抗体偶联药物课件

抗体偶联药物（ADC的涅槃重生抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumaboz ogamicin （商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA B准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。

这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin （SGN-35商品名Adcetris ，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年抗体偶联药物再次取得突破，Ge nen tech/Immu noGen 联合开发的Ado-trastuzumabemtansine （T-DM1,商品名Kadcyla ）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。

随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

1、进入临床阶段ADC药物截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30 种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。

主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。

而使用抗体片段，如Fab,制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。

因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。

抗体偶联药物的概念一、引言抗体偶联药物（ADCs）是一种新型的肿瘤治疗药物，其通过将单克隆抗体与毒素结合来实现对癌细胞的靶向杀灭。

近年来，ADCs已成为肿瘤治疗领域的一个热点话题，其在临床上的应用也越来越广泛。

二、抗体偶联药物的构成1. 单克隆抗体ADCs中最重要的组成部分是单克隆抗体。

单克隆抗体是一种能够特异性识别癌细胞表面标志物的蛋白质分子，其通过与癌细胞表面标志物结合而实现对癌细胞的靶向识别和杀灭。

2. 毒素毒素是ADCs中另一个重要组成部分。

毒素可以是化学合成的小分子化合物，也可以是天然存在于生物界中的毒素。

毒素在ADCs中起到了杀死癌细胞的作用。

3. 连接剂连接剂是将单克隆抗体和毒素连接起来的关键组成部分。

连接剂需要具有足够强度和稳定性，以确保ADCs在体内的稳定性和活性。

三、抗体偶联药物的制备ADCs的制备过程包括以下几个步骤：1. 单克隆抗体的筛选和制备2. 毒素的选择和修饰3. 连接剂的设计和合成4. ADCs的组装和纯化四、抗体偶联药物的作用机制ADCs通过将单克隆抗体与毒素结合，实现了对癌细胞的靶向杀灭。

具体来说，ADCs首先通过单克隆抗体识别并结合到癌细胞表面标志物上，然后将毒素释放到癌细胞内部，从而杀死癌细胞。

五、抗体偶联药物在临床上的应用ADCs已经被广泛应用于肿瘤治疗领域。

目前已经有多种ADCs被批准上市，并且还有许多正在进行中的临床试验。

ADCs在肿瘤治疗中具有以下优点：1. 靶向性强：ADCs能够特异性地识别并结合到癌细胞表面标志物上，从而实现对癌细胞的靶向杀灭。

2. 毒副作用小：ADCs的毒素只在癌细胞内释放，降低了对正常细胞的毒副作用。

3. 适应症广泛：由于ADCs能够特异性地识别不同类型的癌细胞表面标志物，因此适用于多种不同类型的肿瘤治疗。

六、抗体偶联药物的未来发展趋势随着对ADCs机制和应用的深入研究，未来ADCs在肿瘤治疗中将有更广泛的应用前景。

同时，ADCs也将面临一些挑战，如制备工艺和质量控制等方面。

百泰派克生物科技
ADCs药物的DAR
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是将具有高度靶向性的单克隆抗体与具有强效杀伤力的细胞毒素通过特定的偶联剂连接在一起的新型药物，对靶标细胞同时具有高度选择性和杀伤力，在癌症以及肿瘤等疾病的治疗中具有重要作用。

抗体偶联药物的制备一般是先将重组抗体与特殊的连接子结合形成抗体-偶联剂复
合物，再将其与化学药物——细胞毒素相连。

然而在这个过程中可能会由于连接不成功产生未偶联的裸抗和细胞毒素，或由于结合位点发生错配造成产品成分的不均一性，导致抗体偶联药物的药效和安全性得不到保证。

因此，在ADCs药物的生产
过程中必须对其质量进行严格的监控，药物抗体偶联比（Drug to antibody ratio，DAR）是评价ADCs药物的药效、清除率和安全性的重要指标，在保证ADCs药物的
生产工艺和产品质量方面发挥着至关重要的作用。

百泰派克生物科技使用Thermo公司最新推出的Obitrap Fusion Lumos质谱仪结合Nano-LC纳升色谱技术以及专业生物信息学分析团队，能快速、准确的为您提供专
业系统的ADCs药物DAR分析服务技术包裹，还可对ADC药物结构、药效和安全性
等进行全面评估，欢迎免费咨询。

抗体药物偶联物结构抗体药物偶联物（ADCs）是一种特殊的生物医药分子，由三个主要组成部分构成：靶向抗体、药物负载物和连接物。

靶向抗体是ADCs的关键组分，它能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的抗原，将药物负载物精确地送到目标细胞，并释放药物以实现治疗效果。

药物负载物通常是具有细胞毒性的化学物质，可以杀死肿瘤细胞。

ADCs的结构可以分为线性结构和环状结构两类。

线性结构ADCs由药物负载物直接连接到抗体上，形成单一的连接点。

而环状结构ADCs是通过一个或多个架桥分子链接药物负载物和抗体，形成多个连接点。

这些连接点的位置可以是抗体上的氨基酸残基（如赖氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等）、药物负载物上的官能团（如羧基、氨基等）或连接物上的官能团。

靶向抗体是ADCs的核心组成部分，它通常是一种单克隆抗体，具有对肿瘤细胞表面抗原的特异性结合能力。

这些抗原可以是肿瘤特异性抗原（TSAs）、肿瘤相关抗原（TRAs）或表达在肿瘤细胞表面的其他分子。

常用的抗体包括IgG1、IgG2、IgG4等，它们通过免疫系统的Fcγ受体介导吞噬作用，增强了ADCs的抗肿瘤作用。

药物负载物是ADCs的活性成分，它可以是各种细胞毒性药物，如紫杉醇类（Paclitaxel）、顺铂（Cisplatin）、毒蕈碱类（MMAE、DM4）等。

这些药物可以选择性地杀死目标细胞，减少对正常细胞的毒性作用。

此外，一些药物负载物还具有免疫调节作用，能够增强宿主免疫系统对肿瘤的免疫应答。

连接物是将抗体和药物负载物连接起来的分子。

它在ADCs中起到稳定药物负载物和抗体结构的作用，并能够在肿瘤细胞内部释放药物。

连接物可以使用非氨基酸的化学键（如烷基醚、硫醇醚等），以确保连接的稳定性和可逆性。

同时，连接物还必须具有足够的化学稳定性，以在体内维持ADCs的活性。

ADCs的研发和设计过程中需要考虑许多因素，例如靶向抗体的选择、药物负载物的适应性和连接物的稳定性。

近年来，ADCs在肿瘤治疗领域取得了重要的突破，如Brentuximab vedotin和Trastuzumab emtansine等已经成功上市并被广泛应用于临床。

百泰派克生物科技
抗体偶联药物SEC是什么
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一种新型的生物药，是治疗肿瘤和癌症等疾病的有力武器，它由单克隆抗体和小分子细胞毒药物组成，将抗体的高度特异性和小分子药物的强杀伤性结合起来，有目的性的攻击肿瘤细胞，提高肿瘤药物靶向性的同时降低了药物的副作用，在临床治疗中具有重要意义。

SEC（Size Exclusion Chromatography）体积排阻色谱，或称为凝胶过滤色谱、凝胶渗透色谱，其根据待测物质的体积和质量差异导致的在色谱柱中的洗脱速度和时间差异实现待测物质的多种表征，如分子量、分子量分布和纯度等，SEC在表征蛋
白生物药的体积异构体中广泛应用。

抗体偶联药物SEC就是利用体积排阻色谱对ADC药物进行分析，以表征其关键质量属性如体积异构体等。

蛋白生物药在开发、
生产、运输和储存等过程中容易形成高分子量（HMW）聚集体和低分子量（LMW）
片段，这些体积异构体可能导致蛋白药物出现免疫原性反应、药代动力学或效价
差异等，因此需要对这些关键质量属性（CQA）进行表征，SEC 是分析ADC药物体
积异构体的标准技术。

百泰派克生物科技基于高分辨率色谱技术提供抗体偶联药物SEC分析一站式技术服务，多种不同性能的色谱柱可满足不同的检测需求，还可免费提供定制化检测方案，欢迎垂询！
相关服务：抗体偶联药物（ADCs）分析。

生物制药分析。

蛋白质纯度分析（分子筛/反相色谱）。

蛋白质结构鉴定。

抗体偶联药物基础知识
抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，简称ADCs）是一种结合了单克隆抗体和载药物的复合物。

其工作原理是通过特异性识别靶向细胞表面的抗原，将药物直接传递给目标细胞，从而提高药物的靶向性和疗效。

ADCs的结构通常由三部分组成：单克隆抗体、连接剂和药物。

单克隆抗体可以特异性地结合在肿瘤细胞表面的抗原上，从而使ADCs能够选择性地识别和结合目标细胞。

连接剂则用于将药物与抗体连接起来，常见的连接方式有化学偶联、放射性标记或基因工程技术等。

药物部分则是ADCs的主要疗效成分，常见的药物包括化疗药物、毒素、放射性物质等。

ADCs的优势在于提高了药物的靶向性和疗效，并减少了对正
常细胞的毒性。

相比传统化疗药物，ADCs可以更精确地靶向
肿瘤细胞，并释放药物以发挥治疗效应。

此外，ADCs还可以
通过抗体的FC端与免疫系统相互作用，促进免疫细胞介导的
抗肿瘤效应。

然而，ADCs也面临一些挑战和限制。

制备ADCs的过程相对
复杂，需要确保抗体、连接剂和药物之间的稳定性和正确配比，以及避免抗体的免疫原性。

在临床应用方面，ADCs可能面临
药物耐受性、药物代谢和排泄问题，以及药物达到肿瘤细胞内部的难题。

尽管存在一些挑战，ADCs仍然被广泛应用于肿瘤治疗领域，
并被认为是一种有潜力的治疗方法。

随着对ADCs的进一步研究和技术改进，相信其在肿瘤治疗中的应用前景将会更加广阔。

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates， ADC) 因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，受到越来越多的关注 。

ADC 药物由单克隆抗体 、 高效应的细胞毒性物质以及连接臂三部分组成， 它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合， 可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应 ， 提高肿瘤治疗的选择性， 还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题.
有以下几个问题，需要思考：1） 靶标与抗体的选择 2）接头与偶联技术 3）负载药物 4）ADC药物的质量属性分析
重点说一下偶联技术：
非特定位点：通常药物与抗体的偶联是通过抗体上赖氨酸残基或链间二硫键还原产生的半胱氨酸残基实现的 。

这两种方式所获得的抗体药物偶联物中单个抗体上偶联的药物个数为 0个到 8 个不等， 具有较大的异质性，这对抗体偶联药物的批间一致性提出 了巨大的挑战 。

位点特异性偶联的方法还包括使用非天然氨基酸、 硒代半胱氨酸和酶解偶联法。

简单介绍一下一个在研的ADC项目：
构成：Herceptin+linker+MMAF/MMAE，通过在Herceptin碳端（重链或轻链）引入额外序列CAAX，进而采用特定的酶反应使linker+drug部分能偶联在特定位点。

采用在血浆中稳定的而在靶向部位易裂解的linker，保证了ADC药物的安全性以及有效性。

临床前数据表明，此药物与Herceptin具有相同的体外结合亲和力以及相同的PK特性；在HER2
阳性细胞株上，展现出良好的体外细胞毒性；在体内异种乳腺癌细胞株BT-474以及胃癌细胞株NCI-N87试验中，表现出强的抑制肿瘤效果。

{对ADC项目或此项目有兴趣的，可以交流一下}。

抗体偶联药物（ADCs）分析抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一类由单克隆抗体和具有强效细胞毒性的小分子药物通过生物活性连接子偶联而成的新型生物药物。

其药物作用机理为通过单克隆抗体特异导向靶标癌细胞，再由偶联的小分子药物杀死癌细胞。

因此，ADC兼具了单克隆抗体药物高度特异性和靶向性的特点，以及小分子药物清除癌细胞的高效性，能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点，能够降低对生物系统的伤害。

常用的抗体偶联药物的制备是通过两步偶联反应，先将抗体与偶联剂（linker）结合形成中间体（抗体-linker），然后中间体再与小分子药物连接生成抗体偶联药物，如下图所示。

抗体偶联药物ADCs两步反应。

在反应过程中可能会出现以下几个问题：1, 部分抗体和小分子药物不能成功偶联；2, 抗体中存在多个结合位点（Cys, Lys 残基等），结合部位以及结合数量的不同会导致不均一性；3, 由于小分子药物的疏水性更高，与单抗结合数量的不同可能导致ADC药物的疏水性发生变化等问题。

这些未偶联的裸抗和具有细胞毒性的小分子以及偶联药物的不均一性可能会对ADC药物的药效、安全性产生影响。

相比单克隆抗体，ADCs药物的生产工艺更为复杂，因此为了保证ADCs药物的安全性和有效性，需对ADCs药物的质量进行监控。

药物抗体比（drug to antibody ratio，以下简称DAR）是评价ADCs药物的生产工艺和产品质量的重要参数之一。

因此，在ADC申报前对于ADC药物结构、DAR、药效、安全性的全面评估是至关重要的。

百泰派克拥有多种先进色谱质谱分析仪器，结合专业生物信息学分析团队，能快速、准确的为您提供专业系统的抗体偶联药物分析评定服务。

检测平台• MALDI-TOF质谱。

• ESI-TOF质谱。

• UV/VIS光谱。

• UV-MALDI质谱。

• 反相高效液相色谱 (RP-HPLC)。

• 亲水相互作用色谱 (HILIC)。