老年难治性痛风的临床诊疗对策(全文)

老年难治性痛风的临床诊疗对策（全文）痛风是一种典型的代谢性疾病，目前认为它是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。

痛风损害累及多个系统，最常见的如痛风石形成导致关节畸形及骨质疏松，其次为痛风性肾病损伤肾脏最终导致尿毒症等。

另外，痛风也是全因死亡和心血管疾病的独立危险因素[1]。

一、老年痛风的流行病学全球范围内，高尿酸血症与痛风最早发生在经济发达地区，常见于贵族及富人阶层，因此痛风也被称作“富贵病”和“帝王病”。

但随着经济的不断发展，痛风患病率和发病率在我国以及西方国家保持迅速增长趋势，而且一直居高不下[2]。

欧洲风湿病联盟（the European League Against Rheumatism, EULAR）发布的数据显示，西方成年人症状性痛风的患病率为1％～2％，其中65 岁以上人群达7％[3]。

我国台湾地区一项纳入了23 371 362 例观察对象的大样本研究结果显示，痛风患病率高峰年龄段为80 ～84岁，其中男性患病率约25％，女性约15％[4]。

女性绝经后痛风的患病率逐渐升高，70 岁以上人群患病率约3％[5]，其原因可能与雌激素减退导致尿酸水平升高有关。

一项大型前瞻性队列研究结果表明，女性更年期会增加痛风的发病风险，而绝经后雌激素治疗可以轻度降低痛风的发病风险[6]。

二、老年痛风的诊断目前，国内外有多个痛风诊断及分类标准，但一致公认的诊断金标准为：在有关节症状的部位穿刺，利用偏振光显微镜在关节腔穿刺液中发现单钠尿酸盐晶体。

在痛风的急性发作期，85％的患者可在关节液中查到尿酸盐结晶；在间歇期和慢性痛风期，50％的患者可在关节液中查到尿酸盐结晶。

（一）有痛风典型临床症状和体征的老年痛风患者：尽管一致公认的诊断金标准特异度较高，但由于操作、仪器、性价比、阳性率、有创性等的限制，仍建议采用1977 年美国风湿病协会（AmericanCollege of Rheumatology, ACR）制定的诊断标准[7]：即除发现关节液中有特异性尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶可确诊外，若具备以下12 条（临床、实验室检查、影像学表现）中的6 条也可诊断：①急性关节炎发作＞1 次；②炎症反应在1 d 内达到高峰；③单关节炎发作；④可见关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧第一跖趾关节受累；⑦单侧跗骨关节受累；⑧可疑痛风石；⑨高尿酸血症；⑩不对称关节内肿胀（X线证实）；11无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X 线证实)；12关节炎发作时关节液微生物培养阴性。

（二）痛风临床症状和体征不典型的老年痛风患者：建议采用2015 年EULAR/ACR 颁布的痛风最新分类标准[8]。

该标准特别强调双源CT、B 超、X 线等影像学检查均有助于痛风的诊断。

《2016 中国痛风诊疗指南》也强调了新的无创关节检查在痛风关节炎诊断中的价值[9]。

其中，超声检查在痛风患者中能较敏感地发现尿酸盐沉积征象，可作为影像学筛查手段之一。

典型表现包括关节软骨表面高回声增强（双轨征）、急性痛风性关节（萤火虫征）以及慢性痛风性关节（暴风雪征）等，可有效辅助诊断痛风，其敏感度、特异度均在80％～90％。

双源CT 虽然价格昂贵，但检测关节肿胀患者尿酸沉积的敏感度、特异度均在84％～87％，是目前唯一可通过扫描分析物质化学成分确定MSU 成像的技术，其假阳性的可能性约为16％[10]。

三、老年难治性痛风的特点难治性痛风是指急性痛风性关节炎反复发作数年后，出现慢性多发性、破坏性关节炎，伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，常规剂量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风[11]。

2012 年ACR 提出具有以下临床特征之一即可定义为难治性痛风：①血尿酸难以达标（低于6 mg/dl）；②有持续的痛风相关临床表现（反复痛风发作、慢性痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾结石）[12]。

老年难治性痛风关节炎反复发作且对常规镇痛药疗效不佳，会给患者带来巨大痛苦，严重影响其生活质量和寿命。

对于老年人，痛风发生的原因很多，如体力活动减少、代谢减慢、烟酒嗜好、高嘌呤饮食、肥胖等。

同时，老年人伴发疾病较多，有基础肾脏病的老年痛风患者，肾脏排泄能力下降导致尿酸排泄减少；伴发高血压疾病的患者，降压药物（如氢氯噻嗪、β受体阻断剂）等也可增加继发性高尿酸血症和痛风发生的风险[13]。

再者，老年患者对痛风的个人管理认识较浅，只注重急性痛风症状的控制，而对于长期控制血尿酸水平达标的重要性并不重视。

因此，降尿酸治疗不及时、依从性差、或因肝肾功能异常降尿酸药物的使用存在禁忌，以及多病并存、多药并用而影响降尿酸药物的药代动力学，是老年痛风难治的主要原因，也是老年痛风区别于其他成年人痛风的最大特点。

四、老年难治性痛风的治疗（一）基础治疗：对于老年难治性痛风，首先应进行健康宣教，告知患者少食高嘌呤食物（如动物肝脏），减少肉类及海产品（海鱼、贝壳等）的摄入，避免饮用啤酒、含糖苏打水，多增加乳制品、蔬菜的摄入[14]。

有一项对照研究提示，乳制品、维生素C、咖啡可以降低血尿酸水平，减轻体重以及合适比例的蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入对控制血尿酸和脂蛋白水平有好处[15]。

但需注意的是，对于原本食量不大的老年患者，不必过分强调低嘌呤膳食。

其次是多饮水，保证2 000 ml/d 以上尿量，但合并心脏病的老年患者应警惕诱发急性心力衰竭的可能。

最后是碱化尿液，使尿pH 值维持在6.2 ～6.8，有利于尿酸盐结晶的溶解和排出，若尿pH 值＞7.0，则易造成碱中毒或引起钙盐以及草酸盐结晶沉积于肾，形成钙盐或草酸盐结石[16]。

临床上常用的碱化尿液的药物有两种，即碳酸氢钠和枸橼酸氢钾钠颗粒。

碳酸氢钠是传统的碱化尿液的药物，但是由于其含钠的比例较高，长期应用易引起水钠潴留、血压升高，因此对于老年痛风患者，使用枸橼酸钾碱化尿液安全性更好[17]。

（二）急性发作期的治疗：痛风急性发作期应尽早治疗，药物治疗的主要目的是控制症状。

非甾体类抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素均可使用。

《2016中国痛风诊疗指南》以及ACR 均推荐24 h 以内有针对性地使用NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素，可有效抗炎镇痛，提高患者生活质量[18]。

1. NSAIDs：属于环氧化酶抑制剂，传统药物包括双氯芬酸钠、吲哚美辛，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、发热等疾病的治疗。

该类药物镇痛效果好，是急性痛风的一线用药，但由于存在消化道出血、肾缺血和潜在的心血管病风险，老年痛风患者应慎用。

新型NSAIDs 主要为选择性抑制环氧化酶2，目前临床上常用药主要是塞来昔布、依托考昔等。

有研究结果表明，依托考昔能更快速有效地减轻患者疼痛，安全性和耐受性良好，胃肠道不良反应轻微，依托考昔（120 mg，1 次/d）与吲哚美辛（75 mg，2 次/d）疗效相当，且作用较塞来昔布更持久[19－20]，但老年人痛风在应用时需考虑心血管方面的不良反应。

同时，老年痛风患者易合并高血压、慢性心力衰竭，使用NSAIDs 可引起体液潴留、水肿、高钾血症，合用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂类药物可能会导致急性肾功能衰竭，因此肾小球滤过率＜50 ml－1 ·min－1 ·（1.73m2）－1时慎用[21]。

2. 秋水仙碱：是从秋水仙的球茎和种子中提取出的一种生物碱。

几个世纪以来，它一直作为缓解痛风疼痛的特效药，但由于其有效量和中毒量非常接近，约80％以上服用该药的患者可出现腹痛、腹泻等消化道中毒症状，临床应用受到限制。

老年痛风合并肾功能不全患者使用秋水仙碱需减量，对于肾小球滤过率＜30 ml－1 ·min－1 ·（1.73m2）－1 的患者则应慎用或禁用。

很多老年痛风患者可能同时使用他汀类降脂药，而有研究报道两者联用将增加横纹肌溶解的风险，若需使用，需严密监测肝功能及肌酸激酶等指标的变化[13]。

若老年痛风合并感染，应避免秋水仙碱与克拉霉素同时使用，因为克拉霉素对细胞色素P450 酶CYP3A4 和P －糖蛋白转运系统有抑制作用，减少了秋水仙碱在肝脏的代谢，会提高秋水仙碱的生物利用度，明显增加秋水仙碱的毒性[22]。

虽然近年来多中心研究的结果已经证实，小剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎同样有效，且可有效缩短疼痛缓解时间及复发次数，降低红细胞沉降率[23]，但考虑到老年痛风患者多病并存、多药并用等临床特征，建议慎用秋水仙碱。

3. 糖皮质激素类药物：可有效治疗痛风急性发作，能迅速缓解疼痛，减轻关节的充血水肿，但停药后易复发，故目前国内学者将该类药物作为二线镇痛药物，仅用于痛风症状非常严重且反复发作的患者。

国外有随机对照研究通过比较泼尼松龙、依托考昔、吲哚美辛分别治疗急性痛风发作的疗效，结果表明泼尼松龙能更有效地减轻炎症反应[24]；另一方面，也有学者认为，对于老年患者，全身性糖皮质激素应用可能是一个安全的选择[25]。

由于老年痛风患者多伴有心脏和肾脏疾病，因此建议老年人痛风急性发作时首选糖皮质激素，大剂量糖皮质激素和小剂量秋水仙碱联合使用，既可迅速镇痛又可避免停药后反跳。

但老年痛风患者应尽量避免激素与NSAIDs 联用，以免加重对胃黏膜的损伤，必要时可关节腔内注射糖皮质激素。

需注意的是，糖皮质激素应尽可能短期使用，以免增加痛风石的发生率。

（三）缓解期治疗：痛风缓解期的治疗主要以控制血尿酸水平为主，而尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。

对于普通痛风患者，理想的血尿酸目标为＜360μmol/L；而对于难治性患者，血尿酸应控制在240μmol/L 以下[26]。

降低尿酸的药物主要包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄的药物。

1. 抑制尿酸合成药物：目前，国内抑制尿酸合成的代表药物为别嘌醇和非布司他。

（1）别嘌醇：于1966 年获得美国食品药品监督管理局批准，是过去40 多年最为广泛使用的降尿酸药物，能有效抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶，从而减少次黄嘌呤到黄嘌呤和黄嘌呤到尿酸的转化，可降低尿酸水平，是降尿酸的首选药物。

但因较易导致过敏反应综合征（最常见的是剥脱性皮炎），其应用受到一定限制。

最近的一项多中心研究发现，亚洲和亚裔人群使用该药发生过敏反应的风险是白种人的12 倍，而该反应与HLA－B 5801 等位基因的阳性率明显相关[27]。

因此，为提高药物的安全性，2013 年《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》[28] 与2012 年ACR 痛风指南均建议，亚裔人群使用别嘌醇前若有条件均应进行HLA－B 5801 等位基因快速PCR 检测。