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山东农业大学学报(自然科学版),2015,46(4):514-518VOL.46N0.42015 Journal of Shandong Agricultural University(Natural Science Edition)doi:10.3969/j.issn.1000-2324.2015.04.007细胞凋亡的信号通路谢昆,李兴权红河学院生命科学与技术学院,云南蒙自661199摘要:细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，与自噬和坏死有明显的区别。
细胞凋亡的信号途径比较复杂，在凋亡诱导因子的刺激下经历不同的信号途径。
本文就细胞凋亡的三条信号通路——线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径做一综述，以便为人们进一步了解细胞凋亡发生的机制，从而对癌症及其他一些相关疾病的治疗奠定基础。
关键词:细胞凋亡;信号通路;线粒体途径;内质网途径;死亡受体途径中图法分类号:R329.2+8文献标识码:A文章编号:1000-2324(2015)04-0514-05The Signal Pathway of ApoptosisXIE Kun,LI Xing-quanDepartment of Life Science and Technology/Honghe University,Mengzi661199,ChinaAbstract:Apoptosis is a process of programmed cell death which distinguishes from autophagy and necrosis.The signal pathways of apoptosis are complex and different under apoptosis induced factor stimulating.Three kinds of signal pathways of apoptosis including Mitochondrial pathway,Endoplasmic Reticulum pathway and Death Receptor pathway were summarized in this review in order to make people further comprehend the mechanism of apoptosis，so that it should make a basis for us all to treat cancer and other related diseases.Keywords:Apoptosis;signal pathway;Mitochondrial pathway;Endoplasmic Reticulum pathway;Death Receptor pathway细胞凋亡是细胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一种细胞死亡方式，是细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。
细胞凋亡信号通路的分子机制细胞凋亡是一种广泛存在于生物体中的程序性死亡现象。
细胞凋亡发生于各种生物过程中，具有凋亡的细胞可迅速和无痛苦地被身体摆脱避免产生炎症反应和自身免疫。
细胞凋亡是一种复杂的多环节生物行为，对于了解人类疾病的发病机制和治疗方案等具有重要意义。
细胞凋亡信号通路是调控细胞凋亡的重要机制，其中包括两条信号通路: 线粒体通路和死亡受体通路。
线粒体通路是在胞质外的压力刺激下，线粒体释放细胞内酶出来，侵袭细胞核然后触发细胞凋亡。
其中，细胞凋亡激酶(caspase) 是不可或缺的，是控制凋亡的关键酶。
线粒体膜通透性转换蛋白(Bcl-2家族) 是调控线粒体膜完整性的一类基因，包括反应史上第一个被发现的抑制凋亡基因 Bcl-2 和在调节凋亡中起作用的调节凋亡基因 (Bax)、墓碑蛋白 (Bad)、Bim 和诱导凋亡的 T-细胞产生抑制因子 (IAPs) 等。
死亡受体通路是依靠死亡受体家族及其相关蛋白介导的细胞凋亡通路。
TNF 受体家族 (TNFR) 中，包括 TNFR1 和 Fas(CD95/APO-1) 等死亡受体，通过与其相关的TNF-α、FasL 和TRAIL 进行配体结合，再通过其五种高度相互调节的信号通路，刺激及中介细胞内调节家族的调节因子激活，导致 caspase 活性、氧化应激、线粒体膜通透性等发生改变，从而使细胞凋亡。
细胞凋亡和存活之间的平衡是涉及细胞凋亡的调节，包含了一些因子的调节，其中包括蛋白激酶 A (PKA)、p53、骨钙素相关肽基因相关肽 (CGRP)、TNF-α 和口罩相关蛋白 (CFRP) 等。
p53 在许多细胞类型中发挥着重要作用，其调控了数百个基因，其中包括非细胞凋亡基因如 p21 和 Gadd45，以及与细胞凋亡有关的基因如 Bax、Fas/APO-1、PUMA 和 NOXA 等。
总的来说，细胞凋亡信号通路的分子机理非常复杂。
但是，通过探究细胞凋亡信号通路的分子机制，有利于了解许多疾病的发病机制和治疗方法，如肿瘤、免疫系统失调以及生殖障碍等。
基金项目：国家自然科学基金项目（８１７０１８８７）———ＰｒｏｔｅｃｔｉｎＤＸ调节中性粒细胞活化在脓毒症致急性肺损伤中的作用及其机制研究；湖北省自然科学基金项目（２０２０ＣＦＢ５７７）作者简介：郑鹏（１９８６ １０—），男，博士，主治医师，研究方向：脓毒症，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｐ２０１４ｄ＠１２６ ｃｏｍ通信作者：冯俊（１９７８ ０７—），男，博士，副主任医师，研究方向：脓毒症，Ｅ ｍａｉｌ：ａｎｄｙｔｅｒｒｙ５５５＠１６３ ｃｏｍ丹参酮ⅡＡ通过ＮＬＲＰ３／Ｃａｓｐａｓｅ １信号通路对心肌成纤维细胞的保护作用郑 鹏１ 王俊帅１ 占大钱１ 王 敏１ 夏海发２ 刘旭东１ 明晓青１ 周代星１ 冯 俊１（１华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊内科，武汉，４３００００；２华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科，武汉，４３００００）摘要 目的：探讨丹参酮ⅡＡ对心肌成纤维细胞损伤的保护作用及可能机制。
方法：分离和培养大鼠心肌成纤维细胞（ＣａｒｄｉａｃＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＣＦｓ）。
以脂多糖（ＬＰＳ）刺激ＣＦｓ建立脓毒症心肌损伤体外模型，以不同浓度丹参酮ⅡＡ预处理ＣＦｓ３０ｍｉｎ后，给予ＬＰＳ刺激，设对照组，ＬＰＳ模型组，ＬＰＳ＋不同浓度ＴＳＡ（２μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ）组；采用蛋白质免疫印迹试验法（Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ）检测ＣＦｓ的ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白表达水平，酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）检测细胞上清中ＩＬ １β和ＩＬ １８的含量。
结果：ＬＰＳ刺激２４ｈ后，ＣＦｓ的ＮＬＲＰ３蛋白的表达水平最高。
ＬＰＳ模型组ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白的表达较对照组明显升高（Ｐ＜０ ０１）。
与ＬＰＳ模型组比较，丹参酮ⅡＡ（１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ）处理组ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白的表达均明显降低（Ｐ＜０ ０５）；丹参酮ⅡＡ处理组的ＩＬ １β和ＩＬ １８水平均明显低于ＬＰＳ模型组（Ｐ＜０ ０５）。
信号通路合辑纵观现如今的科研发展趋势，⽆论哪⽅⾯的研究都脱离不了分⼦机制，其实归根结底就是搞明⽩信号通路中上下游的基因是如何调控的，受到了哪些因素的影响。
华美⽣物特别整理了各研究领域信号通路⽰意图，以便于我们获取最直接的科研思路。
AMPK signaling pathway腺苷酸激活蛋⽩激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作⽤。
在低⾎糖、低氧、缺⾎和热休克等情况下，可激活AMPK。
AMPK可作为异源三聚体复合体出现，内含⼀个催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位。
AMP结合到γ亚单位后，可变构激活复合体，使其苏氨酸172位点更易磷酸化的底物，在α亚单位的激活环中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。
AMPK还能被CAMKK2在苏氨酸172位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离⼦⽔平变化引起的反应。
作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP低⽔平做出反应，被激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和⾃噬。
Apoptosis细胞凋亡，为⼀种细胞程序性死亡。
相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。
细胞凋亡⼀般由⽣理或病理性因素引起。
⽽细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。
Caspase家族属于半胱氨酸蛋⽩酶。
起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，⼀旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。
效应 Caspase通过对细胞内蛋⽩特定的天冬氨酸残基位置处进⾏切割实现细胞的凋亡。
FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。
DNA损伤诱导PIDD的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。
受损线粒体中释放的细胞⾊素C与caspase-9的活化相关。
Caspase家族与细胞凋亡的关系一、本文概述细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种由基因控制的细胞自主有序的死亡方式。
它在生物体的发育、生长、平衡和稳态维持等过程中起着至关重要的作用。
在细胞凋亡的过程中，Caspase家族蛋白酶起着关键的角色。
本文旨在深入探讨Caspase家族与细胞凋亡之间的关系，包括Caspase家族的基本特性、它们在细胞凋亡中的功能机制，以及相关的调控网络和潜在应用。
我们将对Caspase家族进行简要的介绍，包括其成员的分类、结构特点以及活性调控等。
然后，我们将详细阐述Caspase家族在细胞凋亡过程中的关键作用，包括凋亡信号的接收、传递、放大和执行等阶段。
我们还将探讨Caspase家族与其他凋亡相关蛋白的相互作用，以及它们在细胞凋亡调控网络中的地位。
我们将展望Caspase家族在未来生物医学研究中的应用前景，特别是在癌症治疗、神经退行性疾病防治等领域中的潜在作用。
通过本文的阐述，我们期望能够更深入地理解Caspase家族与细胞凋亡的关系，为未来的生物医学研究提供有益的参考和启示。
二、Caspase家族概述细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，是生物体内一种至关重要的生理过程，负责维持机体的稳态，去除受损或不需要的细胞。
在这一过程中，Caspase家族扮演着核心的角色。
Caspase，全称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Cysteine-dependent Aspartate-directed Proteases），是一组存在于细胞质中的半胱氨酸蛋白酶，具有特定的天冬氨酸切割位点。
Caspase家族成员众多，按其功能和在凋亡过程中的作用，可以分为启动型Caspase（也称为上游Caspase，如Caspase-2, -8, -9, -10）和执行型Caspase（也称为下游Caspase，如Caspase-3, -6, -7）。
启动型Caspase在凋亡信号刺激下首先被激活，然后它们会激活执行型Caspase。
摘要内皮细胞通过分泌的细胞间通讯的重要介质血管壁细胞阵列和张力的调节中起着重要的作用。
人血管内皮细胞（EC）营养剥夺引起的非常规分泌导致nanovesicles不同于凋亡小体的多泡体标记和承载释放形式（MVB）。
营养的缺乏也是一个有效的诱导的自噬小泡运输途径可以帮助细胞自噬。
营养缺乏引起的一个显着和自噬功能的迅速增加，通过电子显微镜和免疫印迹分析LC3-II / LC3-I比成像。
增加自噬通量在血清饥饿细胞巴弗洛霉素A确认1。
诱导的自噬后的凋亡反应的指标，如通过显微镜和聚（ADP-核糖）评估在细胞膜通透性的指示坏死缺失聚合酶裂解。
与zvad-fmk泛caspase抑制并没有阻止细胞自噬的发展而受到负面影响自噬泡（AV）成熟。
采用免疫印迹法验证多维蛋白质组学的方法，我们确定营养剥夺EC释放AV组件（lc3i，LC3-II，ATG16L1和LAMP2）而zvad-fmk 泛caspase抑制剂阻断AV释放。
同样，在主动脉的小鼠EC营养剥夺的分离研究/半胱天冬酶3-缺失的小鼠没有凋亡自噬LC3和未能迅速释放。
总的来说，本研究结果表明，自噬成分释放的营养剥夺细胞凋亡的人类细胞的细胞膜通透性的缺失。
这些结果也确定caspase-3作为一种新型的AV释放器。
关键词自噬，自噬，caspase的激活，caspase-3，营养剥夺，非常规分泌说明内皮细胞通过分泌的细胞间通讯的重要介质血管壁细胞阵列和张力的调节中起着重要的作用。
响应于各种细胞应力是免疫或非免疫内皮细胞凋亡是血管疾病最关键。
凋亡细胞的凋亡小体膜结合主动释放来自皱缩，细胞膜。
1，2我们最近证明，除了膜起泡，非常规形式的分泌在人类凋亡激活的内皮细胞（EC）导致纳米囊泡的生化和功能不同的凋亡小体的多泡体标记和承载释放（MVB）。
3泛半胱天冬酶失活或小干扰靶向研究显著降低凋亡细胞释放的MVB成分RNA。
然而，MVB成分释放被描述在一个实验中，在人类EC敏锐地剥夺生长因子，一个经典的促凋亡刺激，但也是一种有效的诱导细胞自噬。
蛋白质与细胞凋亡详细介绍蛋白质在细胞凋亡过程中的作用和调控蛋白质与细胞凋亡详细介绍细胞凋亡（apoptosis）是一种高度有序的细胞死亡形式，它在生物体内起着重要的调节作用。
蛋白质作为生物体内最基本的分子机器，在细胞凋亡过程中发挥着关键的作用和调控功能。
本文将详细介绍蛋白质在细胞凋亡中的作用和调控机制。
一、蛋白质参与细胞凋亡的途径细胞凋亡主要通过内源性途径（内在途径）和外源性途径（外在途径）来触发。
在这两条途径中，蛋白质扮演着不可或缺的角色。
1. 内源性途径内源性途径主要依赖于细胞内部的一系列调控蛋白质。
其中最为重要的是线粒体介导的途径。
线粒体酶、抗氧化蛋白以及凋亡相关蛋白（如Bcl-2家族蛋白）等在这一途径中发挥着重要的作用。
具体来说，内源性途径的触发过程包括线粒体膜通透性增加、线粒体内部膜电位下降以及细胞色素c的释放等。
这些过程都与蛋白质与蛋白质相互作用和调控密切相关。
而蛋白质家族中的抗凋亡蛋白Bcl-2则通过与调控凋亡激活蛋白（Apaf-1）结合，来阻止Cytochrome c的释放，从而抑制凋亡的进行。
2. 外源性途径外源性途径是通过细胞膜上的死亡受体来启动的。
这些死亡受体包括细胞凋亡受体1（Fas/CD95/APO-1）和肿瘤壁蛋白物CD40等。
这些受体在细胞膜上发挥作用时，将启动一系列与蛋白质相关的信号转导通路，最终导致细胞凋亡的发生。
二、蛋白质在细胞凋亡中的作用在细胞凋亡中，蛋白质发挥着多种重要的作用。
1. 蛋白质调控凋亡信号传导通路蛋白质在细胞凋亡中通过调控相关的信号传导通路发挥着重要作用。
其中，最为经典的凋亡调控通路即为caspase依赖通路。
在这一通路中，蛋白质Bcl-2家族、IAP（抑制性凋亡蛋白）、Fas和TRAIL受体等参与了信号传递的调控过程。
2. 蛋白质调控凋亡相关基因的表达蛋白质还能够调控和调节凋亡相关基因的表达。
许多关键的凋亡调节基因，包括P53、Bcl-2和Caspase等，都受到蛋白质的调控。
凋亡相关基因及其调控机制细胞凋亡是维持机体正常运转的重要过程之一，也是防止肿瘤等疾病发生的重要保障。
而凋亡过程中，许多基因发挥着至关重要的作用。
本文将介绍几种常见的凋亡相关基因及其调控机制。
一、p53基因p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白，它参与调控基因转录、DNA修复、细胞周期等多个生物学过程，同时也是细胞凋亡调控的重要分子。
当细胞遭遇DNA损伤或其他异常情况时，p53能够通过DNA结合结构域识别相关序列，激活其下游基因的表达，从而引起细胞凋亡。
除了直接通过DNA结合作用识别和调控基因表达之外，p53基因还可以通过多种途径调控凋亡过程。
例如，p53直接调节细胞凋亡信号通路的其他关键分子的表达，如Bax、Puma等，从而诱导细胞凋亡。
此外，p53基因还能够通过影响凋亡相关蛋白的修饰、稳定性等方式影响凋亡过程。
例如，研究发现，p53能够调控Bcl-2蛋白的磷酸化和稳定性，从而抑制其抗凋亡作用。
二、Bcl-2基因家族Bcl-2基因家族是一组广泛存在于哺乳动物细胞中的重要凋亡调控基因，包括Bcl-2、Bax、Bcl-xl等多个成员。
Bcl-2蛋白是一种抗凋亡蛋白，其表达能够阻止其它促凋亡分子（如Bax、Bid等）的发挥作用，防止细胞凋亡。
与Bcl-2相反，Bax蛋白则是一种促凋亡蛋白，其表达能够促进细胞内线粒体透性转化和细胞凋亡。
Bcl-xl蛋白则类似于Bcl-2，在许多情况下有着与Bcl-2相似的抗凋亡作用。
Bcl-2家族成员的调控机制也非常复杂，其中包括基因表达、蛋白修饰、蛋白稳定性等多种方式。
例如，细胞内的一些激素和生长因子可以通过信号通路的途径调控Bcl-2家族成员的表达，从而影响细胞的凋亡敏感性。
三、Caspase家族Caspase家族是细胞凋亡信号通路中长链蛋白酶的一类，其中包括活化氨基酸底物特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase-8、caspase-9）和执行氨基酸底物特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase-3、caspase-7）等。
科研的成功之路（pathway）上绕不过去的靶点—caspase！订阅号APExBIO5月1，Nature在线刊登了北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士组的一篇名为“Chemotherapy drugs induce pyro ptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”的研究性论文，该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过活化的caspase-3对Gasdermin E（GSDME）的切割完成的。
GSDME在很多癌细胞中不表达或低表达而在正常组织中高表达，该研究发现化疗药物通过GSDME介导的细胞焦亡会杀死一些正常的细胞，而Gsdme-/- 基因敲除的小鼠可以免受化疗药物带来的组织损伤和体重减轻，为癌症化疗提出了全新见解。
“中国最年轻院士”邵峰，图片来源于网络细胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。
细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其它细胞死亡方式。
细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。
过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。
目前认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。
Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验组之前的研究证实caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而被活化。
然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。
直到2015年，来自邵峰课题组和美国Genentech的研究人员发现了caspase 诱导细胞焦亡的机制，即发现了一个所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡。
