抑肽酶对血小板PAR1活化保护机理的探究

DNA修复酶PARP1的结构与功能研究PARP1是一种重要的DNA修复酶，具有广泛的生物学作用。

最近的研究表明，PARP1在DNA损伤修复、基因表达、细胞存活和凋亡等方面发挥着重要的作用。

因此，深入了解PARP1的结构和功能对于探索其生物学功能和开发相关的药物具有重要的意义。

PARP1结构的研究PARP1结构研究的突破是基于大量的生物化学和结构生物学研究的成果。

PARP1由多个功能域组成，包括一个用于DNA结合的N末端结构域、一组CAT结构域、两个Zn2+结合结构域和一个PARP域。

其中，CAT结构域是PARP1最具特色的结构特征，由两个细胞色素P450β结构域组成，且在不同蛋白质中的同源结构域有高度保守性。

PARP1在DNA损伤修复中的作用PARP1在DNA损伤修复中发挥着核心作用，主要通过两种方式参与。

其一是直接将ADP-核糖酶结合到DNA上，并启动PARP1自身的自聚集和激活。

在损伤修复时，此过程将信号传导到下游修复蛋白，从而有效地修复DNA损伤。

其二是PARP1通过与DNA修复蛋白相互作用，促进细胞内DNA修复的正常发生。

尤其是对于DNA单链断裂的修复，PARP1在其中发挥着重要作用。

PARP1在细胞凋亡中的作用另一方面，PARP1在细胞凋亡中也发挥重要作用。

尤其是在非均一性细胞死亡过程中，PARP1的激活和表达是其关键因素之一。

在此过程中，PARP1的精确结构定位和修饰模式不仅能够有效推动相关蛋白的表达和激活，还能够与CASpase家族蛋白逐一相互作用，从而导致细胞快速的死亡。

PARP1的药物作用研究最近的一些研究表明，PARP1在药物开发领域中也具有很大的潜力。

PARP1的抑制剂已经在临床上展现出高度有效的抗肿瘤治疗效果，特别是在乳腺癌、卵巢癌等各种肿瘤的治疗中成功应用。

因此，发现更多的PARP1抑制剂并深入研究其作用对于开发更高效的抗肿瘤化疗方案具有重要的意义。

综上所述，PARP1在DNA修复和细胞凋亡中发挥着重要的作用，并且已经成为药物开发领域中的热门研究方向之一。

血小板反应蛋白1通过活化转化生长因子β1促进人间皮细胞间皮间叶转化张珍;姜娜;邵兴华;井冉;车霞静;庞慧华;牟姗;倪兆慧【期刊名称】《上海医学》【年(卷),期】2015(38)7【摘要】目的探讨血小板反应蛋白1(TSP-1)对TGF-β1活性的调控在人间皮细胞间皮间叶转化(MMT)中的作用及其机制。

方法体外培养人间皮细胞株(Met-5A细胞),与无血清培养基组(对照组)比较,测定外源性TSP-1刺激下(以5ng/mL的TSP-1刺激为TSP-1小剂量组,以10ng/mL的TSP-1刺激为TSP-1大剂量组)Met-5A 细胞中TGF-β1的表达和活性,Smad通路活化,以及MMT标志因子纤维连接蛋白(FN)、人Ⅲ型胶原蛋白(CollⅢ)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Snail的表达。

同时观察5ng/mL的TSP-1和10\mg/mL的TGF-β1中和抗体刺激下(中和组)Met-5A细胞中Smad通路活化和MMT发生的变化。

结果 TSP-1小剂量组和TSP-1大剂量组对Met-5A细胞中TGF-β1表达量和活性的上调作用均呈时间依赖性(P值均<0.05),但两组间同时间点的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

故之后的实验均应用5ng/mL的TSP-1刺激细胞。

TSP-1小剂量组在刺激24、48、72h时Met-5A细胞中FN、CollⅢ、Snail和α-SMA mRNA的相对表达量均显著高于对照组同时间点(P值均<0.05),FN、CollⅢ、Snail和α-SMA蛋白的相对表达量均显著高于对照组刺激0h时(P值均<0.05)。

TSP-1小剂量组在刺激10、30、60、120min时Met-5A细胞中p-Smad2/3/Smad2/3蛋白的相对表达量均显著高于对照组刺激0h时(P值均<0.05)。

TSP-1小剂量组在刺激24、48、72h时Met-5A细胞中的FN、CollⅢ、Snail和α-SMA mRNA相对表达量均显著低于对照组刺激0h时和中和组同时间点(P值均<0.05)。

抑肽酶对库血中血小板保护的初步研究
张伟忠;黄惠民;苏肇伉;邱丽君
【期刊名称】《中国输血杂志》
【年(卷),期】1992(5)3
【摘要】抑肽酶对保存期血小板具有保护作用。

通过对血小板数量、功能和超微结构的观察,结果显示,随着保存时间的延长,血小板数量、功能和超微结构的损害就越大。

与此同时,血小板微颗粒数也逐渐增加。

而经抑肽酶保护后该变化则较小,两组相比有明显差异(P<0.01)。

【总页数】3页(P108-110)
【关键词】抑肽酶;血小板;血细胞;血库;保存
【作者】张伟忠;黄惠民;苏肇伉;邱丽君
【作者单位】上海第二医科大学附属新华医院
【正文语种】中文
【中图分类】R457.12
【相关文献】
1.抑肽酶对洗涤残液中血小板保护作用的实验研究 [J], 裴劼;陈延青;翟笃明
2.抑肽酶对犬体外循环过程中血小板保护作用的实验研究 [J], 钱希明;李中学;冯树声;王庆深;蒙华
3.体外循环期间抑肽酶不同给药方式对血小板保护的临床研究 [J], 刘建;陈锁成;董长青;任正兵;宗白鹭;邵东华;尹宁;王康荣
4.应用Fura-2/AM荧光双波长法研究抑肽酶对血小板活化的保护作用 [J], 陈杰;陶国才;刘怀琼
5.止血芳酸与抑肽酶在体外循环中保护血小板作用的对比研究 [J], 李军;路少林;马先宾;王强;李玉梅;赵洪伟
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激动剂诱导血小板活化机制及抗血小板药物研究进展张倩;陈岑;杨丰庆;夏之宁【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2014(45)6【摘要】血小板在凝血酶、胶原、血小板活化因子、花生四烯酸、二磷酸腺苷、肾上腺素及5-羟色胺等激动剂作用下产生一系列复杂的信号转导,可引起血小板包括形变、颗粒内容物释放、聚集等生理反应。

血小板在血管损伤部位的活化聚集是正常凝血的关键步骤之一,但过度的血小板聚集会形成血栓,从而引发急性缺血事件。

因此,抗血小板治疗是血栓性疾病治疗的重要方向之一。

目前的抗血小板药物主要针对活化通路中的受体或者信号分子,通过抑制受体或者阻断信号传播而发挥作用。

本文对常见诱导剂诱导血小板活化的靶点和作用机制进行介绍,并对受体拮抗药和其他抗血小板药物进行综述,为进一步研究抗血小板药物提供参考。

【总页数】17页(P632-648)【关键词】血小板活化;激动剂;受体;抗血小板药物;凝血酶;胶原;血小板活化因子;花生四烯酸;二磷酸腺苷【作者】张倩;陈岑;杨丰庆;夏之宁【作者单位】重庆大学化学化工学院【正文语种】中文【中图分类】R973【相关文献】1.过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂抗支气管哮喘作用机制研究进展 [J], 周晓媚;张跃明;南李2.银杏叶提取物对活化血小板诱导HCAECs氧化应激的作用及其机制 [J], 苟学蕊;李忠东;王兆浩;史尔兰;王建昌3.银杏叶提取物对活化血小板诱导HCAECs氧化应激的作用及其机制 [J], 苟学蕊;李忠东;王兆浩;史尔兰;王建昌;4.常用抗血小板药物抵抗机制及血小板功能检测的研究进展 [J], 朱兵兵(综述);屈玲;郑善銮;郝晓柯(审校)5.高剪切场诱导血小板活化和聚集机制的研究进展 [J], 高振岳;杨春;庄逢源因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

心脏手术中应用抑肽酶对机体体液免疫系统及补体的影响仝连伟;任兵【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2003(019)010【摘要】目的:研究抑肽酶对心脏直视手术患者体液免疫系统及补体的影响.方法:将60例心脏直视手术患者,分成用抑肽酶组与对照组.测定患者手术前、手术当天及手术后1～3天血浆免疫球蛋白(Ig)及补体含量,进行对比研究.结果:用抑肽酶组和对照组,术后当天患者血液中的Ig及补体均明显下降(P＜0.001),从术后第1天开始升高,在术后第3天,抑肽酶组IgG、IgA及补体C3、C4、CH50均恢复正常(P＞0.05),而IgM、IgE和对照组Ig及补体尚未恢复至术前水平.结论:抑肽酶在心脏直视手术期间对患者的免疫系统及补体无明显的保护作用,但对患者手术后的免疫系统及补体的恢复有促进作用.【总页数】3页(P716-717,721)【作者】仝连伟;任兵【作者单位】暨南大学医学院广州市红十字会医院心胸外科,广州,510220;暨南大学医学院广州市红十字会医院心胸外科,广州,510220【正文语种】中文【中图分类】R392;R654.2【相关文献】1.应用晶体液或胶体液行急性血液稀释对机体生理功能的影响 [J], 吴迪;刘红兵;刘德杰;于金贵;类维富;应诗达2.体外循环心脏手术中应用大剂量抑肽酶减少术后出血 [J], 周黎瑾;萧明第;毛建强3.在体外循环心脏手术中应用抑肽酶对机体的保护作用 [J], 牟戎;周莉媛4.体外循环下心脏直视手术中应用抑肽酶加自体输血124例 [J], 江萍;李惠君;王伯杰;林世平;孙成川;贾雷5.先天性心脏病再次手术中应用抑肽酶减少术后出血的探讨 [J], 黄惠民;陈虹;朱德明;丁文祥;苏肇伉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

血小板活化的分子标志物概述及其医用价值-病理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——在正常情况下循环血液中,血小板处于静息状态,而在某些生理状态或病理状态下,血小板可被激活后活化.近些年来,通过对血小板活化的深入研究,发现很多血小板活化后释放的因子在血小板活化中发挥着的重要作用.血小板活化的因子包括颗粒内容物,如球蛋白和血小板因子 4 等,以及血小板膜蛋白或其水解片段,如P-选择素、糖萼蛋白、糖蛋白V等.这些标志物可用ELISE 方法在体外测得以反映血小板的活化状态.血小板对一些疾病的率和发病率起重要的作用,例如冠心病、房颤、卒中、糖尿病、癌症、艾滋病、肾脏疾病、炎症性肠病,以及深静脉血栓形成等.另外阿司匹林也是通过抗血小板聚集治疗血栓疾病以及血小板的数量和体积可以预测心血管疾病患者率.而血小板在病理状态下可被激活释放多种血小板因子,这些因子是否可以作为血小板活化的分子标志物对临床疾病具有重要价值,特别是血栓性疾病.1 颗粒内容物每个血小板中有十几个颗粒,P-选择素,血小板因子4和血小板球蛋白都是血小板颗粒特异的蛋白质.这些蛋白质在血小板活化后都有其功能,探讨是否可作为血小板活化的分子标志物以及在疾病中发挥的作用及意义.1. 1 血小板P-选择素血小板P-选择素又称是血小板颗粒膜蛋白-140( GMP-140) ,分子量140 ku,首次被发现是在活化的血小板表面上,随后在内皮细胞的Weibel-Palade 小体的膜上也检测到P-选择素.P-选择素基因全长为50 kb,有18 个外显子和17 个内含子.P-选择素是颗粒膜释放的一种分子标志物,在受到活化信号的刺激后表达于血小板和内皮细胞表面,并脱落于血浆内,因此P-选择素在膜表达增加被视为血小板的活化的指标( 1).血浆中可溶性P-选择素含量的增加在血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒性、血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中均有报道.因此血浆中可溶性P-选择素的含量可能具有预测心血管不良的价值,但是考虑到血小板活化后释放到血浆中的微颗粒可能干扰可溶性P-选择素的值的准确性,可溶性P-选择素的预测心血管疾病的价值仍有待进一步研究.1. 2 血小板因子4( PF4) 早在1998 年Conle 发现血小板减少的患者对肝素的敏感性增高,可能是血小板释放某种蛋白中和了肝素的抗凝性.此后被其它学者陆续证实,该蛋白是巨核细胞( MK) 合成的、存在于MK 和血小颗粒中的特异性稳定蛋白.PF4 含有70 个氨基酸,由4 个单体组成,每个单体分子量为7. 8 ku.PF4 属人趋化因子超家族,C-X-C 亚族,定位于人 4 号染色体长臂,其cDNA 含有一个开放阅读框架,羧基端含有肝素结合位点.生物活性包括: 中和肝素; 刺激白细胞弹性蛋白酶,趋化中性粒细胞、单核细胞和成纤维细胞; 抑制内皮细胞的增殖、游走和血管的生成,在凝血、炎症和组织修复过程中发挥生理作用.后来发现PF4 对造血细胞的影响,PF4 能减少细胞对化学毒剂的敏感性,通过减少细胞毒剂对造血细胞的抑制,而达到保护造血细胞免疫损伤的目的,此外阿司匹林可以导致血浆PF4 浓度的降低.1. 3 -球蛋白( -TG) -TG 是一种血小板特异性球蛋白,在导剂刺激下,由血小板颗粒释放至血浆中,测定血浆中-TG 的含量可反映血小板特异的释放反应.正常人血浆中-TG 的浓度为16. 4 9. 8 ng / ml.-TG 是由四个肽链组成的碱性蛋白质,其结构和免疫特征类似低密度肝素.在体内作用还不十分清楚,可能有抑制内皮细胞生成前列腺环素( PGI2) 的作用.由于-TG 主要存在于血小板中,因此测定血浆中-TG水平,已成为反映体内血小板激活的一项指标.血浆-TG 在无巨核细胞性血小板减少症与自身免疫性血小板减少症时降低; 而在骨髓增生性疾病、血小板增多症、血管性假性血友病、脑血栓形成、深部静脉血栓栓塞、糖尿病患者中增高; 血栓性血小板减少性紫癜及DIC 中-TG 增高,治疗后恢复正常,故可作为治疗监察.此外,在先兆癫痫、偏头痛、口服避孕药后及超声波治疗时,-TG 也有增高; 在脑栓塞、糖尿病患者中,-TG增高的同时也伴有血小板黏附性,ADP、肾上腺素、胶原引起的血小板聚集增高; 在糖尿病中,-TG 增高时,血小板寿命缩短.原发性血小板减少性紫癜时-TG 并不增高,故而通过-TG的测定与血栓性血小板减少性紫癜相鉴别.2 血小板膜糖蛋白及其水解片段血小板膜含有多种蛋白质,这些蛋白质往往连接有大量的碳水化合物支链而成为糖蛋白.这些蛋白不但对维持血小板形态及完整性至关重要,并且构成血小板的各种受体,使血小板发挥止血及有关功能.血小板膜蛋白包括血小板糖蛋白V,GPⅡb / Ⅱa 以及血小板糖蛋白水解片段糖萼蛋白GC.这些因子在血小板活化后的.2. 1 血小板糖白V( GPV) 血小板糖白V( GPV) 是血小板膜表面含量最丰富的糖蛋白之一.GPV 属于蛋白质富含亮氨酸的家族,是血小板vWF 和凝血酶受体GPIb-IX-V 复合物中的一个亚单位.GPIb-IX-V 复合物包括两个GPIb-IX 单位和一个GPV 单位.人的GPV 分子量为83. 3 ku,由469 个氨基酸组成.GPV 能促进血小板表面GPI b-IX 的表达,同时增强血小板与VWF 的结合容量,用凝血酶处理血小板后会引起血小板膜表面GPV 缺乏,而缺乏GPV 的血小板能增加血小板对凝血酶的应答反应,从而促进血小板纤维蛋白原结合和血小板聚集作用.GPV 可作为血小板活化负调控因子( 2) ,因此sGPV 可作为血小板活化一种新的分子标志物.目前研究发现,在冠状动脉粥样硬化患者体内血浆中sGPV 水平增高,而且在动物血栓模型中血浆sGPV 可作为血小板活化指标.sGPV 在冠心病中剪切力导的血小板活化有重要的价值( 2),并且sGPV 的水平与冠脉病变严重程度的密切相关.2. 2 血小板GPⅡb /Ⅱa 血小板GPⅡb /Ⅱa 是一种糖蛋白复合体,首次被报道是1980 年初参与生化导致血小板活化,因此被广泛关注,是血小板膜上一种主要的黏附蛋白受体,是Ca2 +依赖的异二聚体,属于整合素超基因家族成员,可以结合纤维蛋白原、vWF、纤维连接蛋白、玻璃体连接蛋白( Vn) 等多种粘附分子.血小板介导的血栓形成是内皮损伤会导致胶原蛋白暴露,血清中的vWF 与胶原蛋白结合,vWF 再与血小板上的GPIbɑ 结合将血小板黏附于血管内皮下. 并活化了GP Ⅱb / Ⅱa,GP Ⅱb / Ⅱa 活化后与vWF 结合,促进血小板在内皮上的粘附的稳定性,并和纤维蛋白结合促进血小板的聚集,进而导致血栓的形成,GPⅡb/Ⅱa 可以作为血小板活化的标志物.而且质或量的缺陷GPⅡb/Ⅱa 陷导致血小板无力症,根据GPⅡb/Ⅱa 缺陷程度分为Ⅱ、Ⅱ、Ⅱ型,临床表现为出血时间延长,聚集反应明显减弱.GPⅡb/Ⅱa 受体拮抗剂与传统抗血小板药物具有本质的不同,其竞争性地与GPⅡb/Ⅱa 受体结合,阻断了血小板聚集的最终共同通路,从而起到抑制血小板聚集的强效作用,但也是一把双刃剑,GPⅡb/Ⅱa 受体拮抗剂主要的潜在不良反应是出血,使得这类药物未能较好地在临床推广.2. 3 糖萼蛋白GC 血小板膜糖蛋白复合物GPIb-IX-V 由4种不同的亚基构成: GPIbɑ,GPIb,GPIX,GPV.其中是血小板GPIbɑ 是GPIb-IX-V 复合物中最重要的一个亚基,其N 端45ku 结构包含有vWF、凝血酶、P-选择素等配体的结合位点,在止血和血栓形成中起关键作用.研究表明,血小板受到多种生理性或病理性刺激后,GPIbɑ 胞外近膜端附近可被解离素-金属蛋白酶ADAM17 酶切释放出份子量约130 ku 的N 端多肽,称为糖萼蛋白( glycocalicin,GC) .血浆中GC 的含量在白血病、ITP、HIV[3]、AA、血液透析、肾病综合征少尿、肌酐增高、心梗病人[4]中均有增高,血小板增多症GC 明显高于正常人[5],虽然GC 在各种疾病中具有重要的价值,但是目前GC 在血小板中的研究数据很少.作为血小板活化的分子标志物还需要进一步研究.3 小结虽然目前血小板活化后会出现各种分子标志物,在临床疾病中有其价值但是都有不足之处[6],PF4 和-TG 易于分析,但是PF4 容易被肝素影响,-TG 容易被肾功能影响,而且这些因子都对阿司匹林和实验室的操作技术都较敏感.P 选择素很有前景,但是某些小部分的出现在内皮细胞中,GC 蛋白目前研究数据缺乏,对血小板活化的影响还有待进一步的探讨.这些标志物提供了深入了解血小板的生理功能有意义的价值,却没有一个是完美的.另外的问题是缺乏比较研究,为了获得血小板功能和活化的真实情况,我们需要观察血小板在人体体内环境的情况.这在未来将有可能实现.参考文献[1] 刘彦虹,安晶红. 脑血栓与血小板活化关系的研究[J]. 中国实验诊断学,2008,12( 2) 220-221.[2] 赵益明,阮长耿. 活化血小板分子标志物: P-选择素、糖盏蛋白和糖蛋白V 的研究进展[J]. 血栓与止血学,2005,11( 2) : 85-87.[3] ROBINSONM; MACHINS; MACKIEI,et al Comparison of glycocali-cin,thrombopoietin and reticulated platelet measurement as markers ofplatelet turner in HIV + samples. platelet[J]. 2001,12: 108-113.[4] 赵益明,何杨,阮长耿. 可溶性血小板糖盏蛋白免疫放射分析法的建立及其在冠心病诊断中的应用[J]. 血栓与止血学,2005,12.25( 6) : 375-376.[5] KURATAY; HAYASHIS; KIYOIT,et al. Diagnostic value of Tests forreticulated platelets,plasma glycocalicin,and thrombopoietin levels fordiscriminating between hyperdestructive and hypoplastic thrombocyto-penia[J]. Am J C1 in Path,2001,115: 656-6 .[6] DAVID GUMEY,GREGORY Y. H. Lip and Andrew D blann. et al. Areliable plasma marker of platelet activation,does it exist[J]. Ameri-can Journal of Hematology,2002,70: 139-144.。

抑肽酶对儿童体外循环致血小板激活的保护作用昌其;肖颖彬;刘梅;彭莉;胡卫【期刊名称】《第三军医大学学报》【年(卷),期】1999(21)6【摘要】目的:观察体外循环所致先心心病儿童血小板激活及抑肽醉的保护作用。

方法:20例非紫绀性心脏病儿童随机分为两组，A组（n=10）使用抑肽防，按5×X105IU／kg的剂量加入预充液中;B组（n=10）不用抑肽酶。

检测血浆P-选择素、血栓素B2、肌酐、尿索氮、血小板计数及血球压积，记录输血总量、术中、术后24h失血量。

结果:体外循环期间P-选择素和血栓素B2较转流前升高，A组明显低于B组（P＜0.05），术中、术后24h输血量、失血量，A组明显少于B组（P＜0.05）。

血小报计数、肌酐及尿素氮两组无显著差异。

结论:儿童体外循环可导致血小板激活，P-选择素释放增加，血栓素B2升高，血小板减少，抑肽酶可减轻血小板激活，抑制释放反应，保护血小板功能，减少术中、术后输血量和失血量。

【总页数】3页(P451-453)【关键词】儿童;体外循环;血小板激活;抑肽酶【作者】昌其;肖颖彬;刘梅;彭莉;胡卫【作者单位】第三军医大学附属新桥医院心血管外科【正文语种】中文【中图分类】R726.541;R973.1【相关文献】1.不同剂量国产抑肽酶对体外循环中血小板的保护作用 [J], 李桂芬;孙桂民;龙村2.抑肽酶对犬体外循环过程中血小板保护作用的实验研究 [J], 钱希明;李中学;冯树声;王庆深;蒙华3.小剂量抑肽酶在体外循环中保护血小板作用及减少术后出血 [J], 郭光伟;李家成;王子林;唐进4.止血芳酸与抑肽酶在体外循环中保护血小板作用的对比研究 [J], 李军;路少林;马先宾;王强;李玉梅;赵洪伟5.体外循环中肝素、鱼精蛋白对血小板的激活及抑肽酶的抑制作用 [J], 李建华;孙继领;王舟琪;高小环;王京庆因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

急性冠脉综合征患者血小板蛋白酶活化受体-1的表达①覃月秋,楚罗湘,高艳(广西医科大学第四附属医院,广西 柳州 545005 E -m a i l :d e e pe s t 54@163.c o m )摘 要:目的 观察急性冠脉综合征(A C S )患者血小板蛋白酶活化受体-1(P A R -1)的表达,为探讨多种途径抗血小板聚集治疗提供依据㊂方法 临床研究共纳入150例研究对象,分为急性S T 段抬高型心肌梗死(S T E M I 组)㊁急性非S T 段抬高型心肌梗死(N S T E M I 组)㊁不稳定型心绞痛1组(U A -1组,任何一支血管狭窄ȡ75%)㊁不稳定型心绞痛2组(U A -2组,50%ɤ任何一支血管狭窄<75%)㊁对照组(C o n t 组,冠脉造影㊁心肌酶谱正常),每组30例㊂通过E L I S A 方法检测富血小板血浆P A R -1的表达㊂结果 C o n t 组㊁U A -2组㊁U A -1组㊁N S T E M I 组㊁S T E M I 组的P A R -1浓度依次逐渐升高,分别为(2.35ʃ0.10)n g /m l ㊁(2.66ʃ0.14)n g /m l ㊁(2.85ʃ0.17)n g /m l ㊁(3.81ʃ0.15)n g /m l ㊁(3.95ʃ0.24)n g/m l ,各组总体比较差异有统计学意义(F =182.869,P <0.001),5个研究组组间两两比较结果显示,除S T E M I 和N S T E M I 组间㊁U A -1和U A -2组间比较差异无统计学意义(P >0.05),其余急性心肌梗死各组(S T E M I ㊁N S T E M I 组)与心绞痛各组(U A -1㊁U A -2组)两两比较差异有统计学意义(P <0.001,P <0.01或P <0.05),A C S 各组与对照组比较差异均有统计学意义(P <0.001)㊂结论 A C S 患者血小板P A R -1表达明显增加,P A R -1通路激活可能是A C S 发生的始动因素,因此适当抑制P A R -1表达或许成为抗血小板聚集治疗新的有效靶点㊂关键词:急性冠脉综合征;蛋白酶活化受体-1;抗血小板聚集中图分类号:R 331.124 文献标识码:A 文章编号:1001-5817(2018)02-0112-04d o i :10.3969/j.i s s n .1001-5817.2018.02.004E x p r e s s i o n s o f p l a t e l e t p r o t e a s e a c t i v a t e d r e c e p t o r -1i n p a t i e n t sw i t ha c u t e c o r o n a r y s yn d r o m e Q i nY u e q i u ,C h uL u o x i a n g,G a oY a n (T h e F o u r t hA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,L i u z h o u 545005,G u a n gx i E -m a i l :d e e pe s t 54@163.c o m ) A b s t r a c t : O b j e c t i v e T oo b s e r v e t h e e x p r e s s i o n sof p l a t e l e t p r o t e a s e a c t i v a t e dr e c e p t o r -1(P A R -1)i n p a -t i e n t sw i t ha c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e (A C S )a n d p r o v i d e e v i d e n c e s f o r e x p l o r i ng v a r i o u sw a y s o f a n t i p l a t e l e t a g -g r e g a t i o n th e r a p y . M e t h o d s At o t a l o f 150p a ti e n t sw e r e s e l e c t e d a s t h e c l i n i c a l s t u d y o bj e c t s a n dw e r e d i v i d -e d i n t o a c u t e S T -s e g m e n t e l e v a t i o nm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n (S T E M I )g r o u p ,a c u t e n o n -S T -s e g m e n t e l e v a t i o nm y -o c a r d i a l i n f a r c t i o n (N S T E M I )g r o u p ,u n s t a b l e a n g i n a (U A )-1g r o u p (a n y on eo f t h ev e s s e l b r a n c hs t e n o s i s ȡ75%),U A -2g r o u p (50%ɤa n y o n e o f t h e v e s s e l b r a n c hs t e n o s i s <75%)a n d c o n t r o l g r o u p (C o n t g r o u p :n o r -m a l c o r o n a r y a r t e r i o g r a ma n dm y o c a r d i a l e n z y m o g r a m ),30c a s e s i ne a c h g r o u p .T h ee x pr e s s i o no fP A R -1i n p l a t e l e t -r i c h p l a s m aw a sd e t e c t e db y E L I S A. R e s u l t s T h ec o n c e n t r a t i o n so fP A R -1i nC o n t g r o u p ,U A -2g r o u p ,U A -1g r o u p ,N S T E M I g r o u p a n dS T E M I g r o u pg r a d u a l l y i n c r e a s e d i nt u r n ,a n dt h e y we r e (2.35ʃ0.10)n g /m l ,(2.66ʃ0.14)n g /m l ,(2.85ʃ0.17)n g /m l ,(3.81ʃ0.15)n g /m l a n d (3.95ʃ0.24)n g /m l r e -s p e c t i v e l y ,a n d t h e o v e r a l l c o m p a r i s o n of P A R -1a m o ng th e fi v e g r o u p s s h o w e d t h a t t h e r ew e r e s t a t i s t i c a l l y s i g -n i f i c a n t d i f f e r e n c e s (F =182.869,P <0.001).A s f o r t h e r e s u l t s o f t w o g r o u p s c o m p a r i s o n ,e x c e p t t h e c o m -p a r i s o n s o f P A R -1b e t w e e n t h e S T E M I a n dN S T E M I g r o u p s ,a n db e t w e e n t h eU A -1a n dU A -2g r o u ps s h o w e d n o s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s (P >0.05),t h ed i f f e r e n c e sb e t w e e na c u t em y o c a r d i a l i n f a r c t i o n g r o u ps (S T E M I ,U S T E M I g r o u p )a n d a n g i n a g r o u p s (U A -1,U A -2g r o u p )w e r e s t a t i s t i c a l l y s i gn i f i c a n t (P <0.001,P <0.01o r P <0.05),t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h eA C S g r o u p s a n d t h e c o n t r o l g r o u p w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i -c a n t (P <0.001). C o n c l u s i o n T h e e x p r e s s i o no f p l a t e l e tP A R -1i nA C S p a t i e n t i s s i g n i f i c a n t l y in c r e a s e d ,a n dP A R -1p a t h w a y a c t i v a t i o n m a y b e t h e i n i t i a t i n g f a c t o r i nt h eo c c u r r e n c eo fA C S .S o p r o p e r i n h i b i t i o no f P A R-1e x p r e s s i o nm a y b e an e we f f e c t i v e t a r g e t f o r a n t i p l a t e l e t a g g r e g a t i o n t h e r a p y. K e y w o r d s : a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e ;p r o t e a s e a c t i v a t e d r e c e p t o r -1;a n t i p l a t e l e t a g g r e g a t i o n211 第40卷 第2期 右江民族医学院学报 V o l .40N o .22018年4月 J o u r n a l o fY o u j i a n g M e d i c a lU n i v e r s i t y f o rN a t i o n a l i t i e s A pr .2018①基金项目:国家自然基金资助项目(81160030)凝血酶是最强的血小板激活剂之一,蛋白酶活化受体-1(P r o t e a s ea c t i v a t e dr e c e p t o r -1,P A R -1)是最主要的人类血小板凝血酶受体,P A R -1与低浓度的凝血酶结合即可激活血小板[1],血小板活化是急性冠脉综合征(a c u t ec o r o n a r y s y n d r o m e ,A C S )发生的重要环节,抗血小板治疗除抑制环氧化酶和A D P 受体的经典途径外,P A R -1可作为抗血小板治疗的另一个靶点㊂本文通过临床研究A C S 患者血小板P A R -1表达的变化,为多种途径抗血小板聚集治疗提供依据㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选择2016年6月 2017年12月就诊于柳州市工人医院心血管病区的150例患者为研究对象,其中A C S 患者120例,对照组30例,具体为:急性S T 段抬高型心肌梗死(a c u t e S T -s e gm e n t e l e v a t i o n m yo c a r d i a l i n f a r c t i o n ,S T E M I )组30例(S T E M I 组),急性非S T 段抬高型心肌梗死(a c u t en o n -S T -s e g m e n t e l e v a t i o n m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n ,N S T E M I )组30例(N S T E M I 组),不稳定型心绞痛(u n s t a b l ea n g i n a ,U A )-1组30例(U A -1组:任何一支血管狭窄ȡ75%),不稳定型心绞痛-2组30例(U A -2组:50%ɤ任何一支血管狭窄<75%),对照组30例(C o n t 组:冠脉造影㊁心肌酶谱正常)㊂入选标准:①年龄40~80岁;②住院期间行冠脉造影检查;③入院前未服用抗血小板聚集㊁他汀类药物;④签字同意参与研究㊂排除标准:①急性心肌梗死(a c u t e m yo c a r d i a li n f a r c t i o n ,AM I )已给予溶栓或急诊介入手术或已使用抗血小板药物;②严重肝功能不全或肾功能不全;③急性脑血管意外㊁白血病㊁严重贫血㊁外周血管闭塞㊁系统性红斑狼疮㊁消化道穿孔出血及恶性肿瘤;④急慢性感染㊁创伤或手术<2周;⑤恶性心律失常㊁心脏骤停㊁休克㊁急性左心衰等抢救患者㊂S T E M I 诊断参照2015年中国‘急性S T 段抬高型心肌梗死诊断治疗指南“[2],N S T E M I ㊁U A 诊断参照2011年美国心脏病协会/美国心脏协会U A 和N S T E M I 指南[3]㊂本研究方案经过我院伦理委员会审查同意,所有研究对象自愿签署知情同意书㊂1.2 研究方案 所有研究对象住院期间完善血尿便常规㊁生化㊁凝血㊁脑钠肽㊁心电图㊁心脏彩超㊁腹部彩超㊁冠脉造影检查,统计性别㊁年龄㊁吸烟史㊁高血压㊁血糖㊁血脂㊁体重指数(b o d y m a s s i n d e x ,B M I )等一般指标并进行比较㊂所有研究对象于入院时立即静脉采血约20m l ,除常规㊁生化㊁凝血等化验外,取5m l 静脉血制备富血小板血浆(p l a t e l e t -r i c h p P l a s m a ,P R P )以检测P A R -1浓度,得到结果后比较各组P A R -1水平的差异㊂1.3 制备富血小板血浆 取外周静脉血5m l ,用3.8%枸橼酸钠按血与抗凝剂体积比例为9ʒ1进行抗凝,在室温下以150r /m i n 离心20m i n,采集上层P R P ㊂剩余血液再以500r /m i n 离心10m i n 获得贫血小板血浆(p l a t e l e t -p o o r p l a s m a ,P P P ),利用P P P 调整P R P 中的血小板数目,实验过程血小板的数目调整为3ˑ1011个细胞/L ㊂1.4 酶联免疫吸附测定法(E L I S A ) 人P A R -1检测试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司,根据试剂盒说明书进行操作,采用E L I S A 法检测临床收集分离的P R P 中的P A R -1表达㊂1.5 统计学方法 所有数据均采用S P S S22.0进行统计学分析,计数资料用频数表示,计量资料用(췍x ʃs)表示,对计数资料采用χ2检验,对计量资料总体进行方差齐性检验及方差分析,用L S D 进行多重比较,计量资料组间两两比较采用t 检验㊂以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 一般资料 统计结果显示B M I (F =2.668,P =0.032)㊁T C (F =3.453,P =0.011)㊁糖尿病(χ2=11.146,P =0.025)在各组总体比较中差异有统计学意义,年龄㊁性别㊁吸烟㊁高血压病㊁L D L ㊁T G 差异无统计学意义,见表1㊁表2㊂表1 一般资料统计(计量资料) (췍x ʃs)组别n 年龄(岁)B M I(k g/m 2)aT C(mm o l /L )aT G(mm o l /L )L D L(mm o l /L )S T E M I 组3050.2ʃ6.525.2ʃ2.25.9ʃ1.21.4ʃ0.44.5ʃ0.9N S T E M I 组3052.8ʃ7.525.9ʃ3.15.7ʃ0.81.4ʃ0.54.6ʃ0.8U A -1组3049.6ʃ7.926.9ʃ3.35.5ʃ0.91.5ʃ0.64.3ʃ0.6U A -2组3051.4ʃ8.424.5ʃ2.24.8ʃ0.71.5ʃ0.74.4ʃ0.7C o n t 组3050.5ʃ7.322.1ʃ2.54.5ʃ0.51.3ʃ0.54.0ʃ0.5注:B M I :体重指数,T C :总胆固醇,T G :总甘油三酯,L D L :低密度脂蛋白;总体比较,a :P <0.052.2 临床各组血小板P A R -1的水平比较 结果显示C o n t 组㊁U A -2组㊁U A -1组㊁N S T E M I 组㊁S T E M I 组的P A R -1浓度依次逐渐升高,各组总体比较中差异有统计学意义(F =182.869,P <0.001)㊂对C o n t 组㊁U A -2组㊁U A -1组㊁N S T E M I 组㊁S T E M I 组进行组间两两比较,S T E M I 和N S T E M I 组间㊁U A -1和U A -2311 2018年 右江民族医学院学报 第2期表2 一般资料统计(计数资料)组别n高血压(Y /N )吸烟(Y /N )性别(男/女)糖尿病(Y /N )a S T E M I 组3016/1419/1119/1122/8N S T E M I 组3016/1423/722/818/12U A -1组3016/1417/1317/1316/14U A -2组3017/1316/1416/1417/13C o n t 组3015/1515/1515/158/22注:Y :有,N :无,总体比较,a :P <0.05组间比较差异无统计学意义(P >0.05),S T E M I 和U A -1组㊁S T E M I 和U A -2组㊁N S T E M I 和U A -1组㊁N S T E M I 和U A -2组比较差异均有统计学意义(P <0.001,P <0.01或P <0.05),A C S 各组(S T E M I组㊁N S T E M I 组㊁U A -1组㊁U A -2组)与对照组比较差异均有统计学意义(P <0.001)㊂具体见图1㊁表3㊂图1 各组血小板血浆P A R -1表达浓度表3 各组血小板血浆P A R -1浓度的比较组别P A R -1(췍x ʃs ,n g/m l )C o n t 组2.35ʃ0.10a b c dU A -2组2.66ʃ0.14e f g U A -1组2.85ʃ0.17h i N S T E M I 组3.81ʃ0.15j S T E M I 组3.95ʃ0.24注:a :与U A -2组比较,t =3.809,P <0.001;b :与U A -1组比较,t =4.503,P <0.001;c :与N S T E M I 组比较,t =5.467,P <0.001;d :与S T E M I 组比较,t =5.602,P <0.001;e :与U A -1组比较,t =1.530,P =0.056;f :与N S T E M I 组比较,t=2.987,P =0.002;g :与S T E M I 组比较,t =3.213,P <0.001;h :与N S T E M I 组比较,t =2.225,P =0.012;i :与S T E -M I 组比较,t =2.678,P =0.005;j:与S T E M I 组比较,t =1.356,P =0.0783 讨论A C S 是临床中常见的严重心血管疾病,包括S T E M I ㊁N S T E M I 和U A ,是由冠状动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s ,A S)斑块破裂或侵袭而继发的不完全或完全闭塞性血栓形成所致㊂据统计,2014年中国急性心肌梗死(AM I )死亡率城市为55.32/10万,农村为68.60/10万,中国2002年到2014年AM I 死亡率总体呈上升态势,40岁以后开始显著上升,其递增趋势近似于指数关系[4-5],2013年杨功焕等[6]在L a n c e t 上发表的文章显示,我国缺血性心脏病死亡人数为948700人,其中约70%的致死性心血管疾病与A S 斑块破裂有关㊂血小板激活㊁粘附和聚集是A S 斑块破裂以致动脉血栓形成的关键性起始步骤,而血栓形成是A C S 发生及冠状动脉血运重建后心脏缺血性并发症的主要病理生理学因素㊂在目前临床治疗中,抗血小板聚集仍是当前A C S的重要治疗措施之一,临床上对A C S 患者通常采用双重抗血小板聚集治疗,如联合口服阿司匹林和氯吡格雷㊁阿司匹林和普拉格雷㊁阿司匹林和替格瑞洛等,主要是通过激活T X A 2和P 2Y 12A D P 途径,循证医学证实这两种途径药物联合应用对抗血小板聚集及预防血栓事件起积极作用[7]㊂但临床上仍有部分A C S 患者在接受规范的双重抗血小板聚集治疗后仍再发血栓事件[8],这可能是因为除了T X A 2和P 2Y 12A D P 途径以外还存在其他途径激活血小板并形成血栓㊂凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶,除了促进凝血因子Ⅴ㊁Ⅷ㊁Ⅺ的产生以及裂解纤维蛋白原转化为纤维蛋白外,还参与血管张力调节㊁平滑肌细胞增殖和炎症反应,同时也是血小板活化最有力的激动剂之一㊂人类血小板表面表达P A R -1与P A R -4两种受体,P A R -1介导血小板对凝血酶的初始应答,激活的P A R -1信号迅速脱敏,能在低浓度凝血酶的情况下激活血小板,而P A R -4只有在高浓度凝血酶条件下才能发挥作用,因此认为P A R -1在凝血酶激活中起主要作用,是人类血小板最主要的凝血酶受体[9-11]㊂目前对A C S 使用凝血酶抑制剂主要是通过拮抗凝血因子Ⅹa [12],对P A R -1通路的研究相对较少㊂本课题组以往研究提示A C S 患者P A R -1浓度比稳定型心绞痛和正常对照组明显升高,并且体外研究利用普伐他汀干预可以显著降低A D P 诱导的血小板P A R -1的表达[13]㊂本研究对A C S 患者进行更具体的分组,以便更详细地研究A C S 中血小板P A R -1的表达情况㊂其中AM I 分为S T E M I 和N S T E M I ,U A 根据冠脉狭窄程度进行区分,结果显示C o n t 组㊁U A -2组㊁U A -1组㊁N S T E M I 组㊁S T E M I 组的P A R -1浓度逐渐升高,A C S 各组血小板P A R -1表达较对照组明显增加,且AM I 患者(S T E M I 组㊁N S T E M I 组)比U A 患者(U A -1组㊁U A -2组)血小板血浆P A R -1的表达更强烈,这提示凝血酶途径在血小板诱发的心血管血411 2018年 右江民族医学院学报 第2期栓事件中起重要作用,P A R-1受体表达升高是促发A C S的一个关键步骤㊂但我们亦观察到虽然P A R-1浓度在S T E M I组比N S T E M I组㊁U A-1组比U A-2组升高,但组内比较差异无统计学意义,这可能提示P A R-1通路的激活主要是A C S发生的始动因素,虽贯穿A C S始终,但当冠脉严重狭窄或次全闭塞时,因血流受阻严重,大量红细胞和部分纤维蛋白㊁白细胞迅速凝固导致血管完全闭塞,而并非完全是血小板聚集所致的栓塞㊂因此我们认为P A R-1参与血小板的活化,是A C S发生的始动因素,检测血小板P A R-1的表达可能为临床诊断和判断A C S进展提供重要的参考依据,阻断P A R-1受体或许成为抑制血小板活性㊁降低血栓事件的另一个有效途径㊂目前临床中尚缺乏抑制P A R-1通路有效而安全的方法㊂Z h a n g P等在2012年报道,P A R-1抑制剂P Z-128在豚鼠和狒狒中,抑制了P A R-1聚集和动脉血栓形成,并与口服氯吡格雷有很强的协同作用,血小板功能在24h后完全恢复,而且P Z-128对灵长类动物或经皮冠状动脉介入治疗的患者血液中的出血或凝血参数没有影响[14]㊂但在B o n a c a M P等[15]㊁W h e l l a n D J等[16]㊁B o h u l aE A等[17]多个临床研究结果显示, P A R-1拮抗剂V o r a p a x a r虽然可以使心肌梗死患者心血管死亡和再发缺血事件的风险降低,但同时也导致出血事件的风险增加,因而目前P A R-1拮抗剂在临床上的应用仍受限制㊂总之,本次研究结果显示A C S患者血小板P A R-1的表达水平明显增强,但S T E M I和N S T E M I组间㊁U A-1和U A-2组间比较无显著差异,提示P A R-1途径是血小板诱发的血栓事件的始动因素,因单纯P A R-1拮抗剂在临床使用中出血风险较高,那么进一步探讨通过抑制P A R-1表达又能降低出血风险的治疗方案对A C S的防治有着重要的临床意义,也是我们临床上抗血小板聚集治疗亟待解决的难题㊂参考文献:[1] A l b e r e l l iMA,D eC a n d i aE.F u n c t i o n a l r o l eo f p r o t e a s ea c t i v a t e dr e c e p t o r s i nv a s c u l a rb i o l o g y[J].V a sc u lP h a r-m a c o l,2014,62(2):72-81.[2]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性S T段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2015,43(5):380-393.[3] W r i g h tR S,A n d e r s o nJ L,A d a m sC D,e t a l.2011A C-C F/A HAF o c u s e dU p d a t e o f t h eG u i d e l i n e s f o r t h eM a n-a g e m e n to fP a t i e n t s W i t h U n s t ab l eA n g i n a/N o n-S T-E l e-v a t i o n M y o c a r d i a l I n f a r c t i o n(U p d a t i n g t h e2007G u i d e-l i n e):ar e p o r to ft h e A m e r i c a n C o l l e g eo f C a r d i o l o g yF o u n d a t i o n/A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n T a s k F o r c eo nP r a c t i c eG u i d e l i n e s[J].C i r c u l a t i o n,2011,123(18):2022-2060.[4]陈伟伟,高润霖,刘力生,等.‘中国心血管病报告2015“概要[J].中国循环杂志,2016,31(6):521-528.[5]M a k k iN,B r e n n a n TM,G i r o t r aS.A c u t ec o r o n a r y s y n-d r o m e[J].J I n te n s i v eC a r eM e d,2015,30(4):186-200.[6] Y a n g G,W a n g Y,Z e n g Y,e t a l.R a p i dh e a l t h t r a n s i t i o ni nC h i n a,1990-2010:f i n d i n g sf r o m t h eG l o b a lB u r d e no fD i s e a s eS t u d y2010[J].L a n c e t,2013,381(9882):1987-2015.[7] G i l a r d M,M o r i c e M C.D o u b l e a n t i p l a t e l e t t h e r a p y d u r a-t i o n:s t a n d a r d i z e o r p e r s o n a l i z e?[J].JA mC o l l C a r d i o l, 2015,65(20):2222-2224.[8] W e i t z J I.I n s i g h t s i n t o t h e r o l eo f t h r o m b i n i n t h e p a t h o-g e n e s i so fr e c u r r e n t i s c h a e m i aa f t e ra c u t ec o r o n a r y s y n-d r o m e[J].T h r o m bH ae m o s t,2014,112(5):924-931.[9]张倩,陈岑,杨丰庆,等.激动剂诱导血小板活化机制及抗血小板药物研究进展[J].中国药科大学学报,2014,45(6):632-648.[10] F l a u m e n h a f tR1,D eC e u n y n c k K2.T a r g e t i n g P A R1:N o w W h a t?[J].T r e n d sP h a r m a c o lS c i,2017,38(8):701-716.[11] F e n d e rA C,R a u c hB H,G e i s l e rT,e t a l.P r o t e a s e-A c t i-v a t e d R e c e p t o r P A R-4:A n I n d u c i b l e S w i t c h b e t w e e nT h r o m b o s i sa n d V a s c u l a rI n f l a mm a t i o n?[J].T h r o m bH a e m o s t,2017,117(11):2013-2025.[12]胡伟.替罗非班在高危非S T段抬高急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用研究[J].右江民族医学院学报,2015,37(3):371-372.[13]楚罗湘,覃月秋,莫昌干,等.急性冠脉综合征患者血小板蛋白酶活化受体-1的表达及普伐他汀体外干预的影响[J].实用医学杂志,2015,31(24):4018-4021. [14] Z h a n g P,G r u b e rA,K a s u d a S,e t a l.S u p p r e s s i o n o f a r-t e r i a l t h r o m b o s i s w i t h o u ta f f e c t i n g h e m o s t a t i c p a r a m e-t e r sw i t hac e l l-p e n e t r a t i n g P A R1p e p d u c i n[J].C i r c u l a-t i o n,2012,126(1):83-91.[15] B o n a c aM P,S c i r i c aB M,C r e a g e rMA,e t a l.V o r a p a x a ri n p a t i e n t s w i t h p e r i p h e r a la r t e r y d i s e a s e:r e s u l t sf r o mT R A2{d e g r e e s}P-T I M I50[J].C i r c u l a t i o n,2013,127(14):1522-1529.[16] W h e l l a nD J,T r i c o c i P,C h e nE,e t a l.V o r a p a x a r i na-c u t e c o r o n a r y s y nd r o me p a t i e n t s u n d e r g o i n g c o r o n a r y a r-t e r y b y p a s s g r a f ts u r g e r y:s u b g r o u p a n a l y s i sf r o m t h eT R A C E Rt r i a l(T h r o m b i nR e c e p t o rA n t a g o n i s t f o rC l i n i-c a l E v e n tR ed u c t i o n I nA c u t eC o r o n a r y S y n d r o m e)[J].JA m C o l l C a r d i o l,2014,63(11):1048-1057.[17] B o h u l aE A,B o n a c a M P,B r a u n w a l dE,e ta l.A t h e r o-t h r o m b o t i c r i s ks t r a t i f i c a t i o na n dt h ee f f i c a c y a n ds a f e t yo f v o r a p a x a r i n p a t i e n t sw i t hs t a b l e i s c h e m i ch e a r td i s-e a s e a n d p r e v i o u s m y o c a r d i a l i nf a r c t i o n[J].C i r c u l a t i o n,2016,134(4):304-313.收稿日期:2018-03-08;修回日期:2018-04-125112018年右江民族医学院学报第2期。