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基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。
关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。
当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。
这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。
近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。
且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。
1 生物电子等排概念的提出及其发展“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。
Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
生物电子等排体在药物设计中的应用船本11级药学1班谢海潭20119830144【前言】生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。
当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。
在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。
1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。
1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。
1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。
1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。
至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。
1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。
1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
生物电子等排体在药物设计中的应用船本11级药学1班谢海潭20119830144【前言】生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。
当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。
在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。
1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。
1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。
1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。
1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。
至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。
1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。
1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
【摘要】随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。
取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。
非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原药效团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和—PO( OH) NH2等[2]。
【关键词】生物电子等排原理药物设计生物活性药效团1.经典生物电子等排体在药物设计中的应用1.1一价生物电子等排体单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2替代OH，SH替代OH，F 、OH、NH2、CH3 (Grimm 的氢化物取代规律) 之间的相互替换和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 对Grimm的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换等。
F 取代H 为一价生物电子等排替换中最常用的。
由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类似。
空间大小上更像H，两者范德华力半径分别为1.2 Å及1.35 Å。
其次，氟为卤素中电负性最强的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。
另外，由于氟没有空的 d 轨道，因此不能与电子供体形成共振效应。
正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中经常用F 取代H 以提高其代谢稳定性[3,4]。
利用电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可以增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。
一般同一主族元素的相互置换，生物活性不会发生质的变化，如F、Cl、Br、I相互置换活性往往相似。
在化合物中引入Cl、Br、I代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪等族化合物中则降低脂溶性。
卤素主要是吸电子诱导效应，以氯和溴作用最强、碘次之，氟的作用最弱。
不同卤素取代后对单胺氧化酶抑制作用的影响[6]（图1.1）X ONHIC50X=H 1200X=CF3 100X=SO2CF3 27X=Br 115图1.1艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole ( 2) 是用F 替代quinconazole( 1) 中的H 而得[1]。
见图1.2N NOCl ClN N NNNOCl ClNNNFquinconazole( 1) fluquinconazole ( 2)图1.2大部分二苯醚类除草剂的开发是以CF3替代已知化合物分子中的Cl, 经结构优化而得; 苯甲酰脲类杀虫剂的开发是用 F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺酰脲类除草剂如CGA136872( 4)是用OCHF2替代先导化合物( 3)中OCH3而得。
OCHF2替代先导化合物A 中OCH3而得; DPX- 66037( 6) 是用OCH2CF3替换DPXA7881( 5)化学结构中的OCH2CH3并经进一步优化而得[1]。
见 图1.3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNOCH 3OCH 3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNOCHF 2OCHF 2( 3) ( 4)CO 2CH 3SO 2NHCONHNN NNHCH 3OCH 2CH 3CO 2CH 3SO 2NHCONHNNNNOCH 2CF 3CH 3H 3C( 5) ( 6) 图1.3杀菌剂氟酰胺( 8)是用 CF 3 替换灭锈胺(7)化学结构中的CH 3 而得。
化工部沈阳化工研究院开发的杀菌剂 SYPL190 是在杀菌剂CME151 的基础上,以 F 替代 Cl 得到,其生物活性特别是治疗活性高于CME151[1]. 见图1.4CH 3ONH OCH 3CF 3ONHOCH 3(7) (8) 图1.4毛春晖以二芳酰肼类昆虫生长调节剂 ANS118( 9)为先导, 运用生物电子等排的分子设计思想,将其分子结构中苯并二氢吡喃环的苯环上的甲基换成氯原子,设计合成了一系列N5-氯苯并二氢吡喃-6 -甲酰基-N-叔丁基-N-取代苯( 杂) 甲酰肼类衍生物( 10) 。
生测结果显示上述化合物绝大多数活性优于RH5849。
见图1.5OCH 3ONH NOOCl ONH NOR( 9) ( 10) 图1.5从磺胺类药物发现的口服降血糖药氨磺丁脲的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲，降血糖活性明显增加，以后用卤素取代其中的甲基，并将丁基改成丙级，得到的氯磺丙脲，半衰期延长，毒副作用大为减小[6]。
见图1.6RSNH OOONHCH 3R=CH3R=Cl氨磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲R=NH2图1.61.2二价电子等排体最常见的二价电子等排体有—O —、—S —、—NH —、—CH 2—，由于他们的键角的相似性导致立体相似性，但疏水性相差较大，因此在化合物结构中相互替代时，生物活性将会发生变化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C — O — C 键的旋转受到共扼和脂烃取代基的影响 ,脂肪族酸酯以顺式占优势,酰胺亦处于类似平面结构,占优势的构型也是顺式。
因此含有相似结构组份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。
如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性强，这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低 ,与受体产生偶极吸引而产生药效 。
哌替啶类似物中多数均强于哌替啶，只有—S —置换后活性较弱，可能在体内被氧化为亚砜或砜基使极性增加而致[6]。
见图1.7NOOCH 3XX相对镇痛作用—HONHS11220801.5图1.7用—CH2CH2—取代氯丙嗪杂环中的—S —，得到有价值的抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林，换中的—CH2—再分别用—O —、—S —、—NH —代替，得到系列抗精神病药物，其中多塞平已经用于临床。
见图1.8SNN NN NO氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平图1.8苯氧基代替( 11) 中的苄基( 相当氧取代亚甲基) ,可得到苯醚菊酯。
苯醚菊酯在光照下, 在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定, 而且活性高、 合成容易。
用氯取代苯醚菊酯中的甲基得到氯菊酯。
氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多[1]。
见图1.9CH 2PhOOOPhOO( 11) 苯醚菊酯OPhOOClCl氯菊酯 图1.9HONG 等人利用生物电子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类似物。
用N 原子替换酚妥拉明上与环相连的C 原子, 合成了化合物和,新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的1. 6倍和4. 1 倍。
见图1.10NOHNH NN ORHNNH N化合物12 R=CH3 化合物13 R=H酚妥拉明 酚妥拉明类似物 图1.10 1.3三价电子等排体在开链结构中三价生物电子等排体应用较少，应用最多的为 —CH=与—N=的环内互换。
例如乙二胺类的抗过敏药用—CH=代替—N=得到丙胺类化合物，其抗过敏作用比前者有所增强。
用吡啶替换苯苄胺的苯环可以得到抗组胺药美吡拉敏。
由于吡啶氮原子上的孤对电子能与水形成氢键，增加药物的亲水性，从而增加了对抗组胺的活性。
将新安替根分子侧链中的—N=用—CH=代替，苯环上的用替代而得到的氯苯那敏是一个镇静副作用较小的抗组胺药。
见图1.11NNOCH 3NNOCH 3N安替根 美吡拉敏NClN氯苯那敏 图1.11吲哚美辛具有极好的抗炎作用，但有严重的胃肠道副反应。
用—N=C 替换—C=C 其5—OCH 3用—F 替换。
将—Cl 用CH 3SO —取代得舒林酸，有极强的抗炎活性。
F 原子增强药效, CH 3SO —增加溶解度, 改善药物动力学性质，抗炎活性显著。
CH 3SO 也由于—S +—›O -键的形成构成一个手性中心。
舒林酸是一个D 和L 型的消旋体混合物， 二者有等同的活性。
见图1.12N H 3COCH 2OOHC=OClFCH 2OOHSOH 3C吲哚美辛 舒林酸图1.12选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂 （PDE —4），4—甲氧基—3—环己基—苯甲胺（IC 50 =2.6μmol/L ）。
将与氨基相的苯基用电子等排体吡啶取代形成2,6—二氯吡啶—4—胺。
有较好的治疗哮喘的作用, 活性增强1倍以上（IC 50 =1μmol/L ），现正处于临床试验阶段。
