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冷冻干燥机验证方案一、概述1.公司目前共有冷冻干燥机2台。
其中一台为51-SRC型医用冷冻干燥机，设备编号为，生产厂家为；另一台为SRC-X型冷冻干燥机，设备编号为，生产厂家为。
2.冻干机基本构造一致，都是由以下6部分组成：——冻干箱——冷凝器——冷冻系统——真空系统——冷热交换系统——仪表控制系统3. 冻干机的运行过程是将待冻干物品在低温下冻结，并在冻结状态下抽真空，使溶剂由固态直接进行升华干燥。
4. 以上两台冻干机于2006年3月进行验证，验证结果符合要求。
从上次验证完成至今，设备未出现问题，没有进行大修，本次验证为周期性再验证。
二、验证目的冻干过程是生产中的特殊过程，冻干的效果将直接影响产品质量，对冻干机进行验证以确认其是否能符合生产的工艺要求，是否可持续稳定的生产出合格的产品。
三、范围本验证方案适用于以上两台冻干机。
四、验证小组成员及职责姓名部门及岗位职责生产部设备管理员制定验证方案，提供验证所需资源，组织验证实施，出具验证报告。
放免标记组组长，计量员保证验证所需仪器设备的检验状态。
实施验证，收集并记录验证原始数据。
质管部QA参与并监督验证全过程，收集、整理、汇总验证原始数据。
五、验证所需文件文件名称文件编号版本号51-SRC冷冻干燥机操作规程SRC-X冷冻干燥机操作规程六、验证所需仪器设备及型号验证所需设备及型号依据验证要求选用，请设备管理员检查校验状态并记录。
七、验证项目、验证周期及验证频次1. 验证项目1.1 SOP可行性确认；1.2 真空冷凝器的抽真空速度和极限压力；1.3 真空冷凝器最低温度；1.4 真空冷凝器的捕水能力；1.5 搁板的降温速度和最低温度；1.6 搁板加热时间；1.7 搁板温度分布均匀性；1.8 真空泄漏率；1.9 人员培训确认。
2. 本次验证只进行一个周期，要求以上验证项目均进行验证，其中1.2、1.4、1.5、1.6项需进行空载和水负荷两种状态下的验证。
验证工作要求于2008年4月28日前完成，并于4月29日提交所有验证原始数据。
附录一专业术语真空冷冻干燥也称升华干燥。
其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。
真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。
压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。
极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。
通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。
抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率，简称抽速。
即S p＝Q/（P－P0）。
升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。
它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。
冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。
自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。
结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。
过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。
过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。
当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。
也称为完全固化温度。
共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。
冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应冷冻干燥技术时间制成的。
崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。
冻干机验证方案Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】真空冷冻干燥机验证方案项目名称：XXXX真空冷冻干燥机验证方案编号：方案制订人：制定日期：年月日方案审核人：审核日期：年月日方案批准人：批准日期：年月日xxx科技股份有限公司验证方案会签目录1.项目概述安装在×××车间的XXXX型真空冷冻干燥机，用于对冻干溶液进行冷冻干燥，除去溶液中的水分，并得到干燥的目的。
该机器所用冷冻干燥的原理是将药品溶液经过冷冻后，在低气压（即真空）状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并由解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。
该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、一个水捕捉器（冷凝器）、一套冷热媒循环系统、一套制冷系统、一套电加热系统、一套真空系统、一套复压掺气系统、一套控制系统、一套液压压塞系统、一套在位清洗系统（CIP）和相关的安全连锁装置。
干燥箱（冻干箱体）及板层：采用优质的316L材料，内表层粗糙度Ra≤μm，箱体内所有的角均为圆弧形。
板层采用薄形空心夹板形式，平整度达到±m，板层的制冷采用间接方式，平衡时温差不大于±1℃。
冷热媒循环系统采用阿法拉伐板式交换器和德国威乐循环泵，能彻底消除导热油的泄漏。
制冷系统：采用1个压缩机组，压缩机组有独立的循环系统，既可制冷板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。
真空系统：采用1个真空泵，确保极限真空，空载极限真空≤1Pa。
控制系统：系统连锁保护，以防止不必要的误操作。
用户可实现屏幕操作，也可使用电脑进行远程管理和操作。
液压系统：采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消除液压油的泄漏问题。
本次验证是在设备安装到位后开始进行，要通过安装确认、运行确认和性能确认来证明此设备能达到各项预定的标准要求，从而满足冷冻干燥工艺需要。
——上海东富龙有限公司第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。
冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。
但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。
1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。
1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。
他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。
1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。
1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。
第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。
战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。
1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。
二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。
他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。
随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。
现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。
目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。
冻⼲机验证报告（冻⼲）汇总备注：⽬录1. 引⾔1.1 验证概述1.2 验证⽬的1.3 相关⽂件2. 验证⼩组职责分配及⼈员3. 安装及运⾏确认4. 性能确认5. 验证过程的分析评价6. 再验证周期7. 验证批准1. 引⾔1.1 概述⽣产⼚家：上海浦东冷冻⼲燥设备有限公司进⼚⽇期：设备型号：GLZY-20BS 公司编号：位置：冻⼲室GLZY-20BS型冷冻⼲燥机是冻⼲粉针剂⽣产的重要设备，必须对设备的安装情况，运⾏性能和技术参数进⾏验证，以保冻⼲粉针剂产品的合格、安全、可靠。
该机器整个系统包括⼀个⼲燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、⼀个⽔捕捉器（冷凝器）、⼀套制冷系统、⼀套真空系统、⼀套循环系统、⼀套控制系统、⼀套液压压塞系统和⼀套CIP 在位清洗系统和⼀套SIP 在位消毒系统以及安全连锁装置。
设备冻⼲箱，搁板，冷凝器AISI316L不锈钢提⾼重要部件及材质，外装饰板，316L不锈钢，仪器、仪表，压缩机，真空泵，循环泵，液压泵，板式交换器，PLC，触摸屏，⽔环泵符合要求。
公⽤介质连接电压380V三相五线制，频率50Hz，功率164KW，接地保护，压缩空⽓压⼒≥0.5Mpa，管径3/8″，注射⽤⽔压⼒≥0.3，材质不锈钢管道，纯蒸汽纯蒸汽压⼒0.2Mpa，材质不锈钢管道，冷却⽔压⼒≥0.15aMPa，管径3"螺纹管，材质镀锌管，该设备的⽣产能⼒：1ml 70000⽀/箱。
1.2 验证⽬的1.2.1 该设备所⽤材质、设计、制造符合GMP要求。
1.2.2 设备的⽂件资料齐全且符合GMP要求。
1.2.3 设备的安装符合⽣产要求，公⽤⼯程系统配套齐全且符合设计要求。
1.2.4 设备的各种仪器、仪表经过校正且合格。
1.2.5 设备的各种控制功能符合设计要求。
1.2.6 设备在稳定的操作范围内能稳定的运⾏且能达到设计标准。
1.2.7 ⽣产改造和再验证提供数据资料。
1.3 相关⽂件结论：符合要求检查⼈：⽇期：复核⼈：⽇期：2. 验证职责及⼈员2.1 ⽣产车间职责2.1.1 负责拟订验证⽅案，并具体组织实施。
类别：设备验证方案部门：生产部冷冻干燥机验证方案方案号：VF-01-U131-2011A01-008验证时间： 2011年11月XX日2011年11月XX日验证地点：无锡凯利药业多肽药物车间2011年11月目录1. 验证目的 (2)2.验证范围 (2)3. 参与验证的相关部门及其职责 (2)3.1验证小组成员及职责 (2)3.2验证方案起草 (2)3.3验证方案批准 (3)4.验证内容 (3)4.1安装确认 (3)4.1.1供应商的资格和服务 (3)4.1.2通过对随机文件的确认及操作规程确认 (4)4.1.3设备性能参数确认 (5)4.1.4仪器仪表校验确认 (5)4.1.5供给系统确认 (6)4.2运行确认 (6)4.2.1控制及运行状态确认 (6)4.2.2工艺安全性确认 (7)4.2.3系统安全性确认 (8)4.3性能确认： (9)4.3.1板层降温速率和极限温度确认 (9)4.3.2冷凝器的降温速率和极限温度确认 (9)4.3.3真空抽气速率和极限真空确认 (10)4.3.4板层升温速率和极限温度确认 (11)4.3.5真空泄漏率确认 (11)4.3.6板层温度均匀性确认 (12)5.验证结果及分析评价 (13)6.再验证周期 (13)本公司与2007年底购买的GLZ-2B型真空冷冻干燥机，在安装初期已进行初次验证，该系统符合国家GMP和工艺要求，已按设备要求每年进行一次在验证。
现已增加了新品种依替巴肽原料药，为了能稳定、连续生产出合格的新产品依替巴肽原料药，在计划外在进行一次再验证。
1. 验证目的确认在有效的操作方法及操作参数发生变化时，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行稳定、连续生产出合格的依替巴肽原料药产品。
2.验证范围本方案适用于GLZ-2B型真空冷冻干燥机。
3. 参与验证的相关部门及其职责3.1验证小组成员及职责3.2验证方案起草3.3验证方案批准4.验证内容此验证的验证内容分安装确认、运行确认和性能确认等三部分。
真空冷冻干燥机验证方案项目名称：XXXX真空冷冻干燥机验证方案编号：方案制订人：制定日期：年月日方案审核人: 审核日期：年月日方案批准人：批准日期: 年月日xxx科技股份有限公司验证方案会签目录1。
项目概述 (1)1.1。
设备概况 (2)2。
验证目的 (2)3。
验证范围 (2)4.验证小组成员及职责 (3)5.验证内容 (4)5。
1。
安装确认45。
2.运行确认 (20)5.3。
性能确认 (44)5.4.异常情况处理程序 (49)6。
再验证周期 (49)7.验证结果评定及结论 (49)8.验证进度安排 (50)1.项目概述安装在×××车间的XXXX型真空冷冻干燥机，用于对冻干溶液进行冷冻干燥，除去溶液中的水分，并得到干燥的目的。
该机器所用冷冻干燥的原理是将药品溶液经过冷冻后，在低气压（即真空）状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态,并由解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。
该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、一个水捕捉器（冷凝器）、一套冷热媒循环系统、一套制冷系统、一套电加热系统、一套真空系统、一套复压掺气系统、一套控制系统、一套液压压塞系统、一套在位清洗系统（CIP）和相关的安全连锁装置.干燥箱（冻干箱体）及板层：采用优质的316L材料,内表层粗糙度Ra≤0。
4μm，箱体内所有的角均为圆弧形。
板层采用薄形空心夹板形式,平整度达到±0。
5mm/m，板层的制冷采用间接方式，平衡时温差不大于±1℃.冷热媒循环系统采用阿法拉伐板式交换器和德国威乐循环泵，能彻底消除导热油的泄漏。
制冷系统：采用1个压缩机组,压缩机组有独立的循环系统,既可制冷板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障,机器仍可正常工作。
真空系统：采用1个真空泵，确保极限真空，空载极限真空≤1Pa。
控制系统:系统连锁保护，以防止不必要的误操作。
用户可实现屏幕操作,也可使用电脑进行远程管理和操作.液压系统:采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消除液压油的泄漏问题.本次验证是在设备安装到位后开始进行，要通过安装确认、运行确认和性能确认来证明此设备能达到各项预定的标准要求，从而满足冷冻干燥工艺需要.1.1.设备概况2.验证目的通过安装确认，证明此设备的型号规格、技术资料符合合同和使用维护要求，安装结果符合设备的技术规范要求和设备操作要求。
第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程第一节冻干工艺的一般原则制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。
它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。
本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。
冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥（第二阶段干燥）过程。
一、预冻结过程预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。
若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间。
而且对某些产品还会降低存活率。
因此预冻之前应确定以上三个数据。
1、预冻速率预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。
一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。
因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。
2、预冻温度预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。
各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。
需要进行严格的测试才能得到。
3、预冻时间预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。
总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。
通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。
在达到预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。
预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。
具体预冻时间可由实验测得。
二、升华干燥过程在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制，升华速率。
一．验证概述1.验证对象1.1.本次验证的对象为冻干粉针车间冻干机，主要用于用于对灌装半压塞后的西林瓶分装药液进行冷冻干燥；1.2.本设备在洁净区操作采用可编程控制器控制，主系统可对灭菌过程进行自动控制，具有控制准确、操作简便等特点。
操作设计采用手动、半自动及全自动，并设有相关的板层温度监控，设备配臵的温度记录仪可即时显示并记录灭菌温度。
设备主要参数如下： 设备名称 设备型号出厂编号设备编号安装地点冻干机2.验证原因2.1.本冻干机在2005年购入安装，并于2006年1月通过验证投入使用。
冻干机验证周期为两年，周期为两年，已于已于2009年3月进行了再验证，月进行了再验证，目前设备将进行大修保养，目前设备将进行大修保养，故需对故需对此设备进行再验证。
3.验证目的3.1.通过再验证，确认该设备能够稳定、连续生产出合格的产品；3.2.通过再验证，确定操作方法有效及操作参数未发生变化，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行生产，并确认操作及维护SOP 是否予以优化。
4.验证合格标准4.1.对于在验证过程中出现的任何偏差都需进行记录，以便检查属哪次出现差错。
如有任何意见和改正应在记录上签上姓名和日期。
4.2.如果不能按照方案中的执行方法执行，若要对方作适当的调整或变更，必须先填写变更控制表，并获得批准后才能变更。
4.3.方案中规定的所有项目均需完成，对于不合格的项目，应根据评价内容执行下一项工作。
5.验证过程概述 5.1.安装检查 5.1.1.电气检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQE1 电气组成部分的检查IQE2 PLC 运行检查5.1.2.机械检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQM1 检查排水能力 IQM2 冻干机的安装检查 IQM3 管道连接的检查5.1.3.质量检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQQ1 搁板的平整度检查IQQ2 管道焊接工艺的检查IQQ3 程序有关的感应器的校正状态的检查5.1.4.仪表检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQI1 检查压力表校验情况IQI2 检查压力表外观及泄漏情况5.1.5.安装确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）安装确认成功通过，运行确认才可以开始安装确认没有成功通过，运行确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在OQ开始前被解决列出IQ没有解决的问题和涉及到OQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的OQ 5.1.6.安装确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.2.运行再确认5.2.1.电气测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE1 密码保护功能测试OQE2 蒸汽除霜功能测试OQE3 在位灭菌功能测试OQE4 在位清洁功能测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE5 介质灌装功能测试OQE6 设备性能测试OQE7 急停功能检测OQE8 工艺功能测试和故障信息OQE9 门系统的检测OQE10 三种操作模式测试OQE11 PC与PLC参数传输验证OQE12 系统错误操作的检测OQE13 压塞系统测试的冻干工艺功能测试OQE14 数据存储和备份功能验证5.2.2.质量测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQQ1 冻干机泄漏测试OQQ2 基础指标验证OQQ3 板层温度分布测试OQQ4 冷凝器容量测试OQQ6 在位清洗效果测试5.2.3.运行再确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）运行再确认成功通过，性能再确认才可以开始运行再确认没有成功通过，，性能再确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在PQ开始前被解决列出OQ没有解决的问题和涉及到PQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的PQ 5.2.4.运行再确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.3.性能再确认6.验证记录填写说明6.1.记录过程中如需修改记录，请用黑色笔在原纪录上划一条横线，然后填写正确内容，并署名和注明日期。
第六章制药冻干机设备的GMP验证第一节 GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs 简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。
验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。
WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。
美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。
我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。
实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。
特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。
随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。
特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturingpractices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。
它对设备要求概括为五个方面：1）设备设计、尺寸和定位；2）设备结构；3）设备清洁及维护保养；4）自动化的、机械化的及电子的设备；5）过滤器；这就要求药机行业在制作设备时就应从设计、选型、组装调试均按照GMP要求执行，使制药装备符合GMP要求，从而进一步保证制药行业通过GMP认证。
只有一切影响药品生产和质量的因素所涉及的部门和企业都将GMP为基本准则，自觉成为GMP的执行主体，才能最终确保药品质量万无一失。
冻干机作为制药设备从设计选型到安装调试均按照GMP（并向cGMP要求靠近）要求并结合用户需要而制作，确保制作的冻干机易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作、维修保养，及冻干机运行的可靠性和稳定性均符合GMP的要求。
所以冻干机在投入生产使用前必须按GMP要求进行验证。
第二节验证的类型按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。
前验证（prospective validation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定的验证方案进行的验证。
这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。
前验证是产品安全生产的先决条件，新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，只有前验证达到预计的效果，被验证的这项工艺、设、系统或材料才能投入使用。
否则，应对验证的结果进行分析，采取措施纠正后再重新验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。
它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
同步验证（concurrent validation）：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
回顾性验证（retrospective validation）指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
当有充分的历史数据可以利用65 / 12时，可以采用这种验证方式进行验证。
同前验证的几个批的数据相比、其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。
再验证（revalidation）:指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。
关键工艺往往需要定期进行再验证。
在下列情况下需进行再验证：(一)关键设备大修或更换。
(二)批次量数量级的变更。
(三)趋势分析中发现有系统性偏差。
(四)生产作业有关规程的变更。
(五)程控设备经过一定时间的运行。
根据再验证的原因，可将再验证分三种类型，1）药监部门或法规要求的强制性再验证； 2）发生变更时的改变性再验证；3）每隔一段时间进行的定期再验证。
回顾性验证和同步验证主要是相对“产品和工艺”而言，对于设备一般采用“前验证和再验证”两种方式。
冻干机作为制药设备应进行前验证和再验证。
这些验证可由生产冻干机的供应商药机厂协助实施。
也可请专业验证的咨询公司协助实施。
第三节验证的组织机构及其职能验证是一项全厂性的经常性工作，一个制药企业应由负责生产、技术、质量管理的副厂长或总工在厂一级分管这项工作。
在副厂长或总工以下，可设一个常设职能部门来负责验证管理。
验证管理部门的专职人员最好由具有仪表、计算机、药剂等专业知识，并有一定药品生产和管理经验的人来担任。
此外，这些负责工艺验证的管理人员还必须有相当的微生物及数理统计方面的知识、以适应工艺验证工作的特殊要求。
现国内外已有咨询公司，提供验证服务，其作用不可否认，但其验证费用较高且企业的日常工作不能完全依赖外部资源。
但可在购设备时与供应商签定协议由药机厂负责相关验证的实施。
冻干机的验证人员：验证文件一、 验证文件与在质量管理中的质量体系文件的地位和作用一样，验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。
它是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。
验证文件主要包括验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档或资料。
表6-1冻干机验证文件二、验证文件的标识验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它质量文件一样，每一文件都须用专一性的编号进行标识。
标识的方法与标准操作规程相似。
具体方法可由企业根据自己的情况决定，基本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。
验证完成后，由质保部负责验证文件的文档管理，有关文件的复印应交付有关设备的使用部门并作为设备档案的重要组成部分。
三、验证文件的编写审批所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。
1）文件起草人：通常是验证组的人员，他（她）将对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。
因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。
2）质量部经理：文件经过质量部经理签字审批，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和公司内控标准的要求。
3）生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。
他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。
此外，他们应提供验证所必需的资源，人员、材料、时间及服务。
他们会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验证小结中的结果、建议及评估结论的认可。
4）验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并作好验证原始记录，对实施验证的结果负责。
5）审核人员：审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中的内容与结论。
审核人员通常是专业技术人员。
四、冻干机验证文件的整理：药机厂：验证完成后，对冻干机所有记录数据进行整理，编写IQ、OQ文件、出厂检验报告、产品质量证明书，同操作说明、维护说明、安装调试说明、机器主要部件说明书、合格证等整理成册一份随机出厂，一份归档，用户根据“随机文件清单，备品备件清单、送货单等”对整机进行验收。
制药厂：由验证部的主管负责验证文件的文档管理，验证完成后，有关文件的复印应交付有关设备的使用部门作为设备档案的重要组成部分。
第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容一、制药装备的验证《药品生产质量管理规范（1998年修订版）》关于第四章设备的要求摘抄如下：第三十一条：设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
第三十二条：与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。
设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
第三十三条：与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
第三十四条：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
第三十五条：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。
69 / 12第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。
设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。
不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。
第三十七条：生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。
制药装备主要围绕以上七个方面展开实施验证。
对于验证的信息可从国内、国外相关资料信息获得。
如：《制药企业GMP管理实用指南》邓海根主编，中国计量出版社出版；《药品生产质量管理工程》（国家药品监督局培训中心组织编写）朱世斌主编，化学工业出版社出版。
《药品生产验证指南》由国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编，中国医药科技出版社出版。
《药品GMP文件化教程》李钧编着，朱世斌主审。
中国医药科技出版社出版。
《无菌制药工艺的验证》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾盖洛柯编，上海科学普及出版社出版。
对制药工艺验证作了详细介绍。
与冻干机有关的验证可参见对冷冻干燥工艺的验证。
《制药机械GMP技术（宣传资料汇编）》由上海医药设计院，国家经贸委制药机械技术中心站出版式，传递最新国内制药机械GMP相关技术。
最新日美欧关于冻干药品无菌要求的规定：1）EU-GMP Annex1 9/’03改定2）ISO13408-1 Aseptic processing of health care products3）FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03二、冻干机验证：冷冻干燥技术因其具有在低温度下进行干燥，对于许多热敏物质不会发生变性或失去生物活力，且物质中的一些挥发性成份损失小；在干燥过程中微生物的生长和酶的作用几乎不变，保持了原来的结构；干燥后的物质疏松多孔复水性好；制成品为干粉状态，稳定性好，易于长期保存其有效成份。
