肺动脉高压治疗进展与治疗药物
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第11讲肺动脉高压诊断和治疗进展
ｆ
３．７其他肺功能检查和动脉血气分析．有助于了解患者有无通气障碍及弥散障碍。ＣＩ．、ＭＰｄ、肺通气灌注扫描．有助于慢性血栓 栓寒性肺高压的诊断．当临床怀疑ＰＶＯＤ时。ＨＲＣＴ可能非常有用，间质肺水肿伴弥漫的中心性磨玻璃影和小叶间隔增厚提示 ＰＶＯＤ。腹部超声能明确肝硬化和门脉高压。约有１５％阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺动脉高压，肺动脉高压患者应常规进 行睡眠监测。 ３．８诊断流程诊断时首先确定是否临床上常见的肺动脉高压类型（第２类和第３类），其次确定是否第４类，最后确定是否第 １类（ＰＡＨ）或第５类，如是第ｌ类一ＰＡＨ，应进一步确定其亚组。当患者存在劳累性呼吸困难、晕厥、运动耐力进行性受限时，尤 其当患者无明显危险因素、无呼吸系统和心血管系统常见症状和体征时，在鉴别诊断中应考虑ＰＡＨ的可能。 ３．９病情严莺程度的评估ＷＨＯ肺动脉高压功能评级：（１）Ｉ级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或 黑朦（２）ＩＩ级患者体力活动轻度受限。休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（３）Ⅲ级患者体力活动明显 受限，休息时无不适．但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（４）１Ｖ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰 竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。ＰＡＨ功能评级与预后密切相关，不同的功能分级，存活率不同。 功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标。
ＢＭＰＲ２＝ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＫ一１＝ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ
２（骨形成蛋白受体２）
ｋｉｎａｓｅ １
ｇｅｎｅ
ｆ活化素受体样激酶ｌ基因）
３肺动脉高压的诊断 首先根据病史、症状和体征、危险因素、Ｘ线胸片、心电图等筛查ＰＨ高危或可疑患者，再通过超声心动图检查初步诊断是 否存在ＰＨ．进一步经右心导管检查明确诊断；同时行肺功能测定、ＣＴ、ＭＲ！、血清学检查，进一步明确ＰＨ的类型和病因。 ３．１临床表现动脉型肺动脉高压（ＰＡＨ）缺乏特异性的临床表现，可出现呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、水肿和腹胀等症状。 呼吸困难往往标志ＰＡＨ患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。常见体征是肺动 脉听诊区Ｐ２亢进，三尖瓣区反流性杂音．右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，晚期右心功能不全时出现颈静脉 充盈或怒张、下肢浮肿、腹腔积液和紫绀；体检也可以为肺动脉高压的病因提供线索。皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸 形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象：肝掌、蜘蛛痣则是肝脏疾病的表现。 ３．２心电图肺动脉高压患者的心电图表现主要有电轴右偏、Ｉ导联出现Ｓ波、右心室肥厚或劳损、右胸前导联出现ＳＴ段压 低、Ｔ波低平或倒置等。缺乏特异性，但有助于评价病情严重程度、治疗是否有效和肺动脉高压分类。心电图正常不能排除肺动 脉高压。
３．７其他肺功能检查和动脉血气分析．有助于了解患者有无通气障碍及弥散障碍。ＣＩ．、ＭＰｄ、肺通气灌注扫描．有助于慢性血栓 栓寒性肺高压的诊断．当临床怀疑ＰＶＯＤ时。ＨＲＣＴ可能非常有用，间质肺水肿伴弥漫的中心性磨玻璃影和小叶间隔增厚提示 ＰＶＯＤ。腹部超声能明确肝硬化和门脉高压。约有１５％阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺动脉高压，肺动脉高压患者应常规进 行睡眠监测。 ３．８诊断流程诊断时首先确定是否临床上常见的肺动脉高压类型（第２类和第３类），其次确定是否第４类，最后确定是否第 １类（ＰＡＨ）或第５类，如是第ｌ类一ＰＡＨ，应进一步确定其亚组。当患者存在劳累性呼吸困难、晕厥、运动耐力进行性受限时，尤 其当患者无明显危险因素、无呼吸系统和心血管系统常见症状和体征时，在鉴别诊断中应考虑ＰＡＨ的可能。 ３．９病情严莺程度的评估ＷＨＯ肺动脉高压功能评级：（１）Ｉ级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或 黑朦（２）ＩＩ级患者体力活动轻度受限。休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（３）Ⅲ级患者体力活动明显 受限，休息时无不适．但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（４）１Ｖ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰 竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。ＰＡＨ功能评级与预后密切相关，不同的功能分级，存活率不同。 功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标。
ＢＭＰＲ２＝ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＬＫ一１＝ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ
２（骨形成蛋白受体２）
ｋｉｎａｓｅ １
ｇｅｎｅ
ｆ活化素受体样激酶ｌ基因）
３肺动脉高压的诊断 首先根据病史、症状和体征、危险因素、Ｘ线胸片、心电图等筛查ＰＨ高危或可疑患者，再通过超声心动图检查初步诊断是 否存在ＰＨ．进一步经右心导管检查明确诊断；同时行肺功能测定、ＣＴ、ＭＲ！、血清学检查，进一步明确ＰＨ的类型和病因。 ３．１临床表现动脉型肺动脉高压（ＰＡＨ）缺乏特异性的临床表现，可出现呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、水肿和腹胀等症状。 呼吸困难往往标志ＰＡＨ患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。常见体征是肺动 脉听诊区Ｐ２亢进，三尖瓣区反流性杂音．右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，晚期右心功能不全时出现颈静脉 充盈或怒张、下肢浮肿、腹腔积液和紫绀；体检也可以为肺动脉高压的病因提供线索。皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸 形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象：肝掌、蜘蛛痣则是肝脏疾病的表现。 ３．２心电图肺动脉高压患者的心电图表现主要有电轴右偏、Ｉ导联出现Ｓ波、右心室肥厚或劳损、右胸前导联出现ＳＴ段压 低、Ｔ波低平或倒置等。缺乏特异性，但有助于评价病情严重程度、治疗是否有效和肺动脉高压分类。心电图正常不能排除肺动 脉高压。
肺动脉高压的治疗新进展
机 制 研究 取得 迅 速 进 展 ， 的 靶 向药 物 不 断 出 现 ， 括 血 管 紧 新 包
１ ６例患有特发性 和继发性肺 动脉高压 的患者进 行治疗 ， 开始剂
量 为辛 伐 他 汀 ２ ｄ 随后 增 加 到 ４ ｇ ａ 记 录 每 一 个 患 者 ０ｍ ， ０ｍ ／ ，
张素转化 酶抑 制剂 、 内皮素转化酶抑制剂 、 内皮素受体 拮抗剂 、 磷酸二酯酶 ５抑制剂 、 前列腺 素等。但 是这些药 物的治疗都存 在着 不同的限制 因素 ， 如疗效 不理想 、 型不合 适 、 剂 价位偏 高 、 长期使用不 良反应大等 ， 并非在 临床治疗 中得 到广泛应用 。近 期 汀类药物 因其具有抗增殖 、 诱导凋亡 、 善内皮功能 、 改 抗炎和 抗凝 等作用在肺动脉高压 的治疗 中 日益受到重视
不 良反 应 等 因素 并 非在 ｔ 治 疗 中广 泛应 用 。近 期 他 汀类 药 物 由 于 其 抗 增 殖 、 导 凋 亡 、 临床 诱 改善 内皮 功 能 、 炎 、 抗 抗
凝等作用在肺动脉高压的治疗 中受到重视给 其治疗带来新 的希 望。
【 关键词 】 肺动脉 高压 ； 汀类药物 他
， 给肺动
１ 他 汀类药物治疗肺动脉高压的 实验研究 １１ 他汀类药物治疗肺 动脉高压 的动物研 究 ： ｉ ｉｕａ ． Ｎｓ ｍ ｒ 等 ｈ 对大 鼠进行左肺切除 ， 并于第 ７天皮下 注射 野百合碱制备 成严 重肺动脉高压模型 ， 后于第 ５天 开始予 以辛伐 他 汀治疗 ， 然 剂
能 损 害 、 肉 坏死 等 不 良反 应 。 肌 ２ 他 汀 类药 物治 疗肺 动脉 高压 的 机 制 肺 动 脉 平 均 压 ： 毛 细 血 管 嵌 压 ＋肺 血 管 阻 力 ×血 流 量 ， 肺 可 用 以下 公 式 表 示 ：Ａ Ｐ Ｐ：［ Ｖ ×Ｃ ＰＲ Ｏ］＋Ｐ ＷＰ 式 中 三 个 因 Ａ 。
１ ６例患有特发性 和继发性肺 动脉高压 的患者进 行治疗 ， 开始剂
量 为辛 伐 他 汀 ２ ｄ 随后 增 加 到 ４ ｇ ａ 记 录 每 一 个 患 者 ０ｍ ， ０ｍ ／ ，
张素转化 酶抑 制剂 、 内皮素转化酶抑制剂 、 内皮素受体 拮抗剂 、 磷酸二酯酶 ５抑制剂 、 前列腺 素等。但 是这些药 物的治疗都存 在着 不同的限制 因素 ， 如疗效 不理想 、 型不合 适 、 剂 价位偏 高 、 长期使用不 良反应大等 ， 并非在 临床治疗 中得 到广泛应用 。近 期 汀类药物 因其具有抗增殖 、 诱导凋亡 、 善内皮功能 、 改 抗炎和 抗凝 等作用在肺动脉高压 的治疗 中 日益受到重视
不 良反 应 等 因素 并 非在 ｔ 治 疗 中广 泛应 用 。近 期 他 汀类 药 物 由 于 其 抗 增 殖 、 导 凋 亡 、 临床 诱 改善 内皮 功 能 、 炎 、 抗 抗
凝等作用在肺动脉高压的治疗 中受到重视给 其治疗带来新 的希 望。
【 关键词 】 肺动脉 高压 ； 汀类药物 他
， 给肺动
１ 他 汀类药物治疗肺动脉高压的 实验研究 １１ 他汀类药物治疗肺 动脉高压 的动物研 究 ： ｉ ｉｕａ ． Ｎｓ ｍ ｒ 等 ｈ 对大 鼠进行左肺切除 ， 并于第 ７天皮下 注射 野百合碱制备 成严 重肺动脉高压模型 ， 后于第 ５天 开始予 以辛伐 他 汀治疗 ， 然 剂
能 损 害 、 肉 坏死 等 不 良反 应 。 肌 ２ 他 汀 类药 物治 疗肺 动脉 高压 的 机 制 肺 动 脉 平 均 压 ： 毛 细 血 管 嵌 压 ＋肺 血 管 阻 力 ×血 流 量 ， 肺 可 用 以下 公 式 表 示 ：Ａ Ｐ Ｐ：［ Ｖ ×Ｃ ＰＲ Ｏ］＋Ｐ ＷＰ 式 中 三 个 因 Ａ 。
肺动脉高压临床治疗进展
［ 关键词 ］肺动脉 高压 ； 列环 素 ； 酸二 酯酶抑 制 剂 前 磷
［ 图 分 类 号 ］Ｒ ４ ． ６ ［ 献 标 识 码 ］ Ａ ［ 文编 号 ］１ ０ —９ １２ ０ ）０１０ ．３ 中 ５ ４ １ 文 论 ０ ４０ ５ （ ０ ８ １ ２ ９０
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｉ ｅ ｔ ｅ ｆＰｕｍ ｏ ａ ｙ Ａｒ ｅ ｙ Ｈ ｙ ｒｅ ｓｏ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｔｒ ａ ｍ ｎｔｏ ｌ ｎ ｒ ｔｒ ｐｅ ｔ ｎ ｉｎ
的安慰 剂 ， 组 患 者基 线 状 态 资 料基 本 一 致 。结 果 两 表 明波 生坦 治疗 １ ２周后 ， 患者 ６ｍｉ 行 距 离增 加 ｎ步 ７ 由基线 状态 时 的（ ６ ±１ ）ｍ 增至 １ 后 的 ０ｍ［ ３０ ９ ２周
（３ ４ ０±１ ）ｍ， ４ Ｐ＜０ ０ ］ 而安 慰剂 组没 有 明显 改善 ．５ ； ［ 基线 状 态时 为 （ ５ ±２ ） 治疗 １ ３ ５ ５ ｍ， ２周后 为 （ ４ ± ３９ ４ ） 。波 生坦 治疗 １ ４ ｍ］ ２周后 ， 患者 的心肺 循 环血流 动力 学较 对照组 显 著改善 。治疗 组 心脏指 数较 基线 状 态 明显增 加 ， 治疗组 平均 肺动脉 压 、 肺毛 细血管 楔
波 生坦 （ ｏｅ ｔｎ 是 第 一个 可 口服 的双 重 内皮 Ｂ ｓｎａ ） 素受体 拮抗剂 （ 内皮 素受 体 Ａ 和 Ｂ拮 抗 剂 ） 。最 近 在美 国、 拿大 、 士 对 ＮＹ 加 瑞 ＨＡ Ⅲ和 Ⅳ级 的肺 动 脉 高压和胶 原血 管病所 致肺 动脉 高压 患者进 行 了随机
压 和平 均右房 压均 下 降， 安 慰 剂组 则 均 升 高 。波 而 生坦 治疗 组 心功 能 分级 亦 有 改 善 ， 研 究过 程 中无 本
肺动脉高压诊治进展：从指南到实践(2020完整版)
肺动脉高压诊治进展：从指南到实践（2020完整版）1995年治疗肺动脉高压第一个靶向药物上市以来，三大途径实际种药物陆续批准应用，肺动脉高压治疗从传统治疗时代进入了靶向药物的治疗时代。
PAH患者的生存率明显提高，患者的生活质量的到大大改善。
但总体预后依然需要进一步提高和改善。
下面我们一起从肺动脉高压定义、诊断、风险评估以及治疗几个方面，从指南到实践，回顾肺动脉高压诊治进展。
1.肺动脉高压定义的更新：肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为表现形式的血流动力学状态。
自1973年召开的第一届世界肺动脉高压大会以来，肺动脉高压血流动力学标准一直被定义为：在海平面，平卧静息状态下，经右心导管测量肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg。
然而，在正常成人静息状态下，mPAP正常值为14±3.3mmHg，即使考虑年龄、性别、种族等因素，mPAP正常也不超过20mmHg。
可见，在肺动脉高压定义诊断的标准和正常肺动脉压力中间有个一空间值GAP，相当于存在一个灰色地带。
近年来随着国内外专家对肺动脉高压的认识，这个GAP也得到了重视和研究，发现mPAP超过20mmHg即使不足25mmHg者同样是一种肺动脉压力增高的异常状态，当肺动脉20mmHg ≤mPAP≤25mmHg者与肺动脉压力正常者比较，疾病进展及死亡的风险显著增加。
因此认为，20mmHg≤mPAP≤25mmHg提示是肺血管病变的早期阶段，从而在2018年第六届肺动脉高压大会上，专家们提出是否需要将肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg。
尽管如上所述，在不同的情况下，mPAP>20mmHg与增加死亡风险相关，但是mPAP从25mmHg降低至20mmHg是否就能改善生存率是尚未被证实。
何况肺动脉高压只是一种血流动力学状态，单纯以压力定义肺动脉高压不能反映疾病的本质。
此外，从血流动力学上，肺动脉高压可分为毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，前者是指存在毛细血管前的肺动脉病变，并由此产生肺动脉高压，后者则主要是指左心疾病患者肺静脉压力增高引起肺动脉压力被动性地增高，这部分患者早期并不存在毛细血管前的肺动脉病变。
肺动脉高压的药物治疗
生活质量改善
长期药物治疗可改善患者 的生活质量，提高活动耐 量。
不良反应监测
肝功能异常
长期服用某些药物治疗肺动脉高压可 能对肝功能造成影响，需定期监测肝 功能。
血细胞减少
电解质紊乱
某些药物可能导致电解质紊乱，如低 钾、低钠等，需注意监测电解质水平。
某些药物可能导致血细胞减少，需定 期监测血常规。
05
管阻力。
在初始治疗过程中，应密切监测 患者情况，及时调整药物剂量和 种类，以确保治疗效果和安全性。
联合治疗
当单一药物治疗效果不佳时， 可以考虑联合治疗，以提高治 疗效果。
联合治疗通常采用两种或多种 作用机制不同的药物，以协同 降低肺动脉压力、改善症状和 阻止疾病进展。
联合治疗时需注意药物之间的 相互作用和副作用，以及患者 的耐受性，避免不必要的风险。
谢谢观看
提高患者的自我监测能力。
新药研发与治疗策略优化
新药研发进展
随着医学研究的深入，肺动脉高压的新药研发取得了一定的进展， 如新型靶向药物的研发、细胞治疗和基因治疗等。
治疗策略优化
针对不同病情和病程的患者，可以采用个体化的治疗策略，以提高 治疗效果和患者的生活质量。
未来展望
未来肺动脉高压的药物治疗将更加注重精准化和个性化，同时加强 多学科协作和综合治疗，以更好地满足患者的治疗需求。
04
药物治疗的疗效评估
短期疗效评估
01
02
03
症状改善
观察患者呼吸困难、乏力 等症状是否有所减轻。
运动耐量提高
通过心肺运动试验评估患 者的运动耐量是否提高。
血流动力学改善
通过超声心动图等检查评 估患者肺动脉压力是否降 低。
长期疗效评估
肺动脉高压药物联合治疗的进展
良反应 ， 开展药物联合治疗可能寻找到长期 有效 的肺动脉 高 压治疗方案 ， Ｐ Ｈ的研究方向 。 是 Ａ 三、 联合 治疗 的动物实验研究
、
肺动脉高压治疗现状
随着对 Ｐ Ｈ发病 机制认识 的不 断深 入 ， Ａ 目前针 对 Ｐ Ｈ Ａ
已突破传统 的吸 氧 、 强心 、 尿 、 利 钙离 子拮 抗剂 和 抗凝 等 治 疗， 与美 国国立卫生研究院 （ Ｉ ８ Ｎ Ｈ）０年代 的注 册登记研究 相 比，Ａ Ｐ Ｈ患者的预后已明显 改善 ， 主要归功于 １ ０余年来 靶向
２ 内皮素受 体拮抗 剂 （ Ｔ 联合磷 酸二酯 酶． 制剂 ． Ｅ Ｒ） ５抑
（ Ｄ Ｉ） 波生坦和 Ｐ Ｅ ５抑制 剂都是 口服药 ， 用简单 Ｐ Ｅ一 Ｄ－ 应 而方便 。Ｅ Ｒ Ｙ试 验” Ａ Ｌ 观察波生坦 联合西地那非治疗轻度
症 状 性 Ｐ Ｈ（ Ｏ功 能 Ⅱ级 ） 者 ， 西 地 那 非 治 疗 的 基 础 Ａ ＷＨ 患 在
管 重塑作 用 ］ ａ ａａ等 “ 道 了 贝前 列环 素 联合 法 舒 ｌ 。Ｔ ｗ ｒ ｏ 报
地尔 干预野百合碱诱导 的肺动脉 高压大 鼠的疗效 ， 研究 同样 分 为 ５组 ， 果显示 ： 结 联合治疗组 的体循环压低 于对照组 ； 各 组 之间心率差 异无 统计 学意 义 ； Ａ Ｐ Ｈ模 型 组 右心 室 收缩 压 （ Ｖ Ｐ 明显 高于对 照组 ， ＲＳ） 法舒 地 尔 组 和 贝前 列 素组 Ｒ Ｓ ＶＰ
肺血管疾病研究所 呼吸科 通 信作 者： 刘双 ， — ｉ ｌ ｓｕｎ８２ ０ ＠ｙｈｏ ｃｍ Ｅｍａ ：ｕｈａ ｇ６０ ２ ａｏ．ｏ ｌｉ
大 。因此联合治疗优于单药 治疗 。 ２ 前列 环素 （ Ｇ： 类 似 物 联合 磷 酸 二 酯酶 － 制剂 ． Ｐ Ｉ） ５抑
、
肺动脉高压治疗现状
随着对 Ｐ Ｈ发病 机制认识 的不 断深 入 ， Ａ 目前针 对 Ｐ Ｈ Ａ
已突破传统 的吸 氧 、 强心 、 尿 、 利 钙离 子拮 抗剂 和 抗凝 等 治 疗， 与美 国国立卫生研究院 （ Ｉ ８ Ｎ Ｈ）０年代 的注 册登记研究 相 比，Ａ Ｐ Ｈ患者的预后已明显 改善 ， 主要归功于 １ ０余年来 靶向
２ 内皮素受 体拮抗 剂 （ Ｔ 联合磷 酸二酯 酶． 制剂 ． Ｅ Ｒ） ５抑
（ Ｄ Ｉ） 波生坦和 Ｐ Ｅ ５抑制 剂都是 口服药 ， 用简单 Ｐ Ｅ一 Ｄ－ 应 而方便 。Ｅ Ｒ Ｙ试 验” Ａ Ｌ 观察波生坦 联合西地那非治疗轻度
症 状 性 Ｐ Ｈ（ Ｏ功 能 Ⅱ级 ） 者 ， 西 地 那 非 治 疗 的 基 础 Ａ ＷＨ 患 在
管 重塑作 用 ］ ａ ａａ等 “ 道 了 贝前 列环 素 联合 法 舒 ｌ 。Ｔ ｗ ｒ ｏ 报
地尔 干预野百合碱诱导 的肺动脉 高压大 鼠的疗效 ， 研究 同样 分 为 ５组 ， 果显示 ： 结 联合治疗组 的体循环压低 于对照组 ； 各 组 之间心率差 异无 统计 学意 义 ； Ａ Ｐ Ｈ模 型 组 右心 室 收缩 压 （ Ｖ Ｐ 明显 高于对 照组 ， ＲＳ） 法舒 地 尔 组 和 贝前 列 素组 Ｒ Ｓ ＶＰ
肺血管疾病研究所 呼吸科 通 信作 者： 刘双 ， — ｉ ｌ ｓｕｎ８２ ０ ＠ｙｈｏ ｃｍ Ｅｍａ ：ｕｈａ ｇ６０ ２ ａｏ．ｏ ｌｉ
大 。因此联合治疗优于单药 治疗 。 ２ 前列 环素 （ Ｇ： 类 似 物 联合 磷 酸 二 酯酶 － 制剂 ． Ｐ Ｉ） ５抑
肺动脉高压的药物治疗
用 及 协 同药 物 间 的相互 作 用 ， 联合 用 药成 为 肺动 脉 高压 临 床常 用 的治疗 手段 。
ห้องสมุดไป่ตู้
【 键词 】 动脉 高压 ； 离子 桔抗 剂 ； 列环 素 ； 关 肺 钙 前 内皮素 受体 拮 抗 剂 ； 酸 二 酯酶一 抑 制剂 磷 ５
【 中图分类号】 ５ ３９ Ｒ ６．
Ｌ ｈ ｎ ＩＣ ａ ｇ Ｈｕｕ ａ ｎ ｒｌＨｏ ｐｔｌｉ ｉｏ ｉｇ Ｐ ｏ ｉ ｃ ，Ｈｕ ｕ ａ １ ５ ０１ Ｃｈｎ ｌ ｄ ｏＣｅ ｔａ ｓ ｉａ ｎ Ｌ ａ ｎ ｎ ｒｖｎ ｅ ｌｄ ｏ ２ ０ ， ｉａ
【 ｓｒ ｃ】Ｐ ｌ ｎｒ ｒ ｒ ｌ ｙ ｅｔｎｉｎｉ ａｋｎ ｆ ｅｉｕ ｕｍ ｎ ｒ ｉ ｕａｉｎｄｓａｅｗ ｉｈｃ ａａｔｒ ｅ ｙｓ ｌ Ａｂ ｔａ ｔ ｕｍｏ ａｙａｔ ｉ ｐ ｒ ｓ ｉｄｏ ｒ ｓｐ ｌ ｏ ａ ｃｒ ｌｔ ｉ ｓ ｈｃ ｈ ｒｃｅｉ ｄｂ ｍａｌ ｅａｈ ｅ ｏ ｓ ｓ ｏ ｙ ｃ ｏ ｅ ｚ
２１ ０ ２年 ５月第 ｌ 卷 第 １ ９ ４期
・
综
述 ・
肺 动脉 高压 的药物 治疗
李 昶
辽 宁省 葫芦 岛 市 中心 医 院 内一科 ， 辽宁 葫芦 岛 １ ５ ０ ２０１
［ 要】 动脉 高 血压 是 以肺 小 动脉 血管 重 构 为特 征 的严 重 的肺循 环 疾病 。 近年 来 随着 对 肺动 脉 高压 发病 机 制认 识 摘 肺 地提 高 ， 对肺 动 脉 高压 的发病 各环 节 的治 疗 ， 针 即靶 向治 疗 取得 了进 展 。 在靶 向治疗 基础 上 ， 降低 单 一药 物 的副作 为
最强 血 管 收缩 因子 ， 导致 肺 血 管 收 缩 与舒 张 的失平 衡 ， 且 并
ห้องสมุดไป่ตู้
【 键词 】 动脉 高压 ； 离子 桔抗 剂 ； 列环 素 ； 关 肺 钙 前 内皮素 受体 拮 抗 剂 ； 酸 二 酯酶一 抑 制剂 磷 ５
【 中图分类号】 ５ ３９ Ｒ ６．
Ｌ ｈ ｎ ＩＣ ａ ｇ Ｈｕｕ ａ ｎ ｒｌＨｏ ｐｔｌｉ ｉｏ ｉｇ Ｐ ｏ ｉ ｃ ，Ｈｕ ｕ ａ １ ５ ０１ Ｃｈｎ ｌ ｄ ｏＣｅ ｔａ ｓ ｉａ ｎ Ｌ ａ ｎ ｎ ｒｖｎ ｅ ｌｄ ｏ ２ ０ ， ｉａ
【 ｓｒ ｃ】Ｐ ｌ ｎｒ ｒ ｒ ｌ ｙ ｅｔｎｉｎｉ ａｋｎ ｆ ｅｉｕ ｕｍ ｎ ｒ ｉ ｕａｉｎｄｓａｅｗ ｉｈｃ ａａｔｒ ｅ ｙｓ ｌ Ａｂ ｔａ ｔ ｕｍｏ ａｙａｔ ｉ ｐ ｒ ｓ ｉｄｏ ｒ ｓｐ ｌ ｏ ａ ｃｒ ｌｔ ｉ ｓ ｈｃ ｈ ｒｃｅｉ ｄｂ ｍａｌ ｅａｈ ｅ ｏ ｓ ｓ ｏ ｙ ｃ ｏ ｅ ｚ
２１ ０ ２年 ５月第 ｌ 卷 第 １ ９ ４期
・
综
述 ・
肺 动脉 高压 的药物 治疗
李 昶
辽 宁省 葫芦 岛 市 中心 医 院 内一科 ， 辽宁 葫芦 岛 １ ５ ０ ２０１
［ 要】 动脉 高 血压 是 以肺 小 动脉 血管 重 构 为特 征 的严 重 的肺循 环 疾病 。 近年 来 随着 对 肺动 脉 高压 发病 机 制认 识 摘 肺 地提 高 ， 对肺 动 脉 高压 的发病 各环 节 的治 疗 ， 针 即靶 向治 疗 取得 了进 展 。 在靶 向治疗 基础 上 ， 降低 单 一药 物 的副作 为
最强 血 管 收缩 因子 ， 导致 肺 血 管 收 缩 与舒 张 的失平 衡 ， 且 并
肺动脉高压的靶向药物治疗进展
1. 1 依前列醇 依前列醇是第一个被批准用于 PAH 治疗的 前列环素类似物，因其半衰期短，仅有 3 ～ 6 min，只能持续静脉 注射给药。一般从小剂量开始，1 ～ 2 ng·kg － 1 ·min － 1 ，随后根 据药物的副反应及患者的耐受性以 0. 5 ～ 1. 0 ng·kg － 1 ·min － 1 的速 度 缓 慢 上 调，直 至 适 合 患 者 的 稳 态 剂 量，一 般 在 20 ～ 40 ng·kg － 1 ·min － 1 。McLanghlin 等〔2〕随访 162 例诊断为 PAH 且应用依前列醇治疗患者，平均 36. 3 个月，用依前列醇治疗的 观察组中生存率明显高于对照组。由于药物在常温下性质不 稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论 在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。 常见副反应有咀嚼时下颌关节痛、头痛、腹泻、恶心、面色潮红 等，一般比较轻微，且呈剂量依赖性。该药的缺陷是药效短，病 人必须持续静脉用药，其中心静脉置管存在感染的风险，甚至 死于导管脓毒血症。虽然依前列醇在使用方面有诸多不便，但 是静脉输入依前列醇的经验最多、获益时间最大，因而它仍然 是治疗严重 PAH 的重要方法，也是经常用于与其他治疗方法 进行比较的参比方法。
第一作者： 王 蕾（ 1972-） ，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾 病研究。
法。目前临床应用的前列环素制剂有： 静脉应用的依前列醇 （ epoprostenol） 、皮下注射制剂曲前列环素（ treprostinil） 、吸入制 剂伊洛 前 列 环 素 （ 有 效 成 分 为 iloprost） 、口 服 制 剂 贝 前 列 素 （ beraprost） 等。
肺动脉高压（ PAH） 是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和 重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血 栓形成 3 种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引 起右心功能衰竭和死亡。WHO 定义 PAH 的诊断标准为： 静息 状态下肺动脉平均压大于 25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg。PAH 发现后平均生存期为 2. 8 年，治疗棘手，预后极差。 近年来，随着对 PAH 发病机制认识的不断深入，开发了一批针 对 PAH 不同发病机制的靶向治疗药物，使得 PAH 患者的生存 质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前 PAH 的靶向药物 治疗进展做一阐述。在 PAH 的发生发展过程中，主要涉及三 种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（ NO） -鸟 苷酸环化酶（ sGC） -环磷酸鸟苷（ cGMP） 途径。针对这 3 种途径 所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和 磷酸二酯酶-5 抑制剂等。
第一作者： 王 蕾（ 1972-） ，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾 病研究。
法。目前临床应用的前列环素制剂有： 静脉应用的依前列醇 （ epoprostenol） 、皮下注射制剂曲前列环素（ treprostinil） 、吸入制 剂伊洛 前 列 环 素 （ 有 效 成 分 为 iloprost） 、口 服 制 剂 贝 前 列 素 （ beraprost） 等。
肺动脉高压（ PAH） 是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和 重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血 栓形成 3 种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引 起右心功能衰竭和死亡。WHO 定义 PAH 的诊断标准为： 静息 状态下肺动脉平均压大于 25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg。PAH 发现后平均生存期为 2. 8 年，治疗棘手，预后极差。 近年来，随着对 PAH 发病机制认识的不断深入，开发了一批针 对 PAH 不同发病机制的靶向治疗药物，使得 PAH 患者的生存 质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前 PAH 的靶向药物 治疗进展做一阐述。在 PAH 的发生发展过程中，主要涉及三 种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（ NO） -鸟 苷酸环化酶（ sGC） -环磷酸鸟苷（ cGMP） 途径。针对这 3 种途径 所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和 磷酸二酯酶-5 抑制剂等。
肺动脉高压的治疗新进展和研究
肺动脉高压的治疗新进展和研究肺动脉高压是一种比较罕见的疾病，其特征是肺血管阻力的增加，导致肺动脉内的压力升高。
虽然这种疾病比较罕见，但是它会导致肺循环的紊乱，从而影响到心脏的功能。
如果不及时治疗，肺动脉高压会导致心脏功能障碍，乃至死亡。
因此，科学家一直在寻找新的治疗方法，以期能够更好地控制这种疾病。
最近的一项研究表明，肺动脉高压可以从基因层面得到更好的治疗。
科学家们发现，肺动脉高压的发生与一些基因的突变有关。
这些突变导致了肺动脉的平滑肌细胞增生，而这种增生则导致了肺动脉的狭窄。
因此，科学家们认为，如果能够针对这些基因进行治疗，就有可能更好地控制疾病的发展。
现在，科学家们已经在实验室里进行了一些试验，尝试针对这些基因进行治疗。
他们发现，在实验室里使用基因编辑技术，可以有效地抑制这些基因的突变，从而减轻肺动脉高压的症状。
当然，这项研究还处于实验阶段，需要更严格的验证和进一步的研究才能确定其可行性。
此外，肺动脉高压的药物治疗也有了新的进展。
目前，世界卫生组织推荐选择二氢吡啶门冬氨酸转移酶抑制剂和胺基酰胺低脂肪饮食。
而最近的一项研究则指出，一种名为Bosentan的新型药物也有可能成为肺动脉高压的新选择。
这种药物可以有效地扩张肺床，从而增加肺血流，并降低肺动脉高压的症状。
目前，这种药物已经在多个临床试验中得到了良好的结果。
最后，随着人们对肺动脉高压认识的不断深入，越来越多的新研究也在进行。
一些科学家正在探索如何利用干细胞治疗肺动脉高压。
他们认为，通过将干细胞注入肺动脉，在其生长和分化的过程中，可能会促进肺动脉的修复和再生。
总之，随着科学技术的不断进步，人们对肺动脉高压的认识也在不断深入。
针对肺动脉高压的新型药物与治疗方法逐渐出现，为患者带来了新的希望。
这些新进展也使得肺动脉高压疾病的治疗更加全面和个性化，为科学家们进一步深入研究肺动脉高压提供了更多的思路和动力。
肺动脉高压的诊断治疗进展
Ⅱa
C
口服抗凝剂
（50％-80％）
Ⅱa
C
吸入万他维（Iloprost）
依洛前列醇是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静 脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优 势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺 泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列醇可以直接 作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在 肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3～5m）。
肺动脉高压概念
肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并 导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主 要包括特发性肺动脉高压，和其它疾病相关性 肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体－肺 循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷 病毒感染等。
肺动脉高压的判定标准：静息 mPAP>25mmHg,或运动时 mPAP>30mmHg,并且 PCWP≤15mmHg,PVR>3 Wood单位）。
随机临床试验表明，长期口服波生坦可使PAH 患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、 心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间
得到明显改善。 ——阿魏酸
波生坦（bosentan）
有非随机对照试验表明，波生坦对儿童PAH患者也有良好的 疗效。波生坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功 能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推 荐靶目标剂量为125mg bid。
PPH 组 91% [81;99] 74% [60;88]
63%5 70%1; 72.4%2 89%3; 87%4 55%3; 45%4
SPH 组 78%
52% [31;72]
1 Sitbon, J Am Coll Cardiol 2002 2 McLaughlin Circulation 2002 3 McLaughlin Eur Respir J 2005 4 Provoncher Eur Heart J 2006 5 expected survival in AIR2 according to d‘Alonzo, Ann Int. Med 1991
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肺动脉高压治疗进展与治疗药物
第六届WSPH会议，肺动脉高压诊疗的革新
第六届世界肺动脉高压大会（2018 WORLD SYMPOSIUM ON PULMONARY HYPERTENSION, WSPH）会议于今年2月27日至3月1日在法国尼斯再次胜利召开，来自全球的专家们在这里汇聚一堂，就过去五年肺血管领域的主要研究进展包括基础研究和临床研究的证据进行了分析和总结，在病理生理、遗传学与基因组学、肺动脉高压（PAH）血流动力学定义，特定PAH亚组的临床分类和特征，诊断、危险分层以及联合治疗、实验设计和新疗法等方面提出了重要更新，进一步地推动了未来该学科的发展和诊疗上的进步。
大会将现有的PAH风险评估模型简化为4个方面，WHO心功能分级，6分钟步行距离，血浆NT-proBNP/BNP水平或右心房压力（RAP），和心脏指数或混合静脉血氧饱和度。
对低度风险，中度风险，高度风险进行了重新的定义，对日后研究的开展发挥指引作用。
治疗进展上回顾并总结了从1990年开始到2015年开展的RCT研究结果。
强调了初始联合治疗、起始联合治疗对PH患者结局的改善的意义。
里程碑式研究——AMBITION,初始联合治疗的新地位
第六届WSPH会议强调了初始联合口服药物治疗对PAH患者的重要性，并推荐对于血管反应试验阴性的低危/中危/高危的PAH患者应先考虑初始联合内皮素受体拮抗剂(ERA)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-I)。
越来越多的循证医学证据显示，PAH初始治疗联合应用靶向药物较单药治疗更具优势。
AMBITION研究首次证实，心功能II~III级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多获益，为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力的循证医学证据。
AMBITION研究是一项事件驱动的、国际多中心、随机双盲、3-4期临床试验，也是一个里程碑的研究，将初始联合治疗策略的地位提升到了历史上的新高点。
研究纳入了来自12个国家，120个中心的500例WHO功能II级或III级的第一大类PAH患者，按2:1:1随机分为安立生坦10mg Qd+他达那非40mg Qd 初始联合治疗组（n=253）；安立生坦10mg Qd+安慰剂组（n=126）；他达那非40mg Qd+安慰剂组（n=121）。
主要终点为PAH患者临床失败事件发生的时间（天数），临床失败事件包括：（全因）死亡或因PAH病情恶化住院或疾病进展，或长期临床反应不满意。
该研究结果显示，初始联合治疗组主要终点发生率明显低于单药治疗组复合结果（18%vs.31%）。
同时，患者对联合治疗的耐受良好。
研究证实这两种药物的联合治疗显著优于单药治疗的结果。
鉴于PAH的进行性发展
特性，如果可以尽早给予联合治疗，就可以使患者更早地从治疗中获益。
联合不同机制靶向药物治疗是肺动脉高压患者未来的必然选择。
灵活应用经典三大类肺动脉高压靶向药物，助力治疗
随着肺动脉高压发病机制研究的突破性进展，针对不同信号通路的关键作用靶点逐渐被认识。
目前治疗肺动脉高压的靶向药物主要有作用于内皮素通路的药物，作用于一氧化氮通路的药物和作用于前列环素通路的药物。
内皮素通路药物
2015年ESC指南对于内皮素受体拮抗剂波生坦和安立生坦对WHO-FC II/III级患者的单药口服治疗均为IA类推荐。
波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，为第一个被批准用于肺动脉高压的口服药物，已经发表了6项RCTs研究评价了该药物的疗效和安全性，结果显示该药物可显著改善患者的运动耐量、心功能、血流动力学、影像学指标并延长临床恶化的时间，但同时证据显示10%的患者在治疗后出现肝酶升高的剂量依赖现象，因此指南强调，在服药期间需
要监测肝功能。
此外，波生坦和磷酸二酯酶抑制剂联合使用可互相影响血药浓度，所以必需在密切观察下使用。
安立生坦是选择性内皮素A受体拮抗剂，也已经被多个RCTs证实可改善患者的症状、运动耐量、血流动力学和临床恶化的时间。
该药物治疗后肝功能异常的发生率在0.8%~3%，因此每月可不进行定期的肝功能检测。
该药物与磷酸二酯酶抑制剂联合使用无药物相互作用，且疗效和安全性得到AMBITION研究证实，使联合治疗策略提高到了历史新高度，临床应用逐渐增加。
马西替坦是从波生坦衍生而来的双重内皮素拮抗剂。
可显著降低发病率、死亡率并改善运动耐量。
未发现对肝脏的致毒性，4.3%经10mg 马西替坦治疗的患者出现血红蛋白下降（≤8g/dl），且目前该药物研究仍较少。
作用于一氧化氮通路的药物
5 型磷酸二酯酶抑制剂是作用于一氧化氮通路的PAH治疗药物。
该类药物主要有西地那非和他达那非。
国外已经有多个临床试验研究结果表明这类药物可以明显提高肺动脉高压患者的活动耐力和心功能分级，改善血流动力学指标。
但我国肺动脉高压患者口服西地那非的最佳
剂量、长期疗效和安全性尚需要进一步的研究进行验证。
西地那非首先是作为治疗男性勃起障碍的药物进入临床，因此当其应用于治疗肺动脉高压时对性功能的影响也令人关注。
他达那非与西地那非作用相似，经AMBITION研究证实，可与安立生坦联合治疗使用，提高疗效，同时不显著增加不良反应。
因此为2015年ESC指南用于WHO FC II/III级患者的初始联合治疗和序贯联合治疗的IB级推荐。
作用于前列环素通路的药物
前列环素是一种花生四烯酸代谢物，一种强效的血管扩张剂，通过环磷酸腺苷途径活化蛋白激酶A而致平滑肌松弛。
此外前列环素还具有抗血栓形成，抑制细胞增殖和抗炎作用。
前列环素类似物包括贝前列素、依前列醇、伊洛前列素等。
目前吸入伊洛前列素在很多国家（包括中国）已被批准用于PAH。
但因是吸入性制剂，对患者配合度要求较高，目前多用于肺动脉高压患者行肺血管扩张试验，及部分可耐受和坚持频繁雾化吸入治疗患者。
总之，随着医学的进步，肺动脉高压的规范化诊断与治疗可以让更多的患者获益但同时也面临着许多新的挑战。
如何更好地识别出早期患
者？如何更好地施展治疗策略利用现有药物扩大治疗成果？如果让更多的患者得到专业的治疗？都是未来亟待解决的。