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生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
药物化学期末测试及答案CIMB standardization office【IMB 5AB- IMBK 08- IMB 2C】《药物化学》考试试卷（C 卷）（2017/2018学年第一学期）适用范围：药学专业函授专升本 考试时间：90分钟1、 2、异戊巴比妥；镇静催眠抗惊厥卡马西平；治疗癫痫大发作 3、 4、盐酸吗啡；镇痛、镇咳、镇静 马来酸氯苯那敏；治疗过敏、荨麻疹、皮炎等5、 6、硝苯地平；钙通道抑制剂，扩张冠状动脉 氯沙坦；治疗高血压和充血性心力衰竭7、 8、西米替丁；抗溃疡药 布洛芬；非甾体抗炎药，治疗风湿9、 10、环磷酰胺；抗肿瘤药雌二醇；甾体雌激素药物 二、单项选择题（共10题，每小题2分，共20分）1、8位氟原子存在，可产生较强光毒性的喹诺酮类抗生素是(C)A.盐酸环丙沙星B.盐酸诺氟沙星C.司帕沙星D.盐酸左氧氟沙星(点)2、盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药(D)A.去甲肾上腺素重摄取抑制剂B.单胺氧化酶抑制剂羟色胺受体抑制剂羟色胺再摄取抑制剂3、盐酸吗啡溶液，遇甲醛硫酸试液呈(B)A.绿色B.蓝紫色C.棕色D.红色受体拮抗剂的哪种结构类型(B)4、氯丙嗪属于组胺H1A.乙二胺类B.吩噻嗪类C.丙胺类D.三环类5、根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类(C)A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药6、西咪替丁主要用于治疗(A)A.十二指肠球部溃疡B.过敏性皮炎C.结膜炎D.麻疹7、临床上使用的布洛芬为何种异构体(D)A.左旋体B.右旋体C.内消旋体D.外消旋体8、抗肿瘤药物卡莫司汀属于(A)A.亚硝基脲类烷化剂B.氮芥类烷化剂C.嘧啶类抗代谢物D.嘌呤类抗代谢物9、半合成青霉素的重要原料是(B)二氯亚砜10、可以口服的雌激素类药物是(B)A.雌三醇B.炔雌醇C.雌酚酮D.雌二醇三、填空题（共10题，每空1分，共10分）1、吗啡的氧化产物有双吗啡和N-氧化吗啡。
药物化学名词解释（2）药物化学名词解释内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
B-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。
B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
18.细菌的耐药性（resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。
19. 代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）20、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）21、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
22.前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
洛伐他汀。
23.软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
24.抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。
关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。
当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。
这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。
近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。
且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。
1 生物电子等排概念的提出及其发展“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。
Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
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本期是【跟我学药物设计】专栏第十篇文章，下面就药物设计中的生物电子等排体展开介绍。
生物电子等排体指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反的生物活性的一种物质。
生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pKa 、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
如-CH 3、-OH和-NH 2、-CH 2-和-O-互为电子等排体。
01氢键2022-05-12 18:06发表于广东原创殷赋科技生物电子等排体概念的发展1）电子等排的概念生物电子等排（Bioisosterism）是由早期的电子等排（Isosteriam）发展和延伸来的。
早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。
如N 2和CO、N 2O和CO 2、N 3-和NCO-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出环等价物（Ring Equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分【2】。
此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。
2023春四川电大药物化学（本）（省）第三次形考一、单项选择题（共20道试题，共100分。
）1.对乙酰氨基酚是环氧化酶抑制药,有抗炎作用.此种说法正确吗? （B）A. 正确B. 错误2.有关秋水仙碱的说法错误的是（C ）A. 它是一种抗急性痛风性关节炎的药物B. 它的结构式为C. 淡黄色结晶性粉末,遇光稳定不变色D. 可通过与粒细胞的微管蛋白结合,妨碍粒细胞的活动.3.下列哪种结构是安乃近的结构式. （C ）A.B.C.4.下列哪种药物不属于中枢性降压药（D ）A. 盐酸可乐定B. 胍那苄C. 胍法辛D. 华法林5.解热镇痛药作用于()体温调节中枢. （A）A. 下丘脑B. 小脑C. 大脑D. 延髓6.有关西咪替丁的说法错误的是（C ）A. 它是一种H2受体拮抗药B. 结晶性粉末C. 其饱和水溶液呈弱酸性D. 在水中微溶7.邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药是采用生物电子等排原理设计得到的.这种说法正确吗? （A）A. 正确B. 错误8.下面哪项是属于布洛芬的结构简式（A）A.B.C.D.9.下面哪种结构式是阿司匹林的结构式（B）A.B.C.10.下列结构式中,哪一种是睾酮的结构简式（D ）A.B.C.D.11.有关吡啶硫代乙酰胺的说法错误的是（B）A. 可抑制胃酸分泌B. 对肝的毒性较小12.有关维生素A的叙述错误的是（C ）A. 又称抗干眼病维生素B. 多存在于鱼肝油,动物肝,绿色蔬菜中C. 缺乏时成人易患骨质软化症13.有关昂丹司琼的说法错误的是（C ）A. 它是一种止吐药B. 它是一种5-HT3受体拮抗药C. 该药咔唑环上3位碳具有手性,其R体活性较小.14.有关糖皮质激素的说法错误的一项是（C ）A. 有较强的抗炎作用B. 临床上主要用于治疗肾上腺皮质功能紊乱C. 长期应用糖皮质激素类药物可引起类肾上腺皮质功能受到抑制15.有关烟酸的叙述不正确的一项是（C ）A. 是维生素B属中的一种B. 可降低人体胆固醇的水平C. 要有效增加血清三酰甘油的浓度D. 可用于治疗高脂血症16.有关吲哚美辛的叙述错误是（C ）A. 为类白色或微黄色结晶性粉末B. 几乎无臭,无味C. 易溶于水D. 在室温下空气中稳定,但对光敏感17.有关雌二醇的叙述错误的是（B）A. 白色或乳白色结晶性粉末B. 与硫酸作用呈黄绿色荧光,加三氯化铁呈紫色,加水稀释,则变成红色.C. 它的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯D. 主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各种症状的治疗18.阿司匹林酸酐是制备时发生的副反应产生,含量超过(B)(质量分数)时,可引起过敏反应.A. 0.0003%B. 0.003%C. 0.03%D. 0.3%19.过量服用对乙酰氨基酚时,肝的谷胱甘肽会被耗竭,导致肝坏死,可用含(A)的化合物解毒.A. 巯基B. 羧基C. 羟基D. 羰基20.有关激素的描述错误的是（C ）A. 它是人体内源性的活性物质B. 是由内分泌腺上皮细胞分泌的有机化合物C. 可通过血液,淋巴液,神经传导到达靶器官。
1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。
进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。
在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。
2.6-APA发现的意义？3. 磺胺类药物发现的意义？4.磺胺类药物及抗菌增效剂的作用机制？5.简述代谢拮抗原理（抗代谢作用）。
答：所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。
由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构非常相似，在代谢过程中能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从而干扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。
6.什么是先导化合物？答：先导化合物（Lead Compound ）是指有独特结构的具有一定活性的化合物。
即可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。
亦称模型化合物。
简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。
先导化合物的发现有多种途径和方法。
7.什么是药物的化学结构改造？什么是药物的化学结构修饰？答：化学结构改造——利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或显著改变，以寻求新药的方法。
一．写出下列药物的化学结构（每题1 分，共10分）盐酸氯胺酮利多卡因普鲁卡因丁卡因甲哌卡因奥沙西泮地西泮（安定）扑米酮苯巴比妥硫喷妥钠阿司匹林扑热息痛贝诺酯安乃近布洛芬保泰松萘普生比诺昔康吗啡哌替定芬太尼美沙酮可待因咖啡因茶碱阿托品氯贝胆碱乙酰胆碱苯海索肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素麻黄碱氯苯那敏苯海拉明西咪替丁青霉素6-APA7-ACA 阿莫西林氨苄西林苯唑西林7- ACDA 头孢氨苄环丙沙星诺氟沙星磺胺嘧啶磺胺噻唑异烟肼炔雌醇睾酮雌二醇炔诺酮黄体酮甲酰溶肉瘤素氮芥环磷酰胺二．名词解释及药物设计及转化（每题3分，共12 分）OCH2CNHNSCH3CH3COOHO耐酸青霉素CH3ONH2O不易水解N样作用拟胆碱药NCH3COOCH3OCOC6H5可卡因临床局部麻醉药CH2N CH2CH2N(CH3)2氨烷基醚类H1受体拮抗剂OHHO非甾体雌激素H2N SO2NH2无抗菌磺酰脲降血糖药名词解释Receptor受体是指能够与药物有机小分子发生结合并产生相应药理作用的机体组织成分。
Prodrug: 前药，泛指一类活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
Rational drug design: 以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法，包括基于结构的药物设计和基于机理的药物设计。
Drug lantentiation: 药物的潜伏化，是指将有活性的药物转变成无活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。
化学结构修饰保持药物的基本结构不变，仅在某些功能基上作一定的化学结构变化，称为化学结构修饰。
QSAR：定量构效关系，是一种新药设计研究方法，是计算机辅助药物设计的一个重要内容。
选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。
Soft drug:软药是指一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物PhaseⅠbiotransformation:第Ⅰ相生物转化，主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟解等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，代谢物的极性增大。
