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银杏内酯组分固体分散体微丸释药单元的制备将微晶纤维素和壳聚糖联合应用于银杏内酯组分固体分散体（GKS）微丸的制备，考察银杏内酯组分微丸的溶出性。
以微晶纤维素-壳聚糖为复合载体，采用溶剂法制备银杏内酯组分固体分散体，借助差示扫描量热（DSC）对其进行制剂表征，进一步采用挤出滚圆法制备银杏内酯组分微丸释药单元，考察比较不同类型、不同剂量的黏合剂、载药量和崩解剂对制备银杏内酯组分微丸释药单元影响，采用正交设计试验优化制备工艺。
微晶纤维素和壳聚糖按1∶3制备的GKS 固体分散体，60 min时药物的体外累积溶出率达到80%以上，银杏内酯组分微丸释药单元能显著改善GKS的溶出，具有实际应用价值。
标签：银杏内酯组分；微丸；固体分散体；释药单元；溶出度中药（复方）的多组分多性质使得中药多元释药系统应运而生，这种区别于单一剂型的多元化的新型给药系统，是中药多组分集合体的制剂，其中包含多个组分释药单元，以达到中药多组分协同起效的最佳状态[1-6]。
微丸是一种球状多单元释药体系，其释药行为独立且整体比较稳定，对于多单元制剂而言是理想的整合制剂技术手段。
银杏提取物对治疗心脑血管类疾病具有很好的疗效，但是其口服生物利用度低，银杏提取物主要药效组分包括银杏黄酮组分和银杏内酯组分。
本文以银杏内酯组分为模型，制备单元释药系统，为下一步整合银杏叶多组分（银杏内酯黄酮组分与内酯组分）多元释药系统制剂打下基础，也希望为中药组分制剂研究提供参考。
本实验在研究银杏内酯组分生物药剂学性质的基础上[7]，发现银杏内酯组分溶解性很差、渗透性良好。
银杏内酯组分溶出差很可能是导致银杏内酯组分口服利用度低的主要因素之一，采用固体分散体技术可以有效的解决这个问题，最终以微丸的载药形式作为银杏内酯组分释药的最终给药形式。
1 材料银杏内酯组分（GK）[银杏内酯A，B总量为94.89%，其组成为30.47%银杏内酯A（GA），64.42% 银杏内酯B（GB），由江苏康缘药业股份有限公司提供，批号110817]；银杏内酯A，银杏内酯B对照品（中国食品药品检定研究院，批号分别为100862-200608，110863-200508）；乙醇（南京化学试剂有限公司）；壳聚糖（CTS，上海沪宇生物有限公司）；微晶纤维素（MCC，山东聊城阿华制药有限公司，型号PH101 MCC）；α-乳糖（汕头市西陇化工厂有限公司）；羧甲基淀粉钠（CMS Na，安徽山河药用辅料有限公司）；交联聚维酮（PVPP，安徽山河药用辅料有限公司）；球形微丸造粒机（上海华东理工大学）；D-800LS智能药物溶出仪（天津大学无线电厂制造）；DSC204差热分析仪（德国Netzsch公司）；BP-211D分析电子天平（德国Sartorius公司，1/10万）；TG L2 16C台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；Agilent 1100 高效液相色谱仪。
微型胶囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。
2、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道（2）提高药物的稳定性（3）防止药物在胃肠道失活（4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性（5）使液态药物固态化便于应用与贮存（6）减少复方药物的配伍变化（7）制成缓释或控释药物（8）使药物浓集于靶区（9）可将活细胞或生物活性物质包囊二、囊心物天然的高分子材料：（1）明胶（2）阿拉伯胶（3）海藻酸盐（4）淀粉半合成高分子材料：（1）竣甲基纤维素盐（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）（3）乙基纤维素（EC）（4）羟丙基甲基纤维素（HPMC）（5）甲基纤维素（MC）合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。
近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。
如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及£一己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。
三、药物微囊化方法（一）物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
1.单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。
由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。
2.复凝聚法利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。
3.溶剂非溶剂法在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体（称非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。
4.改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。
161BIOTECHWORLD 生物技术世界阿司匹林(化学名乙酰水杨酸,Aspirin),为常用的解热镇痛药,主要用于治疗感冒发热、头痛和关节痛。
由于阿司匹林可以抑制血小板聚集,临床还用于预防和治疗心肺梗塞、心绞痛等疾病[1-3]。
研究表明[4-6],长期服用阿司匹林,会引起胃部的刺激反应,可导致胃黏膜糜烂、出血,甚至溃疡等。
为此,本实验选用Eudragit L(EL)为载体,采用固体分散技术制备阿司匹林肠溶微丸,以减少对胃部的刺激,并提高生物利用度。
1 实验材料阿司匹林原料药(郑州铸鼎化工产品发展有限公司,批号140223);肠溶型丙烯酸树脂(Eudragit L100-55,德国Evonik公司);微晶纤维素空白丸芯(日本旭化成工业株式会社);无水乙醇等试剂为分析纯。
RCD-3型智能溶出测定仪(上海黄海药检仪器厂);UV-9200紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器厂)。
2 实验方法与结果2.1 阿司匹林固体分散体肠溶微丸的制备[7-12]将阿司匹林原料药与EL100-55混合(比例为1∶4,1∶6,1∶8),分别加入适量的无水乙醇溶解(混合物与无水乙醇的比例为5∶95),搅拌使混合均匀;取微晶纤维素空白丸芯适量(直径0.3-0.5mm),投入包衣锅内(预热至30～40℃),先将混合溶液喷洒在丸芯表面,用冷风将微丸吹干后,继续喷液,重复操作至一定量的混合溶液(1∶2)喷完,取出,于40℃减压干燥,筛出25～35目的微丸进行考察。
2.2 肠溶微丸体外释放度测定[13-17]参照《中国药典》2010版二部附录XD释放度测定法第二法,采用《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法第二法的装置进行试验。
精密称取阿司匹林原料药及不同比例制备的肠溶微丸,先在pH 1.2 HCl溶液中溶出2h,之后改用pH6.8磷酸盐缓冲液继续试验,水浴温度(37±0.5)℃,转速50 r ·min-1,分别于5,10,20,40,60,90,120,150,180分钟取样5ml(同时补充等量等温新鲜介质),用0.8μm微孔滤膜过滤,续滤液经适当稀释后,按照紫外分光光度法,人工胃液与人工肠液中样品分别于280nm和265nm处测定吸收度,计算不同时间的累积释放度,结果见表1,图1。
《药剂学》试题库要点⼀、名词解释表⾯活性剂、胶团、胶束、临界胶束浓度、HLB值、昙点、Krafft点有效期、半衰期分散体系、絮凝、反絮凝真密度、颗粒密度、堆密度、振实密度、休⽌⾓、空隙率、CRH分配系数固体分散技术、⽼化、包合物、聚合物胶束、纳⽶乳、亚微乳、微囊、微球、纳⽶粒、固体脂质纳⽶粒、脂质体、泡囊、包封率、载药量、相对⽣物利⽤度、绝对⽣物利⽤度缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、⽣物利⽤度、体内外相关性透⽪给药系统、压敏胶⼆、选择题（⼀）单项选择题1．表⾯活性剂中，润湿剂的HLB值应为__C____A．3~8 B．8~16 C．7~9 D．15~19最适合做W/O型乳化剂的HLB 值是A.1～3B.3～8C.7～15D.9～13E.0.5～20新洁尔灭属于（）表⾯活性剂A 、阴离⼦型B 、阳离⼦型C 、两性离⼦型D 、⾮离⼦型下列表⾯活性剂中有起昙现象的是（）A 、肥皂类B 、硫酸化物C 、吐温80D 、司盘80表⾯活性剂按毒性⼤⼩排列正确的是哪条？A 软皂> 洁⽽灭> 吐温-80B 洁⽽灭> 软皂> 吐温- 80C 吐温- 80 > 软皂> 洁⽽灭D 洁⽽灭> 吐温-80 > 软皂E 吐温- 80 > 洁⽽灭> 软皂下列属于两性离⼦型表⾯活性剂是A.肥皂类B.脂肪酸⽢油酯C.季铵盐类D.卵磷脂E.吐温类促进液体在固体表⾯铺展或渗透的作⽤称为A.润湿作⽤B.乳化作⽤C.增溶作⽤D.消泡作⽤E.去污作⽤具有起昙（浊）现象的表⾯活性剂有（）A．司盘20 B. 吐温80 C. 磷脂D. 泊洛沙姆188对表⾯活性剂的叙述正确的是A．⾮离⼦型的毒性⼤于离⼦型 B．HLB值越⼩，亲⽔性越强C．作乳化剂使⽤时，浓度应⼤于CMC D．作O/W型乳化剂使⽤，HLB值应⼤于8 E．表⾯活性剂在⽔中达到CMC后，形成真溶液对表⾯活性剂的叙述正确的是A．吐温类溶⾎作⽤最⼩ B．⽤吐温增加尼泊⾦溶解度的同时也增加其抑菌能⼒C．⽤于作消毒杀菌使⽤的是阳离⼦型表⾯活性剂D．表⾯活性剂不能混合使⽤ E．聚氧⼄烯基团的⽐例增加，亲⽔性降低等量的司盘-80（HLB4.3）与吐温-80（HLB15.0）混合后的HLB值是A．4.3 B．6.42 C．8.56 D．9.65 E．10.832. ⽤单凝聚法制备微囊，甲醛溶液（37%）是作为（）A．稀释液B．固化剂C．凝聚剂D．洗脱剂将⼤蒜素制成微囊是为了（）A.提⾼药物的稳定性B.掩盖药物的不良嗅味C.防⽌药物在胃内失活或减少对胃的刺激性D.控制药物释放速率下列关于微囊的叙述错误的为( )。
药剂学——第八节制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。
![一种丹参酮ⅡA固体分散体微丸的制备方法及其应用[发明专利]](https://uimg.taocdn.com/ace0e8918e9951e79a89277e.webp)
专利名称：一种丹参酮ⅡA固体分散体微丸的制备方法及其应用
专利类型：发明专利
发明人：刘建平,刘盼,李瑾
申请号：CN201110058664.X
申请日：20110311
公开号：CN102133194A
公开日：
20110727
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药技术领域，涉及一种丹参酮IIA固体分散体微丸的制备方法及其应用。
利用流化床一步成型工艺制备的丹参酮II A固体分散体微丸体外溶出速率显著增加，生物利用度明显提高，且工艺操作简便可行，生产效率高、成本小，易于实现工业化大生产。
申请人：中国药科大学
地址：211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道639号
国籍：CN
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盐酸特比萘芬固体分散体微丸的制备及质量评价任丽莉;裴希希;陈国广【摘要】为了提高盐酸特比萘芬的体外溶出度,制备盐酸特比萘芬的固体分散体微丸.采用流化床包衣技术中的喷雾干燥功能将盐酸特比萘芬和聚乙二醇6000 (PEG6000)喷载于空白丸芯的表面,使固体分散体形成于微丸的表面.采用单因素法考察制备工艺.以上药效率、粘连率和体外溶出度作为效应值,采用星点设计-效应面法优化固体分散体微丸的制备处方.对盐酸特比萘芬固体分散体进行鉴别,并对固体分散体微丸进行溶出度考察和质量评价.结果表明:采用经优化后的制备工艺(雾化压力250 kPa,进风量8 m3/min,泵液速率1.0 mL/min,物料温度55℃)并按处方(盐酸特比萘芬与PEG6000质量比为1∶3.96,丸芯增重72.75％)制得的固体分散体微丸在30 min内体外溶出度达90％以上,上药效率为89.9％,粘连率为0.51％.傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、X线粉末衍射仪(XRD)和差示扫描量热仪(DSC)表征了固体分散体的形成.盐酸特比萘芬的固体分散体微丸平均合药质量分数为6.17％,粒径为0.83～0.88 mm,平均减重率仅0.28％.以上结果表明制得的盐酸特比萘芬固体分散体微丸质量稳定,可显著改善盐酸特比萘芬的体外溶出度.【期刊名称】《南京工业大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2018(040)006【总页数】9页(P32-39,50)【关键词】盐酸特比萘芬;固体分散体;微丸;流化床;响应面法【作者】任丽莉;裴希希;陈国广【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京 211800;南京工业大学药学院,江苏南京 211800;南京工业大学药学院,江苏南京 211800【正文语种】中文【中图分类】R943盐酸特比萘芬(TBN,分子结构式见图1)是一种抗真菌感染药物,目前临床上主要用于治疗头癣、足癣等各种皮肤癣[1-3]。
盐酸特比萘芬属于生物药剂学分类中的二类药物(BSCⅡ),水溶性较差[4-5],体内吸收转运困难。
固体分散体、微囊练习题：一、名词解释1．固体分散体：是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。
2．包合物：是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成的超微粒分散物。
3．微囊：是利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成微型胶囊。
二、选择题（一）单项选择题1．以下应用固体分散技术的剂型是DA.散剂B. 胶囊剂C.微丸D.滴丸E.贴片2．下列有关环糊精叙述中，错误的是AA.环糊精是由环糊精葡萄糖转位酶作用于淀粉后形成的产物B是水溶性、还原性白色结晶性粉末C.是由6-10个葡萄糖分子结合而成的环状低聚糖化合物D.结构为中空圆筒型E.其中以β-环糊精溶解度最小3．以下利用亲水胶体的盐析作用制备微囊的方法是AA.单凝聚法B.复凝聚法C.溶剂-非溶剂法D.界面缩聚法E.喷雾干燥法4．用β-环糊精包藏挥发油后制成的固体粉末为BA.固体分散体B.包合物C.脂质体D.微球E.物理混合物5．包合物制备中，β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是BA.水中溶解度最大B.水中溶解度最小C.形成的空洞最大D.分子量最小E.包容性最大6．固体分散体中药物溶出速率快慢顺序正确的是DA.无定型＞微晶态＞分子状态B.分子状态＞微晶态＞无定形C.微晶态＞分子状态＞无定形D.分子状态＞无定形＞微晶态E.微晶态＞无定形＞分子状态7．下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用CA．PEG B．PVP C．EC D．胆酸 E．泊洛沙姆1888．固体分散体存在的主要问题是AA.久贮不够稳定B.药物高度分散C.药物的难溶性得不到改善D.不能提高药物的生物利用度E.刺激性增大9．β-环糊精结构中的葡萄糖分子数是CA．5个 B. 6个 C. 7个 D. 8个 E. 9个10．制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为BA.低共熔混合物B. 固态溶液C. 玻璃溶液D.共沉淀物E.无定形物11. 以下属于可生物降解的合成高分子材料为AA.聚乳酸B.阿拉伯胶C.聚乙烯醇D.甲基纤维素E.聚酰胺12. 单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠水溶液的作用是AA.凝聚剂B.稳定剂C.阻滞剂D.增塑剂E.稀释剂13.以下有关微囊的叙述中，错误的是E113A.制备微囊的过程称微型包囊技术B.微囊由囊材和囊心物构成C.囊心物指被囊材包裹的药物和附加剂D.囊材是指用于包裹囊心物的材料E.微囊不能制成液体剂型14. 下列关于微囊的叙述中，错误的是DA.药物制成微囊可具有肝或肺的靶向性B.通过制备微囊可使液体药物固体化C.微囊可减少药物的配伍禁忌D.微囊化后药物结构发生改变E.微囊化可提高药物的稳定性15．下列关于药物微囊化的特点的叙述中，错误的是EA．缓释或控释药物 B.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性C.使药物浓集于靶区D.掩盖药物的不良气味及味道E.提高药物的释放速率16．相分离法制备微囊时，要求AA.在液相中进行B.在固相中进行C.在气相中进行D.在液相和气相中进行E.都可以17．下列有关囊材的要求中，不正确的为BA.无毒、无刺激性B.能与药物缩合有利于囊的稳定性C.有适宜的粘度、渗透性、溶解性等D.能与药物配伍E.有一定的强度及可塑性，能完全包裹囊心物18．以下方法中，不是微囊制备方法的是EA.凝聚法B.液中干燥法C.界面缩聚法D.改变温度法E.薄膜分散法19．单凝聚法制备明胶微囊时，降低温度的目的主要是CA.凝聚B.囊心物的分散C.胶凝D.粘连E.固化20.下列关于包合物的叙述，错误的是BA.一种分子被包嵌于另一种分子的空穴中形成包合物B.包合过程属于化学过程C.客分子必须与主分子的空穴形状和大小相适应D.主分子具有较大的空穴结构E. 包合物为客分子被包嵌于主分子的空穴中形成的分子囊21. 以下关于固体分散体的叙述中，错误的是AA.药物与乙基纤维素为载体形成固体分散体可使药物的溶出加快B.乙基纤维素作为载体，可使水溶性药物的溶出减慢C.有些载体具有抑晶性，药物在其中以无定形状态分散，形成共沉淀物D.使用疏水性载体制备固体分散体可使药物具有缓释作用E.PEG类可作为固体分散体的载体22.以下有关固体分散体的叙述中，错误的是BA.固体分散体存在老化的缺点B.共沉淀物中药物以稳定型晶形存在C.固态溶液中药物以分子状态分散D.固体分散体可促进药物的溶出E.简单低共熔混合物中药物以微晶存在（二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。
