微卫星不稳定型胃癌的研究进展
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目 前 聚 合 酶 链 反 应 法 的 相 关 检 测 中，美 国 国 立 癌 症 协 会 (NCI) 推 荐 的 [6] 对 BAT-25、BAT-26、D5S346、D2S123 和 D17S250 的 5 个位点进行检测为主。检测微卫星位点均 未见基因位点表达异常，定义为 MSS; 有其中 1 个标志物或 <40% 的 标 志 物 表 达 显 示 异 常，则 被 定 为 MSI-L；当 ≥ 40% 的标志物出现表达异常时，则被定为 MSI-H。还有文献中指 出 Suraweera [7] 等采用 BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22 和
1 MSI 的临床检测及判读
目前胃癌 MSI 的临床检测及判读在胃癌中缺乏统一标 准，病理科关于胃癌 MSI 的检测是以肠癌为例，检测方法有 两种方式，一种为免疫组化法 (IHC)，另一种为聚合酶链反应 法 ( PCR)[3] 。
MSI 是基因错配修复（MMR）缺陷的一种分子表型，可通 过 MMR 蛋白表达情况检测 MMR 缺陷 [4]。一般情况下是采 用 MLH1、MSH2、PMS2 和 MSH6 的抗体组合来检测 MSI 现 象。四种任何一标记物表达缺失或表达 <25%( 考虑为阴性 )， 提示错配修复基因有缺陷，则需进一步做 PCR 检测。错配修 复蛋白≥２个出现表达缺失，记录为 MSI-H，只有１个发生 表达缺失者，则记录为 MSI-L，若四种标记物均未见表达缺 失，则记录为 MSS。免疫组化法检测显示出了很高的灵敏度 和特异度 [5]，是一种有效初筛方法，同时因简便快速实惠而广 泛应用于临床。
摘要：在胃癌的发生和发展中，不同分子分型（EB 病毒阳性型、微卫星不稳定型、基因组稳定型、染色体不稳定型）胃癌显示出了 不同的预后，新的分子分型可能成为指导胃癌个体化治疗重要指标，笔者查阅国内外相关文献并对其中微卫星不稳定型胃癌进行综述。 关键词：胃癌；微卫星不稳定 中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2018.28.035 本文引用格式：袁玥 , 沈存芳 . 微卫星不稳定型胃癌的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(28):84-8为微卫星不稳定的诊断标准，其诊 断的特异性和敏感性甚至可以达到 100%，并且可以避免匹 配正常组织的需要。Bacani[8] 等人在其研究中提出单独使用 BAT-26 作为标准不足以用来判定 MSI，研究中使用的二核 苷酸标记，导致 1 例患者 h-MSH6 缺陷被分类为 MSS（研究 因二核苷酸标记的使用中产生了 7 例患者出现 MSI-L 分类）。 另外，Mathiak[9] 等的研究中使用了 BAT-25、BAT-26、NR21、NR-24、NR-27 这 5 个基因位点作为标记物，同时其文中 与以往研究 MSI 型胃癌中的文献做比较，可以看出不同的研 究样本、采取不同的标记物诊断标准及研究方案，结论中 MSI 型胃癌发生率从 0%~44.5%，如此巨大的差异，提示我们，胃 癌中 MSI 检测中不同标记物的选取会影响到胃癌的 MSI 分 型。因此，提出一个的可行的并且统一的 MSI 检测标准迫在 眉睫。
0 引言
胃 癌 是 全 球 最 为 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一，预 后 较 差，严 重 威胁到人类的健康。国际癌症研究机构的统计数据显示出， 2012 年全球胃癌新发病例约 95.1 万例，胃癌死亡病例约 72.3 万例，分别位于全球恶性肿瘤发病率第 5 位、死亡率第 3 位 [1]。
目前胃癌的治疗仍然是以手术为主的综合治疗，但大多 数 胃 癌 发 现 时 已 为 晚 期，手 术 时 机 已 经 错 失，且 术 后 患 者 易 出 现 复 发、转 移，以 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 在 总 体 效 果 上 仍 差 强人意。因此，迫切需要建立新的策略来解决当前所面临的 问题。胃癌个体诊疗由 ToGA 研究开启，但针对于胃癌治疗 靶 点 HER-2 的 多 项 研 究（LOGIC、GATSBY、TyTAN 等）由 于 缺 乏 明 确 的 标 志 物 来 筛 选 治 疗 人 群，同 时 评 估 手 段 不 完 善，并未达到预期的效果。
为 更 好 提 出 精 准 个 体 化 治 疗 方 案，筛 选 出 适 合 的 分 子 标 记 物 来 筛 选 有 效 人 群，癌 症 基 因 图 谱 计 划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）于 2014 年揭示胃癌最新的分子分型为： EB 病毒阳性型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定 型（GS）、染色体不稳定型（CIN）[2]。新的分子分型对于不同 分型患者生存预后及化疗反应有一定预测价值。这些不同 分子分型患者预后有显著的差异，当然形成这些预后差异可 能是肿瘤分子生物学方面有区别所致。然而，形成的原因却 尚未完全明了。本文主要将 MSI 型胃癌最新的相关研究进 行综述。
2 MSI 型胃癌与 DNA 甲基化
DNA 甲基化是人类基因组常见的表达调控方式之一，是 指未发生改变的基因序列在甲基化转移酶作用下，二核苷酸 胞嘧啶中第 5 位原子的 H 被 -CH3 所取代，导致基因的表达 发生变化，主要发生在 CpG、二核苷酸的胞嘧啶中，它呈现出 的 高 度 聚 集 情 况，多 在 基 因 启 动 子，或 者 是 第 一 外 显 子 处 出 现，称为 CpG 岛。正常生理条件下，CpG 岛绝大多数处于非 甲 基 化 的 状 态，然 而 在 肿 瘤 组 织 中 则 常 常 出 现 过 甲 基 化，以 致基因的沉默出现失活。人类错配修复基因的功能则是在 修复 DNA 复制过程中发生的碱基错配现象，以降低自发性 突变，用来保证 DNA 存在的保真性，从而维持基因组的稳定 性。有研究证实胃癌中错配修复基因（hMLH1）启动子区出 现的高甲基化的水平，从慢性胃炎到肠化生，从腺瘤到腺癌， 甲基化水平呈增加趋势 [8]。
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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2018 Vo1.18 No.28
·综述·
微卫星不稳定型胃癌的研究进展
袁玥 １，沈存芳 ２＊
（1. 青海大学，青海 西宁 810000；2. 青海大学附属医院，青海 西宁 810000）
1 MSI 的临床检测及判读
目前胃癌 MSI 的临床检测及判读在胃癌中缺乏统一标 准，病理科关于胃癌 MSI 的检测是以肠癌为例，检测方法有 两种方式，一种为免疫组化法 (IHC)，另一种为聚合酶链反应 法 ( PCR)[3] 。
MSI 是基因错配修复（MMR）缺陷的一种分子表型，可通 过 MMR 蛋白表达情况检测 MMR 缺陷 [4]。一般情况下是采 用 MLH1、MSH2、PMS2 和 MSH6 的抗体组合来检测 MSI 现 象。四种任何一标记物表达缺失或表达 <25%( 考虑为阴性 )， 提示错配修复基因有缺陷，则需进一步做 PCR 检测。错配修 复蛋白≥２个出现表达缺失，记录为 MSI-H，只有１个发生 表达缺失者，则记录为 MSI-L，若四种标记物均未见表达缺 失，则记录为 MSS。免疫组化法检测显示出了很高的灵敏度 和特异度 [5]，是一种有效初筛方法，同时因简便快速实惠而广 泛应用于临床。
摘要：在胃癌的发生和发展中，不同分子分型（EB 病毒阳性型、微卫星不稳定型、基因组稳定型、染色体不稳定型）胃癌显示出了 不同的预后，新的分子分型可能成为指导胃癌个体化治疗重要指标，笔者查阅国内外相关文献并对其中微卫星不稳定型胃癌进行综述。 关键词：胃癌；微卫星不稳定 中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2018.28.035 本文引用格式：袁玥 , 沈存芳 . 微卫星不稳定型胃癌的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(28):84-8为微卫星不稳定的诊断标准，其诊 断的特异性和敏感性甚至可以达到 100%，并且可以避免匹 配正常组织的需要。Bacani[8] 等人在其研究中提出单独使用 BAT-26 作为标准不足以用来判定 MSI，研究中使用的二核 苷酸标记，导致 1 例患者 h-MSH6 缺陷被分类为 MSS（研究 因二核苷酸标记的使用中产生了 7 例患者出现 MSI-L 分类）。 另外，Mathiak[9] 等的研究中使用了 BAT-25、BAT-26、NR21、NR-24、NR-27 这 5 个基因位点作为标记物，同时其文中 与以往研究 MSI 型胃癌中的文献做比较，可以看出不同的研 究样本、采取不同的标记物诊断标准及研究方案，结论中 MSI 型胃癌发生率从 0%~44.5%，如此巨大的差异，提示我们，胃 癌中 MSI 检测中不同标记物的选取会影响到胃癌的 MSI 分 型。因此，提出一个的可行的并且统一的 MSI 检测标准迫在 眉睫。
0 引言
胃 癌 是 全 球 最 为 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一，预 后 较 差，严 重 威胁到人类的健康。国际癌症研究机构的统计数据显示出， 2012 年全球胃癌新发病例约 95.1 万例，胃癌死亡病例约 72.3 万例，分别位于全球恶性肿瘤发病率第 5 位、死亡率第 3 位 [1]。
目前胃癌的治疗仍然是以手术为主的综合治疗，但大多 数 胃 癌 发 现 时 已 为 晚 期，手 术 时 机 已 经 错 失，且 术 后 患 者 易 出 现 复 发、转 移，以 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 在 总 体 效 果 上 仍 差 强人意。因此，迫切需要建立新的策略来解决当前所面临的 问题。胃癌个体诊疗由 ToGA 研究开启，但针对于胃癌治疗 靶 点 HER-2 的 多 项 研 究（LOGIC、GATSBY、TyTAN 等）由 于 缺 乏 明 确 的 标 志 物 来 筛 选 治 疗 人 群，同 时 评 估 手 段 不 完 善，并未达到预期的效果。
为 更 好 提 出 精 准 个 体 化 治 疗 方 案，筛 选 出 适 合 的 分 子 标 记 物 来 筛 选 有 效 人 群，癌 症 基 因 图 谱 计 划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）于 2014 年揭示胃癌最新的分子分型为： EB 病毒阳性型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定 型（GS）、染色体不稳定型（CIN）[2]。新的分子分型对于不同 分型患者生存预后及化疗反应有一定预测价值。这些不同 分子分型患者预后有显著的差异，当然形成这些预后差异可 能是肿瘤分子生物学方面有区别所致。然而，形成的原因却 尚未完全明了。本文主要将 MSI 型胃癌最新的相关研究进 行综述。
2 MSI 型胃癌与 DNA 甲基化
DNA 甲基化是人类基因组常见的表达调控方式之一，是 指未发生改变的基因序列在甲基化转移酶作用下，二核苷酸 胞嘧啶中第 5 位原子的 H 被 -CH3 所取代，导致基因的表达 发生变化，主要发生在 CpG、二核苷酸的胞嘧啶中，它呈现出 的 高 度 聚 集 情 况，多 在 基 因 启 动 子，或 者 是 第 一 外 显 子 处 出 现，称为 CpG 岛。正常生理条件下，CpG 岛绝大多数处于非 甲 基 化 的 状 态，然 而 在 肿 瘤 组 织 中 则 常 常 出 现 过 甲 基 化，以 致基因的沉默出现失活。人类错配修复基因的功能则是在 修复 DNA 复制过程中发生的碱基错配现象，以降低自发性 突变，用来保证 DNA 存在的保真性，从而维持基因组的稳定 性。有研究证实胃癌中错配修复基因（hMLH1）启动子区出 现的高甲基化的水平，从慢性胃炎到肠化生，从腺瘤到腺癌， 甲基化水平呈增加趋势 [8]。
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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2018 Vo1.18 No.28
·综述·
微卫星不稳定型胃癌的研究进展
袁玥 １，沈存芳 ２＊
（1. 青海大学，青海 西宁 810000；2. 青海大学附属医院，青海 西宁 810000）
