抗体偶联药物的药代动力学研究进展

抗体偶联药物在晚期胃癌治疗中的研究进展
吴雨微;阎金杉;赵明芳
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2024(27)6
【摘要】胃癌发生隐匿,恶性程度较高,对传统放化疗不敏感,预后差,因此,研发新型抗胃癌药物迫在眉睫。

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)是由单克隆抗体经特定的连接子与细胞毒药物连接而成的一类靶向生物制剂,具有高效、靶向、精准、低毒等优势。

目前,ADC已广泛用于治疗血液系统肿瘤及实体肿瘤,并在晚期胃癌的治疗中展现出良好疗效,具有广阔的应用前景。

【总页数】8页(P449-456)
【作者】吴雨微;阎金杉;赵明芳
【作者单位】中国医科大学附属第一医院生物治疗研究室;中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二病房
【正文语种】中文
【中图分类】R73
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药物的药代动力学研究进展药物的药代动力学研究是药学和生物医学领域中的一个重要分支，它研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物在体内的浓度变化和药效关系。

随着科学技术的不断进步，药代动力学研究在药物研发、个体化用药以及药物副作用评估等方面发挥了重要作用。

本文将介绍药物的药代动力学研究的一些进展。

一、药物吸收动力学研究药物吸收是药物从给药部位进入体内的过程，它受到多种因素的影响，如药物的物化性质、给药途径、给药剂量等。

近年来，研究者们通过血药浓度测定和药动学建模等方法，对药物吸收的动力学进行了深入研究。

研究结果显示，药物吸收的过程可以用“零级吸收”、“一级吸收”和“多级吸收”等模型来描述，这为合理调整给药方案提供了理论依据。

二、药物分布动力学研究药物分布是指药物在体内各组织和器官中的分布情况。

药物分布动力学研究主要关注药物的分布速度、分布范围以及组织亲和性等问题。

近年来，研究者们通过药物测定和成像技术等手段，对药物的组织分布进行了深入研究。

研究结果发现，药物的分布受到生物膜的限制，而药物的蛋白结合率和药物的脂溶性则是影响药物在不同组织中分布的重要因素。

三、药物代谢动力学研究药物代谢是指药物在体内发生的化学转化过程，它是药物的主要清除途径之一。

药物代谢动力学研究主要关注药物代谢的速率和代谢产物的性质等问题。

近年来，研究者们利用体外和体内模型，对药物的代谢动力学进行了深入研究。

研究结果表明，药物代谢受到细胞酶、药物相互作用和个体差异等多种因素的影响，这为合理评估药物的代谢特征和药物相互作用提供了依据。

四、药物排泄动力学研究药物排泄是指药物从体内排出的过程，它包括肾排泄、肝排泄和肠道排泄等。

药物排泄动力学研究主要关注药物的排泄速率和排泄机制等问题。

近年来，研究者们通过体内和体外实验，对药物排泄的动力学进行了深入研究。

研究结果发现，药物的排泄速率受到肾功能、药物浓度梯度和肾小管转运体等多种因素的调控，这对于合理调整给药方案和评估药物的药动学特性具有重要意义。

药物的药代动力学研究进展药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，被统称为药代动力学。

这一领域的研究对于药物的研发、合理用药以及个体化医疗都具有至关重要的意义。

随着科学技术的不断进步，药代动力学的研究方法和手段也在不断更新和发展，为我们更深入地理解药物的作用机制和优化药物治疗方案提供了有力的支持。

在过去，药代动力学的研究主要依赖于动物实验和体外实验。

动物实验虽然能够在一定程度上模拟人体的生理环境，但由于种属差异的存在，其结果往往不能完全准确地反映药物在人体内的代谢情况。

体外实验则受到实验条件的限制，难以全面地评估药物在复杂生物体内的动态变化。

近年来，随着分析技术的不断提高，特别是高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）等技术的应用，使得药物浓度的检测更加灵敏和准确。

这些技术的发展不仅提高了药代动力学研究的精度，还为研究药物在体内的代谢产物提供了可能。

计算机模拟技术在药代动力学研究中的应用也越来越广泛。

通过建立数学模型，可以预测药物在体内的浓度时间曲线，从而减少实验次数，缩短研究周期，降低研究成本。

例如，基于生理药代动力学（PBPK）模型，可以将人体的生理参数、药物的理化性质以及药物在不同组织器官中的转运和代谢过程整合到一个模型中，更加真实地模拟药物在体内的动态变化。

此外，人工智能技术的兴起也为药代动力学研究带来了新的机遇。

利用机器学习算法，可以从大量的药代动力学数据中挖掘出潜在的规律和模式，为药物的研发和临床应用提供决策支持。

基因检测技术的发展使得个体化药代动力学成为可能。

许多药物的代谢过程受到基因多态性的影响，例如细胞色素 P450（CYP）酶系的基因多态性会导致药物代谢速率的差异。

通过检测患者的基因类型，可以预测其对药物的代谢能力，从而制定更加个性化的给药方案，提高药物治疗的有效性和安全性。

例如，对于CYP2D6 慢代谢型的患者，使用经 CYP2D6 代谢的药物（如美托洛尔）时，需要适当降低剂量，以避免药物蓄积引起的不良反应。

ADC药物管线成功的关键指标抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有15种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。

到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。

ADC 的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素。

然而，尽管FDA已经批准了多种ADC药物，但在临床开发过程中，ADC的失败率仍然很高。

ADC固有的复杂性是一把双刃剑，它为提供更好的治疗提供了机会，同时也增加了治疗失败的混杂因素。

ADC设计驱动其药代动力学和药效学，并且需要比常用的Cmax和曲线下面积（AUC）指标更深入的分析，以获得最佳剂量应用到临床。

目前FDA批准的靶向实体肿瘤的ADC具有一些共同特征，包括人源化IgG1抗体结构域、高表达肿瘤受体和大剂量抗体。

这些共同特征对于临床药代动力学和作用机制具有潜在影响，并为所有临床开发阶段的ADC设计提供了参考。

最近批准的ADC遵循的3个设计标准最近批准的三种实体瘤ADC强调了重要的设计标准。

尽管ADC的几个组件显示出显著的不同，但其共有特性值得注意。

FDA批准的四种用于实体瘤ADC的结构非常不同，包括不同的连接子类型（可裂解与不可裂解、不同的释放机制、不同的稳定性）、特异性和非特异性结合、不同的靶点、癌症类型和药物抗体比（DAR）。

有趣的是，这些ADC具有三个共同特征：（i）高表达靶点（105–106个受体/细胞），（ii）高抗体剂量（3周内3.6 mg/kg或更大剂量），以及（iii）IgG1同种型抗体骨架这三个共同特点对药物的递送和分配有重大影响。

事实上，由于ADC使用已知的细胞毒性有效载荷（如微管抑制剂）和已知的靶向抗体，因此其临床成功的一个关键特征就是递送——以可耐受的剂量靶向每个肿瘤细胞的有效载荷。

这些共有的设计特征对有效载荷的肿瘤靶向递送具有各自的影响。

高表达靶点HER2、Nectin-4和Trop-2是高表达的肿瘤抗原，每个肿瘤细胞有超过105个受体，在健康组织中的表达显著降低。

抗体偶联药物技术抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）技术是一种新型的靶向治疗方法，它将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子进行偶联，形成一种能够同时具有靶向性和杀伤性的药物。

以下是对抗体偶联药物技术的主要方面的详细介绍：1. 抗体选择在ADC技术中，抗体的选择是至关重要的。

理想的抗体应具有高亲和力、高特异性和高稳定性。

通常使用的抗体是针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体，这些抗原通常在肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞中不表达或低表达。

2. 药物载荷ADC中的药物载荷通常是小分子的细胞毒性药物，如化疗药物或毒素。

这些药物通过连接子与抗体进行偶联，形成ADC。

连接子的选择对于药物的稳定性、抗体的靶向性以及药物的释放至关重要。

3. 连接子连接子是ADC中的关键组成部分，它能够将抗体与药物载荷连接在一起。

理想的连接子应具有稳定性、可选择性、可降解性和低免疫原性。

常用的连接子包括硫醚连接子、腙连接子和二硫键连接子等。

4. 药代动力学优化ADC的药代动力学性能对其疗效和安全性具有重要影响。

研究人员通过改变抗体与药物载荷的比例、优化连接子的稳定性等手段来优化ADC的药代动力学性能。

优化后的ADC应具有较高的肿瘤组织浓度、较低的正常组织浓度以及较长的半衰期。

5. 安全性评估ADC的安全性评估是其开发过程中的重要环节。

在临床前研究中，需要对ADC进行全面的安全性评估，包括对动物的毒理学研究、药代动力学研究以及对免疫原性的评估等。

在临床试验中，需要对患者的安全性进行密切监测，包括对不良反应的记录和处理。

6. 临床试验ADC的临床试验通常分为多个阶段，包括初步安全性评估、剂量探索和扩大队列验证等。

在临床试验中，需要对患者的病情进行密切观察，并对ADC的治疗效果进行评估。

在试验结束后，需要对患者的生存期、生活质量等进行长期随访和评估。

总之，抗体偶联药物技术是一种具有巨大潜力的靶向治疗方法，它通过将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物偶联在一起，实现对肿瘤细胞的精准打击和有效治疗。

抗体药物研究进展及临床应用在现代医学的领域中，抗体药物无疑是一颗璀璨的明星。

随着生物技术的飞速发展，抗体药物的研究不断取得新的突破，其在临床应用中的范围也日益广泛，为众多疾病的治疗带来了新的希望。

抗体是机体免疫系统在抗原刺激下产生的一种蛋白质，能够特异性地识别和结合抗原，从而发挥免疫防御作用。

而抗体药物则是基于抗体的这一特性，通过人工合成或生物技术手段制备得到的药物。

抗体药物的研究进展可谓是日新月异。

在技术层面，基因工程技术的应用使得抗体药物的研发更加高效和精准。

通过对抗体基因的重组和改造，可以优化抗体的结构和功能，提高其亲和力、特异性和稳定性。

例如，人源化抗体的出现大大降低了免疫原性，减少了不良反应的发生。

此外，抗体偶联药物（ADC）的研发也是一大热点。

ADC 将抗体与细胞毒性药物通过特定的连接子结合在一起，能够实现对肿瘤细胞的精准打击，同时降低对正常组织的损伤。

在临床应用方面，抗体药物已经在多个领域展现出了显著的疗效。

肿瘤治疗是其中最为突出的领域之一。

针对肿瘤细胞表面的特定抗原，如 HER2、EGFR 等，开发的抗体药物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

以曲妥珠单抗为例，它在 HER2 阳性乳腺癌的治疗中显著提高了患者的生存率和生活质量。

自身免疫性疾病也是抗体药物的重要应用领域。

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病往往由于免疫系统的异常活化导致炎症反应过度。

抗体药物如英夫利昔单抗、阿达木单抗等，可以特异性地抑制炎症因子的作用，从而缓解症状，延缓疾病的进展。

除了肿瘤和自身免疫性疾病，抗体药物在感染性疾病、心血管疾病、神经系统疾病等领域也有着潜在的应用价值。

在感染性疾病方面，针对病毒表面抗原的抗体药物有望用于预防和治疗病毒感染，如新冠病毒抗体药物的研发在疫情期间发挥了重要作用。

然而，抗体药物的研发和应用也并非一帆风顺。

首先，其生产成本较高，限制了其广泛应用。

其次，抗体药物可能会引起一些不良反应，如输液反应、过敏反应等。

ADC药物的小分子的DOL值ADC（Antibody drug conjugate）是将单克隆抗体通过偶联臂（linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。

ADC药物分子包含抗体、linker、小分子药物三个结构模块。

20世纪初德国诺贝尔奖得主Paul Ehrlich最早提出ADC药物的构思。

1958年Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，拉开了抗体偶联药物的研究序幕。

受限于当时的抗体制备技术，鼠来源的抗体偶联药物并没有在临床上取得成功，1975年杂交瘤技术的诞生才催生出第一个为人所熟知的ADC分子。

之后，靶标抗原的选择、抗体人源化技术、超高细胞毒性小分子药物、抗体药物荷载等问题随着彼时的技术进步被一个个解决。

2000年FDA批准了第一个ADC药物Gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg），但上市后监测发现Mylotarg疗效不佳，副作用明显，患者用药风险大于获益。

因为市场表现惨淡，Mylotarg在2010年黯然撤市。

2013年Kadcyla成为第二个获批的ADC药物。

Kadcyla 是Genentech在明星产品Herceptin基础上开发出来的一款ADC，伴随着Kadcyla的开发，国内也成立了一批ADC创业公司，包括荣昌生物（2008），东曜药业（2009），特瑞思（2010），杭州多禧（2012）等，这些早期创业公司目前已经成为了国内ADC药物研发的中坚力量。

Wyeth在2017年将调整剂量后的Mylotarg再次推向市场，同年又成功推出了Besponsa。

ADC药物在2019年真正迎来爆发，2019年至今已经批准了5款ADC。

ADC药物批准的3个阶段也真实地反应了ADC药物研发的3个历程。

ADC药物的技术平台也在这3个历程中逐步进步。

根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。

以Mylotarg为代表的第一代ADC，以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，以Besponsa、Padcev、Enhertu等为代表的第三代ADC。

抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则抗体偶联药物(ADCs)是一种由抗体与药物物质共轭而成的复合物，该药物具有靶向癌细胞的能力，同时也可以释放药物物质来杀死癌细胞。

抗体偶联药物具有较高的药物选择性和活性，可以加强药物的疗效，并减少药物的毒副作用。

以下是抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则的一些建议：1. 抗体选择：选择具有高亲和力和特异性的抗体作为载体，确保药物能够精确地靶向癌细胞。

2. 药物物质选择：选择具有强烈杀伤癌细胞能力的药物物质，例如细胞毒素、放射性同位素或放疗剂。

药物物质应具有足够的稳定性，以确保在体内能够释放出来。

3. 载体选择：选择合适的化学链连接抗体和药物物质，确保药物物质可以稳定地连接在抗体上，并在适当的时机释放出来。

4. 药物释放机制：研究药物在体内的释放机制，例如在肿瘤细胞内的酶活性或pH变化等条件下释放。

这有助于提高抗体偶联药物的选择性和活性。

5. 药物代谢和清除：研究抗体偶联药物在体内的代谢和清除动力学，以及药物物质的代谢产物。

这有助于确定药物的剂量和给药方案。

6. 药效学评价：开展动物模型的药效学评价，研究抗体偶联药物的抗肿瘤活性、毒副作用和耐受性。

这有助于评估药物的疗效和安全性。

7. 客体工程：通过对抗体结构的修饰和改造，优化抗体偶联药物的效果。

例如，可以改变抗体的Fc区域，以增强药物的与免疫系统的相互作用。

8. 药物稳定性：研究抗体偶联药物在体内和体外的稳定性，包括在不同温度、酸碱度和光照条件下的稳定性。

这有助于确定药物的储存和使用条件。

总之，抗体偶联药物的药学研究与评价需要综合考虑抗体、药物物质、药物释放机制、药代动力学、药效学、客体工程和药物稳定性等因素。

这些技术指导原则可以指导抗体偶联药物的研发和评价。

抗体偶联药物及其细胞代谢动力学一、药物设计原理抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一种靶向肿瘤细胞的治疗性药物，由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒药物三部分组成。

其设计原理是将高特异性的抗肿瘤抗体与高效低毒的细胞毒药物通过连接子进行偶联，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。

二、抗体选择与制备在ADC药物设计中，抗体的选择是关键。

理想的抗体应具有高特异性、高亲和力和良好的稳定性。

常用的抗体筛选方法包括杂交瘤技术、基因工程抗体和噬菌体展示技术等。

制备得到的抗体需要进行质量检测和纯化，确保其符合药物生产的质量标准。

三、药物偶联与活性检测将细胞毒药物与抗体偶联需要选择合适的连接子，以保证药物的稳定性、安全性和有效性。

常用的连接子包括硫醚连接子、氨基连接子和碳碳双键连接子等。

偶联后的ADC药物需要进行活性检测，以评估其是否能有效识别肿瘤细胞并发挥杀伤作用。

四、细胞靶向与内化ADC药物通过与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，实现靶向作用。

结合后的药物会被肿瘤细胞内吞，进入细胞内部。

这一过程需要特定的细胞内化机制，如网格蛋白和caveolin-1等介导的内吞作用。

五、药物释放与毒性进入细胞内部的ADC药物需要经过特定的化学反应或酶解作用，使连接子断裂，从而释放出细胞毒药物。

释放后的细胞毒药物发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

同时，ADC药物也可能对正常细胞产生毒性作用，因此需要对药物的毒性进行严格评估和控制。

六、细胞代谢与排泄肿瘤细胞对ADC药物的代谢和排泄机制可能不同于正常细胞。

研究药物的代谢和排泄过程有助于了解药物的疗效和毒性，为药物设计和优化提供依据。

此外，通过研究药物的代谢和排泄机制，可以为药物的给药方式和剂量提供参考。

七、药效与毒性评价在ADC药物的临床前研究和临床试验阶段，需要进行药效和毒性评价。

药效评价主要通过观察肿瘤的生长抑制程度、生存期延长等指标来进行评估。

毒性评价则需要对可能产生的毒副作用进行监测和评估，以确保药物的安全性和有效性。