肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗
肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗
免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
原发性肝癌的免疫治疗进展 向国卿．王炳元 （中国医科大学附属一院消化内科，沈阳１１０００１） 【关键词］ 肝肿瘤；免疫疗法：树突状细胞：癌症疫苗 ［中图分类号］Ｒ７３５．７，Ｒ３９２．１１ ［文献标识码１Ａ ［文章编￣］１６７２—２８０９（２００９）Ｏ４—０１７７—０４ 目 萎 肿瘤复发转移仍是迫切期待解决的难题 肝癌 对化疗放疗均不敏感。探索新的治疗方法是目 前研究的热点 免疫治疗是通过调节和增强机体免疫力． 达到抑制和杀伤肝癌细胞的一种治疗方法．能 激发特异性抗肿瘤免疫．被认为是肝癌最有前 景的治疗方法 原发性肝癌的免疫研究已经取 得了一定的成就．例如细胞因子、自体肿瘤疫 苗、效应细胞过继治疗以及树突状细胞疫苗等 治疗策略的安全性已经临床验证．并在临床治 疗中显示出较好效果 现就相关的免疫治疗策 略做如下综述 １树突状细胞（ＤＣ）疫苗 ＤＣ是体内功能最强的专职抗原递呈细胞 ｆＡＰＣ），也是惟一能诱导初次免疫应答的ＡＰＣ， 在机体抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用 然 而．ＤＣ只有在成熟状态下才能有效发挥抗原 提呈作用 Ｌｅｓｐａｇｎａｒｄ等认为机体发生肿瘤的 原因．可能与肿瘤浸润性树突状细胞或者荷瘤 机体ＤＣ功能缺陷．无法有效提呈肿瘤抗原、激 活Ｔ细胞以诱导对肿瘤细胞的杀伤作用有关 ＨＣＣ患者ＤＣ功能缺陷．ＤＣ处于非成熟状态 将肝癌相关抗原ｆＴＡＡ１多肽或蛋白冲击或致敏 ＤＣ构建的ＤＣ疫苗可直接诱导ＣＤｓ、ＣＴＬ和 ＣＤＴｈ细胞对肝癌的免疫应答 目前实验多采 用细胞因子或转录因子激活、或热休克蛋白及 肿瘤细胞荷载ＤＣ，制备成ＤＣ疫苗．然后将这 些致敏的ＤＣ疫苗回输机体．以诱导机体产生 有效的抗癌免疫应答 Ｔａｔｓｕｍｉ等ｌｌｌ用Ｏｔ一半乳 糖神经酰氨冲击致敏ＤＣ。并将其直接肝脏注射 治疗ＣＭＳ４肝癌荷瘤小鼠 结果显示．荷瘤小鼠 肿瘤完全消退．生存期延长 Ｐａｌｍｅｒ等［２］报道了ＤＣ疫苗的ＩＩ期临床试 验．对３５例不适合手术或局部治疗的晚期肝 癌患者每问隔３ｗ注射ＤＣ疫苗．其中２５例患 者至少接受３次注射后评估其临床反应 影像 学控制率为２８％．ＡＦＰ＞１０００ｎｇ／ｍｌ的１７例患者 中有４例ＡＦＰ下降＞１０％．证明了同源ＤＣ疫苗 的安全性和有效性 ２细胞因子 ２．１ 白介素一２（ＩＬ一２）：ＩＬ一２并无直接杀灭肿瘤 细胞的作用，其抗肿瘤机理在于刺激、活化 ＣＴＬ、巨噬细胞、ＮＫ细胞和淋巴因子激活的杀 伤细胞（ＬＡＫ ｃｅｌ１）等效应细胞而间接发挥抗肿 瘤作用．也可通过刺激抗体的生成而发挥抗肿 瘤作用 目前ＩＬ一２已成为肝癌免疫治疗领域的 种主要细胞因子 Ｂｅｒｔｅｌｌｉ等［３１采用内淋巴注 射ＩＬ一２显示．完成１２个疗程的患者的生存率 显著高于小于１２个疗程的患者．但是均显著高 于未经治疗的患者。另有报道，ＩＬ一２经肝动脉局 部灌注可取得较明显的疗效 白介素一１２（ＩＬ～１２１ 与ＩＬ一２一样．ＩＬ＿１２本身没有抗肿瘤活性 临床 常与其它细胞因子联合应用于抗肿瘤 ２．２干扰素（ＩＦＮ）：ＩＦＮ可分为ＩＮＦ一 、ＩＦＮ—Ｂ 作者简介：作者简介：向国卿（１９８３一），男，湖北人。主要研究方向：慢性肝病的基础与临床。 通讯作者：王炳元，教授、博士生导师。主要研究方向：慢性肝病的基础与临床。 药品评价２００９年第６卷第５期
肝癌免疫治疗研究进展
肝癌，这两个字在人们心中往往犹如晴天霹雳。作为一种恶性肿瘤，它给患者和家庭带来的痛苦和压力难以言表。但好在，随着医学研究的不断深入，肝癌的免疫治疗正给我们带来新的希望。
就拿我的一个朋友的经历来说吧。他的父亲被诊断出患有肝癌时，整个家庭仿佛瞬间陷入了黑暗的深渊。一开始，他们尝试了传统的治疗方法，手术、化疗、放疗，能做的都做了，但效果并不理想，病情还是在不断恶化。那段时间，朋友的脸上总是写满了忧虑和疲惫。
后来，医生建议他们考虑免疫治疗。这对于他们来说，就像是抓住了一根救命稻草，但同时也充满了未知和担忧。毕竟，这是一种相对较新的治疗方式。
免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。这可不是什么简单的操作，背后有着一系列复杂而精妙的机制。
比如说，有一种叫做免疫检查点抑制剂的东西。它就像是一个刹车，平时是用来防止免疫系统过度活跃的。但肿瘤细胞很狡猾，它们会利用这个刹车，让免疫系统对它们视而不见。而免疫检查点抑制剂的作用，就是松开这个刹车，让免疫系统重新恢复活力，去攻击肿瘤细胞。
还有一种叫做过继细胞免疫治疗的方法。这就像是给免疫系统派去了一支精锐部队。医生从患者体内提取出一些免疫细胞，在体外进行培养和改造，让它们变得更强大，然后再输回患者体内，让它们去和肿瘤细胞战斗。
朋友的父亲接受免疫治疗的过程也并非一帆风顺。刚开始的时候，出现了一些副作用。发烧、乏力、皮疹，这些症状让他的身体更加虚弱。但医生一直密切关注着他的情况，及时调整治疗方案。
经过一段时间的治疗，奇迹真的发生了。复查的结果显示，肿瘤的大小开始缩小，各项指标也在慢慢好转。朋友和他的家人激动得热泪盈眶，仿佛在黑暗中看到了一丝曙光。
不过，肝癌的免疫治疗也并非万能的。它也存在一些问题和挑战。比如说，不是所有的患者都对免疫治疗有反应，而且治疗的效果也因人而异。还有，免疫治疗的费用相对较高，给一些家庭带来了沉重的经济负担。
【JAMAOncology】肝癌免疫治疗药物汇总及展望
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光
肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非
常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂
（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替
尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）
和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7个月VS7.9个月）[1]。晚期HCC亟需更加有效更多样化的
治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴
细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域
获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正
在进行热火朝天的研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总
目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠
单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1
单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗
（atezolizumab，PDL-1单抗）。获批的方案和适应证主要为以下四个：1）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊
匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗
