肺动脉高压的靶向药物治疗进展

摘要：肺动脉高压(PAH)以肺小动脉增殖和重塑为特征,患者肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。

大部分PAH患者疾病进展快,长期预后差。

本文综述钙离子通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等几类靶向治疗药物潜力品种的最新临床评价研究及临床使用期间临床药师对其进行相应的药学监护。

关键词：钙离子通道阻滞剂；前列环素类似物；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶-5抑制剂；联合治疗；药学监护肺动脉高压（PAH）是由肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力（PVR）逐渐升高进而发生右心室衰竭的一种耗竭性疾病。

PAH的病理生理学特征为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性PVR升高。

随着对PAH病理生理学认识的逐渐深入，现已明确有3个主要途径即前列环素、一氧化氮（NO）和内皮素在PAH发生和发展中起着十分重要的作用, 而每一个途径均已成为PAH的治疗靶目标。

1钙离子通道阻滞剂（CCB）钙离子拮抗剂仅对急性血管扩张试验阳性的大约20%的特发性肺动脉高压（IPAH）病人有效,可使肺动脉压持续下降,心输出量增加,肺血管阻力减少,而对于急性血管扩张试验阴性的IPAH患者钙离子拮抗剂是有害的。

用血管舒张剂后,心输出量无改变情况下,平均肺动脉压绝对值（MPAP）下降≥10 mmHg或MPAP <40 mmHg时为急性血管扩张试验阳性[1],阳性的部分IPAH患者（大约10%）对CCB治疗反应良好,长期应用大剂量CCB可以延长此类患者的生存期[2]。

药学监护：CCB治疗动脉型PH常选用硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓,心率相对较慢（<100次/min）的患者选用硝苯地平和氨氯地平,较快者（>100次/min）选用地尔硫卓。

CCB治疗其他类型PH（左心疾病相关PH、呼吸系统疾病相关PH、低氧相关性PH、栓塞性PH等）无确切疗效。

部分患者长期服用CCB就会对CCB治疗不敏感。

2前列环素类似物前列环素及其类似物的主要靶目标是前列腺素I受体,前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶,进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高。

肺动脉高压诊治进展：从指南到实践（2020完整版）1995年治疗肺动脉高压第一个靶向药物上市以来，三大途径实际种药物陆续批准应用，肺动脉高压治疗从传统治疗时代进入了靶向药物的治疗时代。

PAH患者的生存率明显提高，患者的生活质量的到大大改善。

但总体预后依然需要进一步提高和改善。

下面我们一起从肺动脉高压定义、诊断、风险评估以及治疗几个方面，从指南到实践，回顾肺动脉高压诊治进展。

1.肺动脉高压定义的更新：肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为表现形式的血流动力学状态。

自1973年召开的第一届世界肺动脉高压大会以来，肺动脉高压血流动力学标准一直被定义为：在海平面，平卧静息状态下，经右心导管测量肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg。

然而，在正常成人静息状态下，mPAP正常值为14±3.3mmHg，即使考虑年龄、性别、种族等因素，mPAP正常也不超过20mmHg。

可见，在肺动脉高压定义诊断的标准和正常肺动脉压力中间有个一空间值GAP，相当于存在一个灰色地带。

近年来随着国内外专家对肺动脉高压的认识，这个GAP也得到了重视和研究，发现mPAP超过20mmHg即使不足25mmHg者同样是一种肺动脉压力增高的异常状态，当肺动脉20mmHg ≤mPAP≤25mmHg者与肺动脉压力正常者比较，疾病进展及死亡的风险显著增加。

因此认为，20mmHg≤mPAP≤25mmHg提示是肺血管病变的早期阶段，从而在2018年第六届肺动脉高压大会上，专家们提出是否需要将肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg。

尽管如上所述，在不同的情况下，mPAP>20mmHg与增加死亡风险相关，但是mPAP从25mmHg降低至20mmHg是否就能改善生存率是尚未被证实。

何况肺动脉高压只是一种血流动力学状态，单纯以压力定义肺动脉高压不能反映疾病的本质。

此外，从血流动力学上，肺动脉高压可分为毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，前者是指存在毛细血管前的肺动脉病变，并由此产生肺动脉高压，后者则主要是指左心疾病患者肺静脉压力增高引起肺动脉压力被动性地增高，这部分患者早期并不存在毛细血管前的肺动脉病变。

肺动脉高压治疗药物新靶点的研究进展
李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)1
【摘要】肺动脉高压是一种复杂的心肺血管疾病,由于极高的致死率、致残率,一度被称为心血管领域的“恶性肿瘤”。

目前,已上市肺动脉高压靶向药物在我国的广泛应用极大地提高了患者的生存率,然而,现有药物仍存一定的局限性,如疗效欠佳、不良反应严重等。

近年来,随着对肺动脉高压发病机制研究的不断深入,越来越多的新靶点和新通路的发现为治疗肺动脉高压提供了更多的可能。

TLR3激动剂
Poly(I∶C)、STAT3信号通路的Corosolic acid等都已经进入临床试验阶段,有望填补现有靶向药物治疗的不足。

与此同时,许多药物(如布洛芬、左西孟旦等)也有望成为肺动脉高压的靶点药物。

本文主要总结了肺动脉高压新靶点治疗药物的研究现况,以期为今后肺动脉高压的研究和靶向治疗提供理论依据。

【总页数】6页(P154-159)
【作者】李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【作者单位】大理大学药学院;云南省阜外心血管病医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R96
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究进展
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肺动脉高压的治疗进展肺动脉高压（PAH）是一种常见的心脏疾病，其特点是肺动脉压力超过25mmHg。

尽管PAH的发病率不高，但其死亡率却很高，对患者的心血管系统和生命健康产生了重大的影响。

许多治疗方法都已被采纳并用于PAH的治疗，但对于该疾病的治疗有许多挑战，因为它在不同患者中的表现有所不同，此外也有一些疗法虽然可以减缓病情，但疗效并不显著，这也为PAH的治疗和控制带来了一定的困难。

本篇文章将对PAH的治疗进展进行综述，包括常规治疗、新药物的使用以及其他可行的干预措施。

常规治疗常规治疗是一种旨在控制病情的综合性治疗方法，该方法的重点是控制病人的生活方式以及病情恶化的预防措施。

一些常规治疗方案包括：1. 氧疗氧疗是PAH患者的常规治疗方案之一，其目的是提高血液中的氧气含量来改善身体的氧合情况。

这种治疗可以帮助患者呼吸更轻松，减少疲劳。

2. 药物治疗药物治疗对于PAH患者尤为重要。

常用药物包括：(1) 血管扩张剂血管扩张剂能够扩张肺血管，降低血压，帮助患者呼吸更顺畅，亦能够预防肺动脉高压的发生。

(2) 柠檬酸环丙沙星柠檬酸环丙沙星是一种钙通道阻滞剂，其能够扩张肺动脉，提高患者的运动能力、生活质量和生活期，使患者得以更长久地维持正常的生活。

3. 支持性疗法支持性疗法是指对于PAH患者进行心理辅导和其他康复方案，以帮助患者在日常生活中减少痛苦和不适，并以此来提高患者的生活质量。

新药物的使用随着科技的发展，PAH方案的治疗方式已经出现了一些新的药物选择。

这些新药物能够较为有效地控制病情，减轻患者的痛苦。

1. 特耐普利特耐普利是一种靶向双重途径的药物，其既能够扩张肺动脉系统性循环，又能够通过抑制内皮素A及其7型受体来缓解PAH的症状和病情。

在一些临床试验中，特耐普利已经被证明是一种有效的药物。

2. 利多卡因利多卡因是一种分类不明的药物，其作用方式是通过降低细胞膜紧密连接来扩张肺动脉，从而改善心肺功能。

利多卡因已被证明能够在PAH的治疗中产生一定的疗效。

肺动脉高压（pulmonary arterial hypetension，简称PAH）病是一种新型的病种，由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，病因复杂多变，以肺小动脉的血管痉挛、血管收缩、平滑肌细胞增殖、内膜增生、血管重构等肺小动脉异常、肺动脉异常高血压和原位血栓形成等为主要特征，由此引起肺循环的压力和阻力增加，导致右侧心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少、右侧心力衰竭的慢性进行性肺部疾病，其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg（≈3.33kPa）[1]，或正常肺动脉楔压≤15mmHg和肺血管阻力＞3伍德（Wood）单位为判断标准[2]，是肺动脉压力升高超过一定值时的血流动力学和病理生理状态，可以是独立的疾病，也可以是并发症或综合征[3]，致残率和病死率均很高，对其治疗一直是医学界的难题。

近年来，有关PAH的研究越来越引起重视，PAH的诊治正逐渐规范。

1治疗PAH的常用药物PAH患者存在前列腺素类似物（synthetic prostaglandin I2，PGI2）生成障碍，因此PGI2类药物的临床应用给PAH的治疗带来了突破性进展。

PGI2类药物有依前列醇、贝前列环素、伊洛前列素、曲前列素和赛乐西帕。

依前列醇是最早用于临床的PGI2静脉制剂，但其半衰期为2~5min并需低温保存，临床应用受到限制。

贝前列环素是第一个口服给药的PGI2类似物，仅能在较短时间内改善PAH患者的临床症状和运动耐量。

伊洛前列素和曲前列素是最早开发的用于PAH靶向治疗的药物，伊洛前列素作用时间短，每次持续10~15min，给药次数多，在低龄患儿中依从性差，主要针对吸入型。

曲前列素的半衰期和贮存条件优于依前列醇，可通过静脉、皮下、吸入和口服给药，但皮下注射患者会出现注射局部疼痛，曲前列素吸入剂的给药频率低于伊洛前列素，口服曲前列素的疗效不显著[4]，但二者仍是治疗中重症患者PHA的首选用药。

肺动脉高压症的诊断与药物治疗进展肺动脉高压症（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种罕见且严重的心血管疾病，其特征为肺动脉压力持续升高。

该疾病常伴有肺血管收缩、增生和重构，同时导致右心室负荷过重，最终可能导致心功能障碍和死亡。

诊断和治疗PAH的方法不断进展，在过去几十年中取得了显著的进展。

本文将介绍肺动脉高压症的诊断标准以及目前可供选择的药物治疗措施。

一、肺动脉高压症的诊断1. 临床表现肺动脉高压症早期可能无特异性症状，例如咳嗽、呼吸困难、胸闷等。

随着疾病发展，患者活动时逐渐出现乏力、晕厥甚至黑out等明显体征。

此外，肺动脉高压还可引起心源性胸水和黄酮样变色等其他征象。

2. 体格检查通过仔细的听诊和触诊，医生可以发现一些体征，如心前区霍布斯音、肺动脉瓣区喷射性杂音等。

这些体征提示可能存在右室肥厚和肺动脉瓣关闭不全。

3. 心电图（ECG)心电图对于评估患者有无右心室肥厚或心室收缩功能异常非常有用。

右心室肥厚的表现包括增大的R波振幅、ST段改变和T波倒置等。

二、药物治疗进展1. 血管扩张剂血管扩张剂是PAH治疗的基石。

最早使用的是长效前列环素类药物，具有通过抑制内皮素-1（ET-1）合成和释放来降低血管阻力的作用。

目前，第二代前列环素类药物如布地奈德已上市，其与第一代相比具有更强的选择性和更好的耐受性。

此外，PDE5抑制剂如西地那非也被广泛应用于PAH治疗中。

该类药物通过抑制cGMP特异性磷酸二酸酶5（PDE5）来增强一氧化氮（NO）介导的血管舒张作用，从而减轻肺动脉平滑肌细胞的收缩。

2. 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂（Endothelin receptor antagonist, ERA）也广泛应用于PAH治疗。

该类药物通过阻断ET-1与ETA或ETB受体的结合来达到治疗效果。

ETA受体在肺血管上高度表达，因此特异性作用于该受体可有效降低肺血管阻力。

阿替地利是最早上市的ERA药物，它通过选择性地竞争ET-1与ETA受体结合而发挥治疗作用。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺动脉高压的一个重要原因。

目前常见的治疗方法为外科手术治疗，但是部分患者不能耐受手术或无手术适应症。

美国波士顿麻省总院呼吸和危重病科学者近期发表了一篇综述，详细介绍了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展。

文章发表在近期的 Curr Opin Pulm Med 上。

现全文翻译如下：研究背景慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是急性肺栓塞后血栓因种种原因未溶解而持续存在，通过机化、纤维化、重构而导致肺血管阻塞。

CTEPH 和肺动脉高压（PAH）在病理生理学和治疗上都有很大的差异，因为部分CTEPH 患者通过肺动脉内膜切除术（PTE、也被称为 PEA）可达到治愈的效果。

CTEPH 和 PAH 也有不少相似之处，特别在小血管病变方面。

CTEPH 正越来越受到医学界的关注。

最近研究数据证实，对于不能接受手术、术后复发或顽固性肺动脉高压患者，给予 PAH 针对性治疗后，这些患者的心功能分级和血流动力学均有改善。

这篇综述主要关注 CETEPH 本身和治疗上的新进展。

发病率和危险因素虽然目前尚不清楚 CTEPH 的发病率，但毫无疑问的是 CTEPH 在临床实践中往往会被漏诊。

Peng 等进行的一个前瞻性研究显示，3.8% 的患者在第一次肺栓塞的 2 年内会进展为有症状的 CTEPH。

不同的研究对象会导致 CTEPH 的发病率也各不相同，当 CTEPH 进展为需要导管介入治疗时，其发病率波动在 0.6-4.6% 之间。

急性肺栓塞后进展为 CTEPH 的高危因素包括：复发性肺栓塞、无明显诱因的肺栓塞、栓塞血块较大、发病年龄较轻等。

其他的病例对照和队列研究确定了 CTEPH 的另一些危险因素，包括：脾切除术、房室分流、心脏起搏器感染、慢性炎症状态、非 O 型血型、甲状腺替代治疗、恶性肿瘤、VIII 因子水平升高、von Willebrand（vWF）因子水平升高、狼疮抗凝物阳性和抗磷脂抗体阳性。