(P44-49)【关键词】含氟化合物;农药;生物活性;合成【作者】黄海金;周裔程【作者单位】上饶师范学院,江西上饶334001;上饶师范学院,江西上饶334001【正文语种】中文由于氟原子具有电子效应、模拟效应、阻碍效应和渗透效应4种效应，因此把它引入化合物的分子中有可能使化合物的生物活性倍增。

尽管含氟化合物的制备工艺要求比较高、价格也昂贵，但能从其较好的生物活性中得到弥补，加上含氟化合物对环境影响小，故不论在农药或医药创制中人们对含氟化合物的研发都十分活跃，新品种不断出现[1]。

本文介绍了近些年来含氟化合物在农药方面的研究进展。

1.1 含氟酯类化合物丁氟螨酯是由日本大塚化学公司开发的苯酰乙腈类新型杀螨剂，商品名为Danisraba，主要用于防治果树、蔬菜、茶、观赏植物的害虫，与现有杀虫剂无交互抗性，对棉红蜘蛛和瘤皮红蜘蛛有效[2]。

此杀虫剂于2000年8月申请专利，2007年上市。

它的合成路线为：氰氟草酯为美国陶氏化学研发的苯氧羧酸类除草剂，主要用于稻田芽后除草，属于低毒除草剂，无致癌、致畸、致突变作用，对人体皮肤也无刺激作用。

它具有很高的生物活性和选择性，是一种高效的除草剂。

此杀虫剂于1987年开发上市。

其合成路线为[3]：(1)中间体：4-氧-(2-氟-4-氰基苯氧基)苯二酚合成：(2)由(S)-乳酸丁酯和过量的4-甲基苯磺酰氯反应后，构型反转，生成中间体(R)-2氧-(4-甲基苯磺酰基)-丙酸丁酯：(3)4-氧-(2-氟-4-氰基苯氧基)苯二酚和(R)-2-氧-(4-甲基苯磺酰基)-丙酸丁酯反应，构型不发生反转产物即为氰氟草酯：氟氯吡啶酯(halauxifen-methyl)是美国陶氏益农公司开发的合成生长素类除草剂，其结构如图5。

含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，已广泛应用于医药、农药及材料等精细化学品领域。

含氟农药的高选择性、高活性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点，符合当代农药发展的趋势而日益受到人们的重视。

近十年来国际上新开发的86种化学农药中，含氟农药有34个，由此可见，含氟农药已成为当今新农药研究热点之一。

但在我国生产的200多个农药品种中，上规模生产的含氟农药仅占8％左右，且产量低，品种单一，远不及世界农药的发展水平。

本文将从我国含氟农药发展现状出发，介绍一些具有开发前景的含氟农药以供参考。

1含氟杀虫剂含氟杀虫剂在杀虫剂中占有重要的地位，一些产量较大、应用范围较广的杀虫剂大都含有一个或多个氟原子。

以下就不同类型的含氟杀虫剂作一些简单介绍。

1．1含氟拟除虫菊酯类杀虫剂含氟杀虫剂中的一大类型是拟除虫菊酯类杀虫剂。

1976年美国氰胺公司由氰戊菊酯开发出结构类似的氟氰菊酯，其杀虫效果明显优于氰戊菊酯，为拟除虫菊酯类杀虫剂开辟了新的研究领域—含氟拟除虫菊酯。

随后，一大批高活性的含氟拟除虫菊酯先后被推向市场，如：五氟苯菊酯、四氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氟硅菊酯、氯氟氰菊酯、联苯菊酯、氟酯菊酯、三氟醚菊酯、氟氰戊菊酯、溴氟菊酯等。

但其中的溴氟菊酯和氟氰戊菊酯在2004年被欧盟禁用。

我国在含氟拟除虫菊酯类杀虫剂的研发中也投入较大的力量，取得了显著的进步。

目前，国内能够生产的品种有四氟苯菊酯、五氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟氰菊酯、联苯菊酯等。

1．1．1精高效氯氟氰菊酯精高效氯氟氰菊酯是由丹麦Cheminova公司和美国陶氏益农公司联合开发的，其结构式如图1所示。

精高效氯氟氰菊酯与其他的拟除虫菊酯均含有多个立体异构体，但该产品构型简单，活性却更高，制剂中有效成分使用量最少。

精高效氯氟氰菊酯可用于防治玉米、棉花、小粒谷物、果树与蔬菜等多种作物上的蚜虫、蓟马、甲虫等害虫。

2016年～2020年专利到期的农药品种之甲氧苄氟菊酯我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种；与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。

保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。

本刊从2014年第7期开始陆续介绍2016年-2020年专利到期的农药品种。

敬请关注！甲氧苄氟菊酯是日本住友化学公司开发的杀虫活性卓越的拟除虫菊酯类杀虫剂，通用名称：metofluthrin，商品名：SumiOne、Eminence、Deckmate，试验代号：S-1264（Sumiomo）。

对多种害虫具有极高的击倒活性，尤其是蚊虫，同时具有相对高的蒸汽压，对哺乳动物毒性较低。

由于其具有较高的挥发性，对蚊虫有良好击倒性能，其药效是目前普通蒸散药剂的十几倍甚至几十倍。

化学名称：2，3，5，6-四氟-4-（甲氧基甲基）苄基3-（1-丙烯基）-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯英文名称：2，3，5，6-tetrafluoro-4-（methoxymethyl）benzyl （EZ）-（1RS，3RS；1RS，3SR）-2，2-dimethyl-3-prop-1-enylcyclopropanecarboxylateCA系统名称：[2，3，5，6-tetrafluoro-4-（methoxymethyl）phenyl]methyl 2，2-dimethyl-3-（1-propenyl）cyclopropˉanecarboxylateCAS登录号：[240494?C70?C6]分子式：C18H20F4O3相对分子质量：360.4化学结构式：1 理化性质：原药为微黄色透明油状液体，沸点334℃，闪点>110℃，蒸汽压1.96mPa （25℃，饱和蒸汽压法），相对密度1.21 （20℃），分配系数KowlogP=5.0 （25℃）。

热点农药含氟中间体的开发随着人们对食品安全和环境保护的认识不断提高，对农药的安全性和环境友好性的要求也越来越高。

在这样的背景下，热点农药含氟中间体的开发一直是行业关注的焦点。

本文将从相关概念、市场需求、研发现状、应用前景和技术难点五个方面展开讨论。

一、相关概念农药含氟中间体是指含有氟的有机分子在合成过程中形成的中间体，是农药化学合成中的重要原料。

含氟有机分子因其分子中氟原子的特殊性质，具有稳定性、抗反应能力强、生物活性高等特点，是一类重要的功能材料。

其中，含有三氟甲基基团（CF3）的化合物尤其受到关注，可用于合成高效农药、医药和热塑性中间体等。

二、市场需求目前，全球农药市场总体稳定增长，预计到2022年将达到663亿美元。

亚太地区是农药市场增长最快的地区，其中中国是全球最大的农药消费市场和农药生产基地。

按照用途来看，杀虫剂、杀菌剂、除草剂和调节生长剂处于全球农药市场的主导地位。

农药含氟中间体的应用主要集中在高效杀虫剂和杀草剂领域。

目前市场上的含氟农药中，以三氟草酮（Fluazifop-p-butyl）和卡巴胺（Caramba）为典型代表。

此外，其他具有杀菌、杀虫、杀螨和调节植物生长等多种功效的含氟中间体也有巨大市场潜力。

三、研发现状当前，我国含氟化合物的合成技术已相对成熟，但由于国外公司的专利技术占据优势，我国含氟中间体的市场占有率较低。

目前国内针对含氟中间体的研究以学术界为主，企业层面较少。

其中，北京师范大学、浙江大学、苏州大学、华东师范大学等高校在含氟中间体的研究领域处于国内领先地位。

企业方面，拜耳、巴斯夫、赛诺菲、松下化学等外资公司是含氟中间体领域的主要参与者。

四、应用前景随着食品安全和环境污染关注度的日益提高，含氟中间体作为农药合成的重要原料，未来有望取得更广泛的应用。

随着农药市场对高效、低毒、低残留、环境友好的要求不断提高，含氟化合物作为一类优良的农药效能修饰剂，将成为未来农药发展的重要方向之一。

2016年―2020年专利到期的农药品种之氟吡菌胺我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种；与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。

保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。

本刊自2014年第7期开始陆续介绍2016年-2020年专利到期的农药品种。

敬请关注！氟吡菌胺是由德国拜耳作物科学公司开发的新型吡啶酰胺类杀菌剂，试验代号：AEc638206，通用名称：fluopicolide，商品名称：Infinito，其他名称：氟啶酰菌胺、acylpicolide、picobenzamid。

主要用于防治各类蔬菜和葡萄上的常见卵菌纲病害，如霜霉病、疫病、晚疫病、猝倒病等，具有保护和广谱治疗作用。

化学名称：2，6-二氯-N-[（3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基）甲基]苯甲酰胺英文化学名称：2，6-dichloro-N-[3-chloro-5-（trifluoromethyl）-2-pyridylmethyl]benzamidecA系统名称：2，6-dichloro-N-[[3-chloro-5-（trifluoromethyl）-2-pyridinyl]methyl]benzamidecAS登录号：[239110-15-7]分子式：c14H8cl3F3N2o相对分子质量：383.59化学结构式：1理化性质：原药外观为米色固体，无特殊气味，熔点150℃，蒸气压为3.03×10-7Pa（20℃）；8.03×10-7Pa（25℃），kowlogP=3.26（pH7.8，22℃）。

水中溶解度2.8mg/L（20℃），有机溶剂（g/L20℃）正己烷0.20，乙醇19.2，甲苯20.5，乙酸乙酯37.7，丙酮74.7，二氯甲烷126，二甲基亚砜183。

2016年―2020年专利到期的农药品种五氟磺草胺我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种；与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。

保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。

本刊从2014年第7期开始陆续介绍2016年-2020年专利到期的农药品种。

敬请关注！五氟磺草胺是美国陶氏益农研制开发的三唑并嘧啶磺酰胺类稻田广谱除草剂。

通用名：penoxsulam，代号有DE-638、XDE-638、XR-638、DASH-001、DASH-1100、X-638177；商品名：Clipper 25 OD、Cranite GR、Graniee SC、稻杰。

可有效防除稗草、千金子以及一年生莎草科杂草，并对众多阔叶杂草有效，对水稻安全，对后茬作物安全。

化学名称：3-（2，2-二氟乙氧基）-N-（5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-C]嘧啶-2-基）-α，α，α-三氟甲苯基-2-磺酰胺。

英文名称：3-（2，2-difluoroethoxy）-N-（5，8-dimethoxy[1，2，4]triazolo[1，5-c]pyrimidin-2-yl）-α，α，α-trifluorotoluene-2-sulfonamideCA主题索引名称为：2-（2，2-difluoroethoxy）-N-（5，8-dimethoxy[1，2，4]triazolo[1，5-c]pyrimidin-2-yl）-6-（trifluoromethyl）benzenesulfonamideCA登录号：[219714-96-2]分子式：C16H14F5N5O5S结构式：1 理化性质原药纯度98%。

如何开发专利过期农药产品
柏亚罗
【期刊名称】《农药科学与管理》
【年(卷),期】2007(028)007
【摘要】今后10年.非专利农药生产商将有不匪的收获,因为许多专利产品即将过期.然而,收获这些利益并非毫无风险.所以非专利农药公司在开发专利过期农药产品时仍应慎重对待.
【总页数】3页(P47-49)
【作者】柏亚罗
【作者单位】江苏省农药研究所股份有限公司,南京,210019
【正文语种】中文
【中图分类】S482
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