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一、前言 (1)二、背景 (1)三、临床优势考虑 (2)四、临床试验设计与评价 (4)（一）提高有效性 (4)1.与被改良的已上市药品目标适应症相同 (4)2.与被改良的已上市药品目标适应症不同 (5)（二）改善安全性 (6)1.优化具有明确不良反应的API结构 (6)2.API结构以外的改良途径 (8)（三）提高依从性 (8)（四）其他 (9)五、小结 (9)一、前言改良型新药是在已知活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。
与全新靶点和结构的创新药相比，改良型新药具有更多可以借鉴的已知活性成分药品的研究数据，可缩短临床研发的周期。
随着制药工业技术的快速发展，改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。
化学药品改良型新药（以下简称化药改良新药）是重要的改良型新药类型。
现行《化学药品注册分类及申报资料要求》明确要求改良型新药应具备明确的临床优势，但目前我国尚无明确的技术指导原则阐述化药改良新药应具备的临床优势，以及如何通过临床试验证明其临床优势。
且我国与国外部分监管机构对化药改良新药的临床相关技术要求也存在差异。
为进一步明确我国改良新药的临床优势定义、鼓励我国改良新药的临床开发，制定本指导原则。
因化药复方制剂与其他化药改良新药的临床开发考虑不同，本指导原则未涵盖复方制剂。
二、背景改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。
因此，化药改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求——如现有已上市药品疗效待提高、毒性待改善或给药方式待优化等，进行优化。
开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。
本指导原则将阐述化药改良新药的临床优势，以及不同优势的化药改良新药的临床试验设计与评价原则，以期为化药改良新药临床研发提供技术指导和参考。
〇一、疾病特征 (1)二、目的和适用范围 (1)三、临床试验设计的总体考虑 (2)四、进入临床试验的条件 (3)（一）非临床药效学研究 (3)（二）非临床安全性研究 (4)五、早期临床试验 (5)（一）药代动力学研究 (5)（二）药效动力学研究 (6)（三）建立模型 (7)六、探索性临床试验 (8)（一）一般考虑 (8)（二）挑战试验 (9)（三）流感大流行期间探索性试验特殊考虑 (10)七、确证性临床试验 (11)（一）试验设计 (11)（二）试验人群及入排标准 (17)（三）盲法 (20)（四）给药方案 (20)（五）疗效终点 (21)（六）安全性指标及风险控制 (24)（七）试验周期和观察时间点 (25)（八）病毒学检测和耐药性监测 (26)（九）统计学考虑 (26)（十）获益-风险 (30)八、特殊公共卫生情况下的技术考虑 (30)九、参考文献 (33)附录： (35)一、疾病特征流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，几乎每年冬季在温带气候地区以及全年在热带气候地区会发生不同程度的流行或暴发，历史上曾出现过多次流感大流行，对公共卫生形成挑战。
流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。
主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，也可经口腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播，接触被病毒污染的物品也可引起感染。
人群普遍易感。
无并发症的单纯性流感的患者多可以自行恢复，药物治疗可以缩短病程，重症患者可发生病毒性肺炎、全身炎症反应，最后出现急性呼吸窘迫综合征、全身多器官功能障碍综合征及休克。
对于流感，治疗原则主要为尽早隔离、对症治疗、抗病毒治疗。
重症病例治疗原则为积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。
有效的疫苗是控制流感传播的核心，抗病毒药物一般用于治疗确诊的流感疾病，并在某些情况下用于疾病暴露前或暴露后的预防。
多种抗病毒药物已被批准用于治疗甲型和乙型流感，例如：金刚胺类、神经氨酸酶抑制剂、核酸内切酶抑制剂等，部分药物获得了预防适应症。
∗基金项目:国家自然科学基金面上项目(８１４７３０６６)ꎻ国家自然科学基金青年科学基金项目(８１８０３３３８)１ 南方医科大学公共卫生学院生物统计学系(５１０５１５)２ 中国人民解放军东部战区总医院医学统计学教研室３ 南京医科大学公共卫生学院生物统计学系ә通信作者:刘玉秀ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｉｕ＿ｙｕｘｉｕ＠１６３ ｃｏｍ多中心临床试验随机化竞争入组方式的探讨∗袁阳丹１ꎬ２㊀刘伟杰１㊀刘玉秀１ꎬ２ꎬ３ә㊀陈丽嫦１㊀陆梦洁２㊀刘雅琦２ꎬ３㊀刘㊀曼２ꎬ３㊀㊀ʌ提㊀要ɔ㊀目的㊀对于多中心临床试验随机化采用竞争入组的情形ꎬ应该共用一个随机分配序列ꎬ还是各中心使用各自的随机分配序列ꎬ目前未见研究报道ꎮ本文将通过探讨整个分配过程中以及分配完成后整体和中心内部的均衡性行为ꎬ为多中心临床试验随机化竞争入组方式的选择提供参考和实用性指引ꎮ方法㊀以随机化性能较好的大棒法(ｂｉｇｓｔｉｃｋｄｅｓｉｇｎꎬＢＳＤ)作为随机化方法ꎬ通过设定不同的中心数㊁样本量以及最大容许不平衡例数(ｍａｘｉｍａｌｔｏｌｅｒａｔｅｄｉｍｂａｌａｎｃｅꎬＭＴＩ)ꎬ借助随机模拟的方法ꎬ分析两种不同竞争入组方式下整体和中心内部的均衡性行为ꎮ结果㊀随着样本量的增加ꎬ各中心共用一个序列的过程均衡性变差ꎬ而选用各自序列时则保持稳定ꎮ随着中心数的增加ꎬ各中心选用各自序列的过程均衡性变差ꎬ而共用一个序列时变好ꎻ多中心共用一个序列时无法通过使用较小的ＭＴＩ来减少中心内部的不均衡ꎮ中心数不是很多时ꎬ各中心使用各自序列最终出现严重不均衡的比例非常小ꎮ通过模拟可以找到各中心使用各自序列竞争入组比共用一个序列均衡性更优的最小样本量ꎬ结果表明最小样本量和中心数存在线性关系ꎮ结论㊀如中心数非常多ꎬ分配到各中心的例数很少时ꎬ可考虑多中心共用一个随机分配序列ꎬ但需要持谨慎的态度ꎻ其他情况ꎬ一般推荐各中心使用各自的随机分配序列ꎮʌ关键词ɔ㊀多中心临床试验㊀随机化㊀竞争入组㊀均衡性ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＥｎｒｏｌｌｍｅｎｔＭｏｄｅｉｎＭｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＹｕａｎＹａｎｇｄａｎꎬＬｉｕＷｅｉｊｉｅꎬＬｉｕＹｕｘｉｕꎬｅｔａｌ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈꎬＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ(５１０５１５)ꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇ)ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｈｅｒｅｉｓｎｏｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｐｏｒｔｅｄｏｎｗｈｅｔｈｅｒｓｈａｒｅｄｏｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｌｙａｌｌｏｃａｔｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｈｏｕｌｄｂｅａｄｏｐｔｅｄｆｏｒｍｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｒｏｌｍｅｎｔｓｃｅｎａｒｉｏ.Ｈｅｒｅｉｎꎬｗｅｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｐｒａｃｔｉｃａｌｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｒｏｌｍｅｎｔｍｏｄｅｉｎｍｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｂｙｅｘ￣ｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｏｖｅｒａｌｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｉｎｔｅｒｎａｌｂａｌａｎｃｅｂｅｈａｖｉｏｒ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｓｅｌｅｃｔｔｈｅｂｉｇｓｔｉｃｋｄｅｓｉｇｎ(ＢＳＤ)ｗｉｔｈｂｅｔｔｅｒｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｓｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄꎬｂｙｓｅｔｔｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｎｔｅｒｓꎬｓａｍｐｌｅｓｉｚｅａｎｄｍａｘｉｍｕｍｔｏｌｅｒａｔｅｄｉｍｂａｌａｎｃｅ(ＭＴＩ)ꎬａｎｄｔｈｅｏｖｅｒａｌｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｉｎｔｅｒｎａｌｂａｌａｎｃｅｂｅｈａｖｉｏｒｓｕｎｄｅｒｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｒｏｌｍｅｎｔｍｏｄｅｓｗｅｒｅｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ￣ｌｙａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇｒａｎｄｏｍｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｂａｌａｎｃｅｏｆｃｅｎｔｅｒｓａｐｐｌｙｉｎｇｓｈａｒｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｅｄａｌｏｎｇｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｐｌｅｓｉｚｅꎬｗｈｉｌｅｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｃｅｎｔｅｒｓｗｉｔｈｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｒｅｍａｉｎｅｄｓｔａｂｌｅ.Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｈａｎｄꎬｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｂａｌａｎｃｅｏｆｃｅｎｔｅｒｓｗｉｔｈｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｄｅｇｒａｄｅｄａｌｏｎｇｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｎｔｅｒｓꎬｙｅｔｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｃｅｎｔｅｒｓｗｉｔｈｓｈａｒｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｉｍｐｒｏｖｅｄ.ＦｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅꎬｆｏｒｃｅｎｔｅｒｓａｐｐｌｙｉｎｇｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓꎬｉｔｉｓｕｎａｂｌｅｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｌｉｍｂａｌａｎｃｅｂｙａｄｏｐｔｉｎｇａｓｍａｌｌｅｒＭＴＩ.Ａｎｄｉｔｗａｓｌｅｓｓｌｉｋｅｌｙｔｏｏｂｔａｉｎｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｉｍｂａｌａｎｃｅｆｏｒｃｅｎｔｅｒｓａｐｐｌｙｉｎｇｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓｅ￣ｑｕｅｎｃｅｓｗｈｅｎａｍｏｄｅｒａｔｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｎｔｅｒｓｗａｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ.Ｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｙꎬｉｔｗａｓｅｖｉｄｅｎｃｅｄｔｈｒｏｕｇｈｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｔｈａｔａｂｅｔｔｅｒｍｉｎｉ￣ｍｕｍｓａｍｐｌｅｓｉｚｅｏｆｃｅｎｔｅｒｓａｐｐｌｙｉｎｇｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｃｏｕｌｄｂｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｔｈａｎｔｈａｔｏｆｃｅｎｔｅｒｓｗｉｔｈｓｈａｒｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅꎬａｎｄｔｈａｔｍｉｎｉｍｕｍｓａｍｐｌｅｓｉｚｅｈａｄｂｅｅｎｌｉｎｅａｒｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｎｔｅｒｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｉｆｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｎｔｅｒｓｉｓｖｅｒｙｌａｒｇｅꎬａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｓｅｓａｓｓｉｇｎｅｄｔｏｅａｃｈｃｅｎｔｅｒｉｓｖｅｒｙｓｍａｌｌꎬｉｔｍａｙｂｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈａｔｔｈｅｍｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒｓｈａｒｅｓａｒａｎｄｏｍａｌｌｏｃａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬｂｕｔｉｔｎｅｅｄｓｔｏｂｅｃａｕｔｉｏｕｓꎻｉｎｏｔｈｅｒｃａｓｅｓꎬｉｔｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｔｏａｄｏｐｔｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍａｌｌｏｃａｔｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｉｎｍｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｍｕｌｔｉ￣ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓꎻＲａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎꎻＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔꎻＢａｌａｎｃｅ㊀㊀当多中心临床试验存在各中心间入组快慢不均时ꎬ为了加快试验的入组进程ꎬ往往事先并不固定各中心的入组例数ꎬ而是采用竞争入组的方式入组受试对象ꎮ然而ꎬ对于多中心临床试验竞争入组ꎬ究竟是采用多中心共用一个随机分配序列的方式ꎬ还是多中心使用各自的随机分配序列的方式ꎬ目前未见研究报道ꎮ虽然多中心共用一个随机分配序列时最终组间的均衡性好ꎬ但各中心的均衡性难以保证ꎬ甚至会存在某中心受试对象全部被分入某组的可能ꎮ当然ꎬ多中心使用各自的随机分配序列的方式可以使得各中心内部的均衡性很好ꎬ然而整体的均衡性可能就会受到影响ꎮ如何选择两种不同的竞争入组方式具有重要的现实意义ꎮ随机化方法及均衡性评价指标已有研究表明ꎬ在一系列的随机化方法中ꎬ大棒法(ｂｉｇｓｔｉｃｋｄｅｓｉｇｎꎬＢＳＤ)具有较好的随机性性能[１－２]ꎮ本文将选择ＢＳＤ方法ꎬ同时考虑整体和中心的均衡性ꎬ对多中心临床试验随机化竞争入组方式进行探讨ꎮＢＳＤ方法是由Ｓｏａｒｅｓ和Ｗｕ等人在１９８３年提出的一种仅限于两处理组平衡试验的随机化方法[３]ꎬ其条件分配概率为:ｐ１ꎬｊ＝０ｗｈｅｎｄｊ－１＝ＭＴＩ０.５ｗｈｅｎｄｊ－１｜<ＭＴＩ１ｗｈｅｎｄｊ－１＝－ＭＴＩìîíïïïï㊀(ｊ＝１ꎬ２ꎬ ꎬｎ)其中ꎬｄｊ－１表示第ｊ－１例受试者分配之后ꎬ两处理组例数之差ꎬ即Ｎ１ꎬｊ－Ｎ２ꎬｊꎻＭＴＩ为组间最大容许不平衡例数(ｍａｘｉｍａｌｔｏｌｅｒａｔｅｄｉｍｂａｌａｎｃｅ)ꎮ对随机化方法均衡性评价ꎬ常用指标有分配过程中组间受试者例数差的最大值(ｔｈｅｍａｘｉｍｕｍａｂｓｏｌｕｔｅｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＭＩ)㊁组间例数分配相等的频率(ｔｈｅｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｏｆａｃｈｉｅｖｉｎｇｅｘａｃｔｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＥＢ)以及组间例数差的均数(ｔｈｅｍｅａｎｏｆｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｓｉｚｅｓꎬＤＮ)[２]ꎮ本文将选择ＤＮ作为均衡性评价指标ꎬ该指标越小均衡性越好ꎮ为了区分整体和中心内部以及过程和结果的均衡性ꎬ分别采用以下指标来刻画其均衡性:①ＤＮ:整个分配过程中两组例数差的绝对值均数ꎬ反映了整个分配过程的均衡性ꎮ②ＭＣＤＮ:整个分配过程中各中心两组例数差的绝对值之和的均数ꎬ反映各中心分配过程的均衡性ꎮ③ＦＤＮ:分配完成后最终整体两组例数差的绝对值ꎬ反映分配完成后最终的均衡性ꎮ④ＭＣＦＤＮ:分配完成后各中心两组例数差的绝对值之和的均数ꎬ反映了分配完成后各中心最终的均衡性ꎮ随机模拟研究１ 模拟方法采用ＢＳＤ方法ꎬ分别按照多中心共用一个序列和多中心使用各自的序列两种多中心竞争入组随机分配序列的方式ꎬ进行１０００００次模拟ꎮ设定受试者分配到任一中心的可能性都是等概率的ꎮ本次模拟使用ＳＡＳ９ ４系统编程实现ꎮ第一种模拟设定:了解不同中心数和样本量时过程均衡性和终末均衡性的行为ꎮ取中心数为５㊁１０㊁１５㊁２０㊁２５㊁３０ꎬ样本量为１００至１０００ꎬＭＴＩ＝２ꎬ计算均衡性指标ꎮ第二种模拟设定:了解不同ＭＴＩ和样本量时过程均衡性和终末均衡性的行为ꎮ取ＭＴＩ为１~５ꎬ样本量为１００~１０００ꎬ中心数为５ꎬ计算均衡性指标ꎮ第三种模拟设定:了解各中心使用各自随机序列竞争入组时终末均衡性的行为ꎮ取ＭＴＩ为２和３ꎬ样本量为１００~１０００ꎬ中心数为５㊁１０㊁１５㊁２０㊁２５㊁３０ꎬ计算多中心使用各自的序列最终两组差值分布ꎮ第四种模拟设定:寻找各中心使用各自序列竞争入组时ꎬ能保持过程均衡性优于共用一个序列竞争入组的最小样本量ꎮ取中心数为５~２０ꎬＭＴＩ＝２ꎬ分别按照各中心使用各自序列和共用一个序列ꎬ模拟获得ＤＮ＋ＭＣＤＮꎬ通过迭代寻值ꎬ得到多中心使用各自的序列优于共用一个序列的最小样本量ꎮ２ 模拟结果(１)第一种模拟设定的模拟结果根据模拟得到的数据ꎬ可画出图１~１０ꎮ从图１~４可看出确定中心数后ꎬ随着样本量的增大ꎬ多中心共用一个序列ＤＮ值和使用各自序列ＭＣＤＮ值均平稳且两者非常接近ꎬ使用各自序列ＤＮ值也趋于稳定ꎬ而共用一个序列ＭＣＤＮ值不断增大ꎮ如对ＤＮ和ＭＣＤＮ这两个指标赋予一样的权重ꎬ确定中心数后ꎬ总样本量较大时适用多中心使用各自的序列ꎮ从图５㊁６可看出确定样本量后ꎬ随着中心数的增加ꎬ多中心共用一个序列ＤＮ值和使用各自序列ＭＣＤＮ值均平稳且两者非常接近ꎬ使用各自的序列ＤＮ值不断增大ꎬ而共用一个序列ＭＣＤＮ值不断减小ꎻ如对ＤＮ和ＭＣＤＮ这两个指标赋予一样的权重ꎬ确定样本量后ꎬ中心数较少时适用多中心使用各自的序列ꎮ从图７㊁８可看出确定中心数后ꎬ随着样本量的增大ꎬ多中心共用一个序列和使用各自序列的ＦＤＮ/ｎ值都逐渐趋于０且两者越来越接近ꎻ多中心共用一个序列(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ值和使用各自序列(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ值不断减小ꎬ且后者更快收敛到０ꎮ同时考虑ＦＤＮ/ｎ和(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ两指标ꎬ样本量不是非常小时ꎬ多中心使用各自的序列均衡性更优ꎮ从图９㊁１０可看出确定样本量后ꎬ随着中心数的增大ꎬ多中心共用一个序列ＦＤＮ/ｎ值平稳且最小ꎬ而使用各自的序列ＦＤＮ/ｎ值缓慢增大ꎮ多中心共用一个序列和使用各自序列的(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ值都在不断增大ꎬ但多中心共用一个序列ＭＣＦＤＮ值随着中心数增大而减小ꎬ所以其(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ值增大速度越来越缓慢ꎻ而使用各自序列的ＭＣＦＤＮ值不随中心数而改变ꎬ所以其(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ值增大速度不变ꎻ中心数非常大时ꎬ两线相交ꎮ同时考虑ＦＤＮ/ｎ和(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ两指标ꎬ中心数不是非常大时ꎬ多中心使用各自的序列均衡性更优ꎮ㊀㊀(２)第二种模拟设定的模拟结果㊀㊀从表１可看出多中心共用一个序列时ＭＣＤＮ和ＭＣＦＤＮ值随着ＭＴＩ的增大没有明显的变化ꎬ模拟发现样本量１００~１０００均有同样的规律ꎮ可认为多中心图１㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为５ꎬ模拟１０００００次)图２㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为１０ꎬ模拟１０００００次)图３㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为１５ꎬ模拟１０００００次)图４㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为３０ꎬ模拟１０００００次)图５㊀中心数５~３０时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较图６㊀中心数５~３０时均衡性指标ＤＮ与ＭＣＤＮ的模拟比较图７㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＦＤＮ/ｎ与(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为５ꎬ模拟１０００００次)图８㊀样本量１００~１０００时均衡性指标ＦＤＮ/ｎ与(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ中心数为３０ꎬ模拟１０００００次)图９㊀中心数５~３０时均衡性指标ＦＤＮ/ｎ与(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ样本量为１００ꎬ模拟１０００００次)图１０㊀中心数５~３０时均衡性指标ＦＤＮ/ｎ与(ＭＣＦＤＮˑ中心数)/ｎ的模拟比较(ＭＴＩ＝２ꎬ样本量为８００ꎬ模拟１０００００次)共用一个序列时中心内部均衡性与ＭＴＩ没有相关关系ꎬ所以无法通过使用较小的ＭＴＩ来减少中心内部的不均衡ꎮ表１㊀不同ＭＴＩ下各均衡性指标比较(样本量ｎ＝１０００ꎬ模拟１０００００次)中心数序列数ＭＴＩＤＮＭＣＤＮＦＤＮＭＣＦＤＮ１１０.５００６.７４３０.０００１０.０３６１２１.０００６.７６４１.００６１０.０８７５１３１.４９８６.７６５１.３３５１０.０６６１４１.９９６６.７６５１.９９４１０.０７３１５２.４９１６.７７８２.４０２１０.０７３５１１.２２９０.５０１１.０８９０.５０１５２２.１７５１.０００２.１１３１.０００５５３３.１７０１.４９４３.１４０１.４９９５４４.１６５１.９８０４.１８０２.００２５５５.１５１２.４５６５.２１１２.５０２㊀㊀(３)第三种模拟设定的模拟结果从表２可以看出ꎬ多中心使用各自的序列虽然会导致最终总体两组例数差超过共用一个序列的情形ꎬ但是对于ＭＴＩ为２ꎬ总体例数差为１０ꎬ中心数５至３０分别包含了１００％至９０％的模拟样本ꎻ对于ＭＴＩ为３ꎬ总体例数差为１２ꎬ中心数５至３０分别包含了９９ ９８％至８１ ９３％的模拟样本ꎮ样本量为１００和１０００时ꎬ多中心使用各自的序列最终两组差值分布非常接近ꎬ模拟发现样本量１００~１０００均有同样的规律ꎬ多中心使用各自的序列最终两组差值分布与样本量没有相关关系ꎮ表２㊀ＢＳＤ方法多中心使用各自的序列最终两组差值分布(模拟１０００００次)ＭＴＩ样本量中心数多中心使用各自的序列最终两组差值分布(％)０(－２ꎬ２)(－４ꎬ４)(－６ꎬ６)(－８ꎬ８)(－１０ꎬ１０)(－１２ꎬ１２)(－１４ꎬ１４)(－１６ꎬ１６)１００５２８.４９７３.２５９４.０４９９.３８９９.９９１００.０００１００.０００１００.０００１００.０００１０００５２８.１７７２.８９９３.９２９９.３６９９.９９１００.０００１００.０００１００.０００１００.０００１００１０２０.３９５６.１５８０.４７９３.２１９８.２０９９.６６９９９.９６４９９.９９９１００.０００１０００１０２０.５０５６.１８８０.６６９３.１６９８.２６９９.７１９９９.９７３９９.９９７１００.０００１００１５１６.６７４７.２１７０.８５８６.１９９４.４９９８.１０８９９.４５２９９.８７３９９.９８１２１０００１５１６.６５４７.３０７０.７５８６.２４９４.４１９８.０５４９９.４６１９９.８９４９９.９８８１００２０１４.４６４１.５４６４.１６８０.２２９０.４２９５.８８８９８.４８３９９.４８０９９.８４９１０００２０１４.５７４１.７０６４.１６８０.０６９０.１３９５.６９９９８.３９７９９.４８５９９.８７０１００２５１３.２３３７.９８５９.４５７５.５４８６.４５９３.１８３９６.９７９９８.８１４９９.５７３１０００２５１２.８８３７.４１５８.６９７４.８２８５.９６９２.８６５９６.６８８９８.６８０９９.５３９１００３０１２.２９３５.２６５５.３９７１.５３８３.２１９０.８９０９５.４４６９７.９６２９９.１６０１０００３０１１.９１３４.５７５４.６５７０.４７８２.１１９０.０４０９４.９１５９７.６０８９８.９９８１００５１９.７５５４.５３７９.０４９２.６２９８.１５９９.７０４９９.９８１１００.０００１００.０００１０００５１９.６５５４.１１７８.８８９２.５８９８.１２９９.６７９９９.９７９１００.０００１００.０００１００１０１４.１１４０.５７６２.６１７８.８６８９.２５９５.１６１９８.１０５９９.３８８９９.８４１１０００１０１３.９３４０.４７６２.６３７８.７１８９.１０９５.１８９９８.１３７９９.３８９９９.８３７１００１５１１.７１３４.０８５３.８３６９.９５８１.８２８９.８２４９４.７４６９７.５７８９８.９３９３１０００１５１１.５８３３.６９５３.０８６８.６６８０.７１８８.８２７９４.０８５９７.１３４９８.７３６１００２０１０.６５３０.７３４９.０６６４.５３７６.７１８５.６６６９１.６２４９５.４５６９７.７５９１０００２０１０.０１２９.１７４６.９６６１.９１７４.１６８３.４４３８９.８０８９４.１００９６.８６２１００２５９.８５２８.９６４６.３０６１.３２７３.３１８２.６１６８９.１６５９３.６２４９６.５０９１０００２５８.８８２６.２４４２.４８５６.９１６８.８０７８.３４１８５.６２１９０.９５２９４.４５４１００３０９.３４２７.６１４４.５３５９.０９７１.１１８０.５３６８７.３２１９２.２４２９５.４３５１０００３０８.１８２４.２０３９.４２５２.８４６４.５４７４.３１６８１.９２９８７.８３４９２.０２９㊀㊀样本量较大时ꎬ两组例数差几例甚至１０例以上对把握度的影响是非常微小的ꎬ而多中心临床试验基本都是大样本情形ꎮ(４)第四种模拟设定的模拟结果表３列出了ＭＴＩ为２ꎬ中心数为５~２０ꎬ从整个分配过程的均衡性考虑ꎬ对ＤＮ和ＭＣＤＮ这两个指标赋予一样的权重ꎬ模拟得到多中心使用各自序列比共用一个序列均衡性更优的最小样本量ꎮ如中心数为５ꎬ总样本量大于等于８７ꎬ多中心使用各自的序列均衡性更好ꎮ观察发现平均每个中心样本量ｎ和中心数Ｃ存在非常显著的相关关系(相关系数ｒ＝１)ꎬ对其可建立回归方程为ｎ＝０.４６６＋３.３３９ˑＣ显然ꎬ总样本量Ｎ和中心数Ｃ的回归方程为Ｎ＝０.４６６Ｃ＋３.３３９ˑＣ２该方程可作为是否选择多中心使用各自序列的参考依据ꎬ即当多中心临床试验的样本量大于根据该方程推算的最小样本量时ꎬ宜采用多中心使用各自序列的竞争入组方式ꎮ表３ ＢＳＤ方法多中心使用各自的序列更优时最小样本量(模拟１０００００次)中心数总样本量平均每个中心样本量多中心共用一个序列ＤＮＭＣＤＮＤＮ＋ＭＣＤＮ多中心使用各自的序列ＤＮＭＣＤＮＤＮ＋ＭＣＤＮＤＮ＋ＭＣＤＮ差值(共用－各自)５８７１７.４０１.０００２.１１２３.１１２２.１１０１.０００３.１１００.００１９６１２３２０.５０１.０００２.３２１３.３２１２.３１９１.０００３.３１９０.００２７７１６７２３.８６１.０００２.５１７３.５１７２.５１２１.０００３.５１２０.００５０８２１７２７.１３１.０００２.７００３.７００２.６９５１.０００３.６９４０.００５３９２７４３０.４４１.０００２.８６８３.８６８２.８６６１.０００３.８６７０.００１５１０３３７３３.７０１.０００３.０２６４.０２５３.０２４１.０００４.０２４０.００１５１１４０９３７.１８１.０００３.１８５４.１８５３.１８２１.０００４.１８２０.００２２１２４８５４０.４２１.０００３.３２８４.３２８３.３２４１.０００４.３２４０.００３７１３５７１４３.９２１.０００３.４７１４.４７１３.４６８１.０００４.４６８０.００３０１４６６０４７.１４１.０００３.６０２４.６０２３.５９９１.０００４.５９９０.００３５１５７５８５０.５３１.０００３.７３４４.７３４３.７３３１.０００４.７３３０.０００７１６８６２５３.８８１.０００３.８５８４.８５８３.８５６１.０００４.８５６０.００２０１７９７１５７.１２１.０００３.９７７４.９７７３.９７５１.０００４.９７５０.００１４１８１０９３６０.７２１.０００４.１０２５.１０２４.１００１.０００５.１０００.００１９１９１２１６６４.００１.０００４.２１３５.２１３４.２１２１.０００５.２１３０.０００９２０１３４５６７.２５１.０００４.３２４５.３２３４.３２２１.０００５.３２２０.００１３结论与讨论对于多中心临床试验随机化竞争入组方式的选择ꎬ需要同时考虑整体和中心内部的均衡性ꎬ结合中心数和样本量综合分析ꎮ本研究既考虑了整个分配过程中整体和中心内部的均衡性ꎬ又考虑了分配完成后整体和中心内部的均衡性ꎮ如果对整体和中心的均衡性赋予一样的权重ꎬ确定中心数后ꎬ总样本量较大时适用多中心使用各自序列的随机化方式ꎻ确定样本量后ꎬ中心数较少时适用多中心使用各自序列的随机化方式ꎮ国家药监局颁布的«药物临床试验的生物统计学指导原则»指出ꎬ多中心临床试验的各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例大致相同ꎬ以及在多中心临床试验中ꎬ可按中心分层随机ꎻ当中心数较多且每个中心的病例数较少时ꎬ可不按中心分层[４]ꎮ然而多中心共用一个序列会引起中心内部严重的不均衡性问题ꎬ所以如果分配到每个中心的样本量不是非常少时ꎬ推荐多中心使用各自的序列ꎮ即使从整个分配过程的均衡性考虑ꎬ认为中心和整体的均衡性同等重要时ꎬ实际样本量略小于多中心使用各自的序列更优时的最小样本量ꎬ本研究也推荐多中心使用各自的序列ꎮ如中心数非常多ꎬ分配到各中心的例数很少时ꎬ可考虑共用一个序列ꎮ然而ꎬ考虑到中心效应的存在ꎬ中心内部的不均衡很可能对最终的试验药物或医疗器械等的评价造成非常大的干扰ꎬ甚至导致根本无法评价疗效或精度的差异ꎬ所以考虑多中心共用一个序列时应该持谨慎的态度ꎮ关于多中心使用各自的序列可能会引起最终整体两组差值较大的问题ꎬ中心不是很多时ꎬ该差值主要分布在非常小的范围ꎻ中心较多时ꎬ建议使用较小的ＭＴＩꎬ且需要结合样本量考虑ꎬ样本量非常大可忽略此问题ꎮ本文关于多中心临床试验随机化竞争入组方式的选择ꎬ探讨了中心数㊁样本量以及ＭＴＩ对整体和中心内部均衡性的影响ꎬ完善了多中心随机化研究ꎬ为多中心临床试验随机化竞争入组方式的选择提供了参考和实用性指引ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]袁阳丹ꎬ刘甜甜ꎬ刘玉秀ꎬ等.临床试验随机化方法的优选.中国卫生统计ꎬ２０１９ꎻ３６(２):２０４￣２０８.[２]ＺｈａｏＷꎬＷｅｎｇＹꎬＷｕＱꎬｅｔａｌ.Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒａｎｄｏｍｉ￣ｚａｔｉｏｎｄｅｓｉｇｎｓｉｎｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｂａｓｅｄｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｂａｌａｎｃｅａｎｄａｌｌｏｃａｔｉｏｎｒａｎｄｏｍｎｅｓｓ.ＰｈａｒｍＳｔａｔꎬ２０１２ꎻ１１:３９￣４８. [３]ＳｏａｒｅｓＪＦꎬＷｕＣＦ.Ｓｏｍｅｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｉｎｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｄｅｓｉｇｎｓ.ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ–ＴｈｅｏｒｙａｎｄＭｅｔｈｏｄｓꎬ１９８３ꎻ１２:２０１７￣２０３４.[４]国家食品药品监督管理总局.药物临床试验的生物统计学指导原则ꎬ２０１６.ｈｔｔｐ://ｓａｍｒ.ｃｆｄａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ＷＳ０１/ＣＬ００８７/１５４７８０.ｈｔｍｌ.(责任编辑:郭海强)。
2019年北京市科学技术奖提名公示内容（公告栏）一、项目名称长效治疗II型糖尿病用Exendin 4 Fc 融合蛋白JY09注射液的开发二、候选单位1、北京东方百泰生物科技有限公司三、候选人1、白义 ;2、孙宇石;3、张利萍四、项目简介2017年国际糖尿病联盟发布数据，全球糖尿病的患者人数为4.25亿，患病率8.8%，而我国糖尿病患者数为1.14亿，患病率高达9.7%，居全球首位，且其中90%以上为2型糖尿病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）。
目前，T2DM的治疗主要口服降糖药物和/或胰岛素注射，存在需频繁给药、疗效不佳、低血糖风险等缺点。
目前，GLP-1类药物已成为国际国内糖尿病指南和共识一致推荐的继二甲双胍之后首选药物, 但是国际GLP-1类上市的药物最长为一周给药一次，本项目JY09预期可实现10-14天给药1次，为世界领先水平。
北京东方百泰生物科技有限公司研发的长效治疗 II 型糖尿病用Exendin-4 Fc融合蛋白（JY09），是通过基因工程手段，将功能分子Exendin-4通过特异性的连接肽与IgG2亚型抗体的Fc融合研制成了新一代GLP-1类似物，在保持Exendin-4天然功能的前提下，提高其生物半衰期，克服了第一代GLP-1药物在体内半衰期短、使用频繁的缺点。
JY09为我国首个自创GLP-1类似物，该药物可促进血糖依赖的胰岛素分泌（降低低血糖风险），抑制胰高血糖素分泌，抑制餐后胃排空、食欲，刺激胰岛素分泌细胞-胰岛β细胞的增殖和分化并抑制其凋亡，修复胰岛功能等。
此外，还表现出增加机体对葡萄糖的敏感性、降低患者体重以及在使用后可带来的心血管获益等作用，在一定程度上可从根本上治疗或改善T2DM。
JY09属于1类生物新药，获得了中国、美国、欧盟、欧洲、日本、韩国等多个国家和地区的发明专利授权，为我国具有自主知识产权的重磅产品。
JY09已经进入临床研究（临床批件号2016L04254），目前已完成临床I期研究，正在开展II期临床。
中药新药用于痴呆的临床研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理局药品审评中心2017年4月目录一、概述 (1)二、阿尔茨海默病临床试验要点 (3)（一）临床试验的目的和定位 (3)（二）诊断标准 (3)（三）受试者选择 (8)（四）临床试验设计和给药方法 (11)（五）疗效比较与效应分析 (17)（六）疾病修饰（DISEASE MODIFYING）试验 (17)（七）预防性试验 (18)（八）安全性评价 (19)（九）伦理学问题 (20)（十）统计学要求 (20)（十一）质量控制 (21)三、血管性痴呆的临床试验考虑 (22)四、附录 (23)（一）痴呆诊断标准（DSM-IV） (23)（二）所有病因痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） (24)（三）阿尔茨海默病痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） (25)（四）IWG-1阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2007） (28)（五）IWG-2阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2014） (30)（六）NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准（ROMÁN ET AL.,1993） (33)（七）轻度认知损害诊断标准（PETERSEN ET AL.,1999） (36)（八）阿尔茨海默病操作性诊断标准（BWG-1） (36)（九）痴呆证候要素加权量表（PES-D-11） (37)（十）痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S） (37)五、英文缩写词表 (39)中药新药用于痴呆的临床试验指导原则一、概述痴呆是以认知损害为特征的临床综合征，是老年人常见的器质性精神障碍之一，可由神经变性、脑血管病、感染、外伤、营养代谢障碍、肿瘤等多种原因引起。
我国已进入老龄化社会，60岁以上人群中痴呆患病率为7.2%，高于6.2%的世界平均水平，患病人数约1500万，占全球1/4。
E6(R2)人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则ICH指导委员会2016年11月9日当前版本：第四阶段中文编译：中国GCP联盟 & 临床研究大汇E6(R1)译者序公元1996年，ICH-GCP正式发布R1版，彼时之中国，了解GCP的人仅限于当时中国卫生部培养的数百名医学专家，规范的临床试验法规与体系还在起草中。
1998年3月卫生部而发布了中国第一部GCP（试行），同年5月实施；1998年国务院机构改革成立了国家药品监督管理局，1999年9月1日实施的《药品临床试验管理规范》（局令13号，已废止），在整整4年之后的2003年9月1日，我国的GCP，《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）颁布实施并持续至今。
受制于起步阶段的能力所限，我们的GCP法规只有70条款共计12998字，而对比ICH-GCP则有383条款共计27936单词。
R1版的ICH-GCP，2003年国家药监局中国药品生物制品检定所获权组织专家翻译，才有过中文版（未曾公开发布），陆续有过多个版本的企业/组织发布版本，而以国家药品审评中心（CDE）发布的官译稿件，时间却很明确，是在2016年8月5日才得以发布（如下图）。
可以说，无论是标准的水平高低还是时代的步伐快慢，我们都曾落后了太多太多。
人生如梦，岁月如歌，春去秋来，夏行冬至。
二十载岁月匆匆而过。
2016年11月30日，ICH正式颁布了GCP的增补件R2，标志着全球药物临床试验进入到了一个崭新的时代，无独有偶，仅仅过去了2天，2016年12月2日，中国国家食品药品监督管理总局发布了《药物临床试验质量管理规范》的第二次征求意见稿，大量新内容参考了ICH-GCP R1甚至R2，意见稿直接以超30000字的信息量向全中国全世界展现它的雄心：今天的和未来的中国药物临床试验，在经历了蹒跚学步与青春期的躁动之后，正大幅度的向着国际先进水平看齐。
天行健，君子当自强不息，“中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟/中国药物临床试验机构联盟”携手“临床研究大汇”，有志于协助我国临床研究行业在这次革新中及时跟上时代潮流，我们在R2发布后的7日内，参考借鉴CDE的R1中文版，完成了中文版的翻译与校对工作，在此时正式向全球华语用户推送，由于时间紧，我们的工作可能有不足之处，在此虚心并诚恳的接受所有批评意见。
莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验一、试验背景枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物。
具有以下三个特点：（1）选择性5－羟色胺（5-HT4）受体激动剂；（2）作用部位在上消化道，促进上消化道运动；（3）无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。
该药为XX制药有限公司新近开发的二类西药，奉国家药品监督管理局委托（批件号： 2001XXXXXX，）由复旦大学附属中山医院临床药理基地负责组织XX 医院、XX医院、XX医院、XX医院、XX医院共六家临床药理基地进行II期临床试验研究，用于功能性消化不良患者，观察莫沙必利的疗效及安全性。
二、试验目的评价莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效及不良反应。
三、本方案设计依据：1.国家药品监督管理局 2001XXXXXXt临床研究批件；2•《新药审批办法》等有关规定；3. 《新药临床试验管理规范》；4. 莫沙必利的作用与用途；5. 莫沙必利的药效学、毒理学研究资料。
四、试验场所：1.负责单位：复旦大学附属中山医院；负责人：王吉耀教授；电话：021-********-XXXX ；地址：上海市医学院路 136号；邮编：200032。
2.参加单位：XX医院；负责人：XXX教授。
五、病例选择：（一）入选标准： 1. 年龄在 18-65 岁之间； 2. 具有早饱或上腹饱张症状持续 8 周以上； 3. 试验前4 周经胃镜检查排除胃肠肿瘤、消化性溃疡；4. 超声检查排除肝胆道系统疾病；5. 试验前72 小时内已停用影响本试验的抗胆碱药物，解痉药和其他胃动力药； 6. 病人知情同意接受本试验。
（二）排除标准： 1. 妊娠或哺乳期妇女； 2. 伴有其他严重疾病患者包括肝、肾、心血管疾病； 3. 合并精神疾病或严重神经官能症患者； 4. 不能表达主观不适症状者。
（三）脱落病例处理： 1 、脱落的定义：所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，未满一个疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。
.国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告（2015年第83号）为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.中药新药临床研究一般原则2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则食品药品监管总局2015年11月3日附件1中药新药临床研究一般原则(2015年11月3日-CFDA发布)一、概述 (5)二、伦理学及受试者的保护 (6).三、中药新药临床试验的特点 (7)四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8)（一）药物的临床定位 (8)（二）临床试验设计方法的科学性 (9)（三）早期探索性临床试验 (9)（四）临床试验质量控制 (9)五、风险/受益评估 (10)（一）开展风险/受益评估的要求 (10)（二）风险/受益评估重点 (12)（三）风险/受益评估原则 (13)六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15)（一）I期人体耐受性试验设计要点 (15)（二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22)（三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22)（四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23)七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24)（一）试验目的 (24)（二）临床试验设计方法 (25)（三）受试者的选择与退出 (34)（四）对照的设置 (39)（五）样本量 (40)（六）给药方案 (41)（七）基线和均衡性 (43)（八）有效性指标观测与评价 (46)（九）安全性指标观测与评价 (53)（十）随访 (67)（十一）试验的中止 (69).八、中药新药临床试验质量控制 (69)（一）主观症状评价或量表应用的质量控制 (70)（二）实验室检测指标的质量控制 (71)（三）非实验室检查指标的质量控制 (72)（四）受试者选择及疗效评价的质量控制 (72)（五）临床试验原始数据采集的质量控制 (73)九、中药新药临床试验用安慰剂研制的要求 (74)十、肝脏安全性评价要求 (75)（一）药物性肝损伤的发生机制 (75)（二）药物性肝损伤的诊断 (76)（三）药物性肝损伤的严重程度分级 (76)（四）肝脏安全性评价指标 (77)（五）药物性肝损伤的评价要点 (78)（六）决定停药的判断依据及处理 (80)（七）随访 (81)（八）再暴露 (81)（九）肝损伤病例应收集的内容 (81)（十）药物性肝损伤与“肝脏生化学检查异常”的区别 (83)十一、心脏安全性评价要求 (84)（一）中药导致相关药物性心脏损伤的可能原因 (84)（二）药物性心脏损伤的诊断 (84)（三）药物性心脏损伤程度的评价标准 (85)（四）心脏安全性评价指标 (85)（五）心脏安全性评价时的注意事项 (87)（六）受试者安全的保护措施 (87)十二、肾脏安全性评价要求 (88)（一）药物性肾损伤的发病机制 (89).（二）药物性肾损伤的诊断依据 (89)（三）药物性肾损伤的诊断与分级标准 (90)（四）肾脏安全性评价指标 (92)（五）药物性肾损伤的处理原则 (94)十三、参考文献 (94)十四、附录 (98).一、概述依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。
JXHS1500112-113国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017 年5 月一、基本信息 (4)1.申请人信息 (4)2.原料药及制剂基本情况 (4)3.审评程序及审评与审核人员信息 (6)4.审评经过 (6)5.其他 (6)二、核查与检验等情况 (6)1.研制现场核查情况 (6)2.样品检验情况 (6)3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 (6)三、综合审评意见 (7)1.适应症/功能主治 (7)2.药理毒理评价 (7)3.原料和/或制剂评价 (8)4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 (8)（1）临床药理学评价： (9)（2）有效性评价 (9)（3）安全性评价数据 (10)（4）临床试验数据分析与评价 (11)（5）风险分析与控制 (11)（6）获益与风险评估 (11)5.评价过程中发现的主要问题及处理 (11)四、三合一审评情况 (11)1.生产现场检查情况 (11)2.抽样检验情况 (12)3.遗留问题的解决情况 (12)4.技术审评的总体评价 (12)五、技术审评意见 (13)1.技术结论 (13)2.上市后要求 (13)3.上市后风险控制 (13)4.提请注册司关注的相关问题 (13)批准日期：2017 年3 月10 日批准文号：H20170117H20170118H20170119H20170120达格列净片（JXHS1500112-113）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址企业名称生产企业AstraZeneca ABAstraZenecaPharmaceuticals LPSE-151 85 Sodertalje4601 Highway 62 East, MountVernon, Indiana 47620, 美国2.原料药及制剂基本情况通用名达格列净片英文名Dapagliflozin Tables(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)化学名化学结构C H ClO •C H O •H O/502.98；408.87 (非溶剂 化、非水合的形式) □新化学实体 21 25 6 3 8 2 2 分子式/分子量结构特征□已有化合物的成盐或酯等 □其他： □新作用机制/靶点： □已有作用机制/靶点： □其他： 药理学分类剂型及规格片剂，5 mg 和 10 mg （以 C H ClO 计） 21 25 6 在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于 2 型 糖尿病成人患者改善血糖控制。
