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第十章 非线性药物动力学

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( C / t) Vm Vm
C t
Vm
(
C/ C中
t) Km
2019-5-27
第二节 非线性药物动力学
4、静脉注射后的 lnC-t数据估算 Km与Vm值
单纯非线性消除符合单室模型的药物
lnC
lnC
0－
Vm t Km
Vm 斜率 Km
低浓 度时
C0 C Km
lg C 0
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C0 C Km
ln C 0 C0
第二节 非线性药物动力学
7、药-时曲线下面积
t C0 C Km ln C0 Vm Vm C
Km
X0
2
AUC KmX 0 VmV
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AUC
C dt
0
0 td C
C0
C 0（C 0 Vm 2
Km）
X 0（ X 0 Km） VmV 2V
Km
X0
2
AUC
X02 2VmV 2
3
Vm t Km
C0
lnC
0－
Vm Km
t
C
Km
C0 ln(C 0 / C 0 )
2
biopharmaceutics
第二节 非线性药物动力学
5、清除率
dX E Cl dt
C
dXE 1 dC Vm C dt V dt Km C
C>>Km
Cl Vm V
Cl
C
Vm V Km C
C<<Km
Cl Vm V Km
不符合上述三个基本假设之一 表现为一些药动学参数，如生物半衰期、消除速率 常数等随剂量改变，也称为剂量依赖药物动力学
3、产生非线性药物动力学的原因：
当体内药物浓度超过酶催化能力或载体转运能力。
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第一节 概述
4、可产生非线性药物动力学的地方：
与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程 与分布有关的可饱和血浆 /组织蛋白结合过程 酶诱导及代谢产物抑制等其它特殊过程
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第一节 概述
5、非线性药物动力学的特点： 1) 药物的消除不呈现一级动力学过程 2) 药物的消除半衰期随剂量的增加而增加 3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比 4) 药物代谢物组成比例可能由于剂量的变化而 变化
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第一节 概述
6、非线性药物动力学的识别：
同一药物静注或口服三个不同剂量，分别采 血得不同剂量各取样点血药浓度数据
dC VmC dt Km
第二节 非线性药物动力学
2、血药浓度与时间关系 dC Vm C 积分 dt Km C
C Km ln C Vm t i
t C0 C Vm
lg C
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C0 C 2.303 Km
Km ln C 0 Vm C
t=0时 C=C0
i C0
lg C 0
Vm t 2.303 Km
作C-t 特征曲线，如三条曲线相互平行，则表 明在该剂量范围内为线性
以每个血药浓度值除以剂量，将此值对 t作图， 如所得曲线明显不重叠，则可能存在某种非线 性
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1
biopharmaceutics
第一节 概述
6、非线性药物动力学的识别：
将AUC分别除以相应的剂量，如果各个比值 明显不同，则可认为存在非线性
非线性部分
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Cl Vm V KV Km C
线性部分
第二节 非线性药物动力学
6、生物半衰期
t C 0 C Km ln C 0
Vm
Vm C
C 1C0 2
Km
C0
t1/ 2
C 0 1.386 Km 2Vm
t1/ 2
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C0 2Vm
Km C 0 t1/ 2 0.693Km Vm
将每组数据按线性模型处理，如有一些或所 有参数明显地随剂量变化，则可认为存在非线 性过程
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第二节 非线性药物动力学
1、米氏(Michaelie-Menten )方程
理论最大 C Km 消除速度
dC dt
Vm
dC Vm C
dt Km C
dC Vm
dt
2
Km C
米氏 常数Km C201 Nhomakorabea-5-27
biopharmaceutics
第十章 非线性药物动力学
第一节 概述
1、线性药物动力学的基本特征 ——血药浓度和 体内药量成正比，呈剂量非依赖性。
三个基本假设： 1) 吸收速度为零级或一级过程 2) 药物分布相很快完成 3) 药物在体内消除属一级过程
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第一节 概述
2、什么是非线性药物动力学
Km ln C 0
第二节 非线性药物动力学
3、血药浓度变化速率求 Km与Vm值
1
Km
1
( C / t) Vm C中 Vm
以
1 ( C / t)
对
1 C中
作图
由斜率和截距可得 Km与Vm值
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第二节 非线性药物动力学
3、血药浓度变化速率求 Km与Vm值 也可用以下两式作图求得
C中
Km C中

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非线性药物动力学.

非线性药物动力学.


Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
11非线性药物动力学

11非线性药物动力学

两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
非线性药物动力学

非线性药物动力学


非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
【精选】非线性药物代谢动力学PPT资料

【精选】非线性药物代谢动力学PPT资料


Vm 2.303Km
t（5-3）
Vm 此时消除速率常数为 Km ，故
t1/2= 0.693Km Vm
（5-4）
由上可知：低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰期 与浓度（剂量）无关，故此时血药浓度时程服从一级动力学。
8
当C>>Km，则米氏方程式可简化为：
dC Vm
dt
（5-5）
积分式为： C=C0－Vm t
其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类 过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。
6
第2节 米型非线性药物代谢动力学的特点
药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通
常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异
性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常
用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称米
型非线性药代动力学。
➢ 容量限定性动力学、 米型动力学又称混合动力学，具有以下特点[2~4]：
➢ 饱和动力学
➢ 剂量（浓度）依赖性动力学等。
5
具体说，非线性药代动力学主要见于： ➢ 与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程； ➢ 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； ➢ 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； ➢ 代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。
10
表5-1 米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系
4
二、引起非线性药物代谢动力学的原因[2,3]
凡涉及容量限定性过程（capacity-limited process）
的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶以及药物
第2节 米型非线性药物代谢动力学的特点
转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）中涉及的 当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例，正如