冻干工艺培训教材(东富龙)-附录

附录一专业术语真空冷冻干燥也称升华干燥。

其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。

真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。

压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。

极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。

通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。

抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率，简称抽速。

即Sp ＝Q/（P－P）。

升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。

它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。

冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。

自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。

结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。

过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。

过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。

当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。

也称为完全固化温度。

共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。

冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应时间制成的。

崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。

——上海东富龙有限公司第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。

冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。

但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。

1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。

1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。

他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。

1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。

1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。

第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。

战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。

1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在着作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。

二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。

他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。

随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。

现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。

目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。

第一章前言一、国内、外真空冷冻枯燥技术的开展1、国外真空冷冻枯燥技术的开展历程及现状冷冻枯燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样枯燥后的物质，其物理、化学和形状根本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。

冷冻枯燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来枯燥和保存食物，就是其中一例。

但是，将冷冻枯燥作为科学技术，还是近百年来的事。

1890年阿特曼〔Altmann〕改变过去制作标本的方法，采用冷冻枯燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。

1909年谢盖尔〔Shackell〕将冻干引入细菌学和血清学领域。

他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。

1912年卡瑞尔〔Carrel〕首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。

1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。

第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速开展。

战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。

1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。

二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。

他们在综合了当时一些研究成果的根底上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。

随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。

现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢送外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。

目前，。

美国和日本市场上出售的脱水食品中冻干食品占了40%以上。

第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。

冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。

但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。

1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。

1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。

他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。

1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。

1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。

第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。

战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。

1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。

二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。

他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。

随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。

现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。

目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。

冻干工艺培训教材（东富龙）-第八章、药品冷冻干燥工艺的放大第八章药品冷冻干燥工艺的放大在生产冻干制剂的新产品之前,为了以合适的冻干条件获得良好的冻干制品,一般要进行试验制作。

在试验机上对冻结温度、冻结时间、冷却速度、第一阶段干燥期的搁板温度控制程序、箱体压力控制值、第一阶段干燥时间、第二阶段干燥期的搁板升温速度、板层加热温度、箱体压力、第二阶段干燥时间进行试验，同时也对冻干制品的品质、溶解性、稳定性、冻干时间的优化等进行试验研究。

在将试验机上试验得到的冻干条件放大到生产装置上的时候，能否直接地将试验制造的冻干程序往生产装置移行。

几乎所有的放大实验研究结果都表明，在同样的搁板温度控制程序下，生产装置的冻干时间要延长。

因此，在往生产装置放大时，如何对试验时的冻干条件、冻干程序进行修正，已成为冻干制剂的技术人员非常关心的课题之一。

第一节中间试验放大的问题点将试验机上试验得到的干燥程序放大到生产装置时，有各种各样的问题，在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。

一、装置基本性能的差异基本性能主要是：搁板温度性能（板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度）、冷凝器性能（捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制）、真空性能（抽气速度、极限真空、漏率）、真空控制方式（节流控制、掺气控制）。

二、试验机与生产装置传热上的差异药瓶制剂升华热量的供给，是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和上搁板面的辐射传热进行的。

无疑前者是处于支配地位，但后者也是热源。

例如SUS 制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上，在板层温度-5o C干燥的情况下，与辐射热量不易传到中心部药瓶，相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。

关于板层的传热均匀性问题，正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速，改善流路，提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。

另一方面，从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关：A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数C.箱体壁面温度因此，试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面：A.各板层的搁板温度均匀性的差异B.搁板控温精度差异C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异特别是，试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。

——上海东富龙有限公司第一章前言_______________________________________________________________ 3第一节冷冻干燥的原理_____________________________________________________ 8第二节冷冻干燥的一般过程________________________________________________ 10第四节冻干过程中主要参数的控制 ___________________________________________ 16第二章冻干工艺的一般原则和标准操作规程 _____________________________________ 18第一节冻干工艺的一般原则________________________________________________ 18第二节真空冷冻干燥的标准操作规程________________________________________ 22第三章冷冻干燥设备的安装与调试____________________________________________ 24第一节冻干机的安装要求__________________________________________________ 24第二节冻干机的运行调试__________________________________________________ 25第三节系统常见故障分析及日常维护________________________________________ 26第四章制药冻干机设备的GMP验证___________________________________________ 28第一节GMP验证的基本概念 ________________________________________________ 28第二节验证的类型_________________________________________________________ 28第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容_____________________________________ 31第五章药品冷冻干燥的GMP工艺验证_________________________________________ 35第六章药品冷冻干燥工艺的放大______________________________________________ 46第一节中间试验放大的问题点______________________________________________ 47第二节瓶药传热及升华速度的理论解析______________________________________ 47第三节将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺____________________________ 49附录一专业术语____________________________________________________________ 52附录二系统的常见故障分析__________________________________________________ 53附录三常用单位换算________________________________________________________ 57附录四水的饱和蒸汽压力（-99℃～-1℃） _____________________________________ 58附录五东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案 __________________________________ 59第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。

第六章制药冻干机设备的GMP验证第一节GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。

验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。

验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。

GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。

WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。

美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。

我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。

在我国实施GMP 的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。

二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。

实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。

特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。

随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。

特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。

冻干工艺培训教材（东富龙）-第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证冷冻干燥技术笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节GMP对药品工艺验证的要求GMP对药品工艺验证的原则要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。

3、应根据验证对象提岀验证项LI、制定验证方案，并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告，山验证工作负责人审核批准。

4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。

验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

5、药品生产过程的验证内容必须包括：a）空气净化系统b）工艺用水及其变更c）设备清洗d）主要原辅材料变更e）灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。

（适用于无菌药品生产过程的验证）第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉主产丄艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的GMP _£艺验证。

一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、方案起草审批75笫七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证设备名称设备编号验证方案编号起草姓名日期起草人审核姓名日期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、验证人员名单部门姓名生产管理部质量管理部设备动力部验证小组组长3、概述3.1冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。

3.2验证LI的:通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。

3、3本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。

——上海东富龙有限公司第一章前言______________________________________________ 错误!未指定书签。

第一节冷冻干燥的原理___________________________________ 错误!未指定书签。

第二节冷冻干燥的一般过程_______________________________ 错误!未指定书签。

第四节冻干过程中主要参数的控制__________________________ 错误!未指定书签。

第二章冻干工艺的一般原则和标准操作规程_____________________ 错误!未指定书签。

第一节冻干工艺的一般原则________________________________ 错误!未指定书签。

第二节真空冷冻干燥的标准操作规程________________________ 错误!未指定书签。

第三章冷冻干燥设备的安装与调试____________________________ 错误!未指定书签。

第一节冻干机的安装要求__________________________________ 错误!未指定书签。

第二节冻干机的运行调试__________________________________ 错误!未指定书签。

第三节系统常见故障分析及日常维护________________________ 错误!未指定书签。

第四章制药冻干机设备的GMP验证_____________________________ 错误!未指定书签。

第一节 GMP验证的基本概念__________________________________ 错误!未指定书签。

第二节验证的类型_________________________________________ 错误!未指定书签。

第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容_____________________ 错误!未指定书签。