动脉粥样硬化中胆固醇外流的研究进展_路倩

胆固醇流出调节蛋白和胆固醇逆向转运与动脉粥样硬化
吕湛;陈运贞
【期刊名称】《国际内科学杂志》
【年(卷),期】2003(030)009
【摘要】胆固醇流出调节蛋白(cholesterol efflux regulatory protein,CERP)是由腺苷三磷酸结合暗盒运输器1(ATP binding cassette transporter 1,ABC1)基因编码的蛋白质,在胆固醇的逆向转运中起重要的作用.ABC1基因突变导致其编码的CERP异常,引起胆固醇逆向转运障碍,胆固醇在外周组织细胞聚集,从而可导致血脂异常,动脉粥样硬化等一系列临床病理改变.细胞内脂质,核受体PPARy、LXR、RXR 对ABC1蛋白的表达具有调控作用,这些研究结果为新药开发,动脉粥样硬化以及冠心病、脑卒中的治疗开辟了新的前景.
【总页数】4页(P384-387)
【作者】吕湛;陈运贞
【作者单位】重庆医科大学临床学院心内科,重庆,400016;重庆医科大学临床学院心内科,重庆,400016
【正文语种】中文
【中图分类】R589.2;Q591.5;R541.4
【相关文献】
1.胆固醇流出调节蛋白与胆固醇逆向转运 [J], 方定志;刘秉文
2.胆固醇逆向转运和动脉粥样硬化 [J], 徐文静;
3.动脉粥样硬化患者高同型半胱氨酸血症与胆固醇逆向转运的关系 [J], 赵佳; 左林; 姜小建; 姚创利; 朱建伟
4.胆固醇逆向转运与动脉粥样硬化的转基因动物研究进展 [J], 肖继;廖端方;唐朝克
5.ATP结合盒转运子调节细胞内胆固醇流出及对动脉粥样硬化的影响 [J], 许竹梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

胆固醇代谢和动脉粥样硬化随着人口老龄化的加剧，心血管疾病已成为导致中国人死亡的首要原因之一。

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础之一。

从生物化学的角度来看，胆固醇代谢与动脉粥样硬化密切相关。

本文将重点探讨胆固醇代谢及其与动脉粥样硬化的关系。

胆固醇是一种类固醇化合物，是细胞膜的重要成分，也是身体内许多激素的合成物质。

胆固醇有两个来源：食物和内生合成。

人体内胆固醇水平的平衡是通过内生合成和外源性摄入之间的调节来实现的。

肝脏是胆固醇代谢的中心，它合成胆固醇，分解胆固醇和将胆固醇转运到其他组织。

除了肝脏以外，肠道也是制造和回收胆固醇的重要组织。

血液中的胆固醇含量是由肝脏合成，肠道吸收和其他细胞对胆固醇的摄取和排放综合决定的。

在胆固醇内部代谢中，胆固醇酯化是一个非常重要的步骤。

胆固醇酯化是将游离胆固醇和脂肪酸酯化，形成胆固醇酯和甘油。

胆固醇酯是存储在细胞中的一种低溶解度的物质。

胆固醇在细胞内转化成胆固醇酯后，可以储存在细胞内，降低对细胞膜多余胆固醇的依赖性，这对于维持细胞稳定是非常重要的。

此外，还有磷脂酰胆碱转移酶(LCAT)和胆固醇酯酶(CE)，它们对胆固醇的代谢起着重要的作用。

LCAT的主要作用是将游离胆固醇酯化成酯，进行转运和储存，而CE主要是将胆固醇酯分解为游离胆固醇，以便释放胆固醇去合成其他脂质类物质。

在胆固醇代谢过程中，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一个非常重要的因素。

LDLR位于细胞膜上，它的主要功能是通过内吞作用清除血液中的LDL，从而调节血液中的胆固醇水平。

近年来，人们对LDLR底物的交互作用进行了深入研究，例如PCSK9和APOE的介入。

而这些控制LDLR功能的底物是一个非常独特的药物靶标，它可以恶化或改变LDL清除机制而引发动脉粥样硬化和其他疾病。

动脉粥样硬化是由于胆固醇代谢的紊乱所导致的。

动脉粥样硬化是一种长期的动脉炎症过程，它是由于胆固醇沉积在血管壁内而引起的。

胆固醇积累可以刺激血管内皮细胞分泌炎症介质，引起血管内皮细胞功能障碍。

改善胆固醇流出作用靶分子及相关药物研究进展张雪;吴崇明;郭鹏【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2014(41)1【摘要】巨噬细胞中胆固醇流出并转运到肝脏的过程是抗动脉粥样硬化的主要机制之一.在动脉粥样硬化的发生发展中,核受体超家族成员肝X受体α(LXRα)和其上游基因过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)可通过调控ATP结合盒转运体(ABC) A1、B族清道夫受体1和ABCG1等介导细胞内胆固醇的流出.因此,PPARγ-LXRα-ABC通路在巨噬细胞胆固醇流出机制中具有重要作用.目前,临床使用的化学类降脂药物在改善动脉粥样硬化方面具有良好作用.研究表明,很多中药来源的天然产物可有效促胆固醇流出.本文对改善胆固醇流出的相关作用靶分子及相关药物研究进展做简要综述.【总页数】5页(P94-97,113)【作者】张雪;吴崇明;郭鹏【作者单位】150076哈尔滨,哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心;100193北京,中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所;100193北京,中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所;100193北京,中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所【正文语种】中文【中图分类】R975.6【相关文献】1.雷公藤甲素药理作用靶分子研究进展 [J], 石倩玮;李曙光;凌昌全2.H2S气体分子及相关药物研究进展 [J], 杨雪;刘洁;吴晓明;徐进宜3.新的抗肝癌分子靶及相关药物研究 [J], 胡琼莹;蒋建东4.血管性痴呆的分子机制及相关药物的研究进展 [J], 施蕊;翁稚颖;王红艳;王友兰;杨为民5.细胞信号转导通路中药物作用靶分子研究进展 [J], 邵荣光;甄永苏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

残余胆固醇与心血管疾病相关的研究进展
曹紫晨;付真彦
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)2
【摘要】血脂异常被认为是心血管疾病发生和发展的罪魁祸首,近几十年来,以低密度脂蛋白胆固醇为靶点的降脂疗法的益处已研究明确,然而,即使降脂药物将低密度脂蛋白降至推荐浓度,以及高血压等其他风险因素得到很好控制后,发生ASCVD的风险仍然存在,近些年越来越多的研究发现,残余胆固醇在动脉粥样硬化性心血管疾病发病的残余风险中扮演着越来越重要的预测作用。

现将关于残余胆固醇的最新研究做如下综述。

【总页数】5页(P4474-4478)
【作者】曹紫晨;付真彦
【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心乌鲁木齐
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.脂蛋白残粒胆固醇与心血管疾病相关生物标志物的相关性
2.残余胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展
3.血清残余脂蛋白胆固醇定量检测对动脉粥样硬化性心血管疾病诊断的临床价值研究
4.残余胆固醇残余胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值在冠心病高密度脂蛋白胆固醇比值在冠心病患者冠状动脉病变严重程度中
的评估作用5.残余胆固醇与老年急性心肌梗死患者PCI后主要不良心血管事件的关系研究
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胆固醇酯转移蛋白研究进展
丁庆
【期刊名称】《国外医学：临床生物化学与检验学分册》
【年(卷),期】1998(19)6
【摘要】胆固醇酯转移蛋白（cholesterylestertransferProteh，CETP）介导胆
固醇酯（CE）、磷脂和中性脂在脂蛋白间转移。

它属于脂质转移／脂多糖结合蛋
白基因家族。

CETP含CE和甘油三酯（TG）结合位点，以载体介导机制作用，介导HDLCE的分解，伴随HDL体积和蛋白含量的降低。

CETP在逆向胆固醇转运中起主导作用，逆向胆固醇转运即胆固醇从外周组织运输到肝脏。

食入胆固醇增加或内源性高胆固醇病人，CETP含量增加。

CETP基因缺陷在日本很普遍．特征是HDL含量升高，目前公认HDL有抗动脉粥样硬化（atherosclerosis．AS）作用。

【总页数】3页(P246-248)
【关键词】胆固醇酯;转移蛋白;高密度;脂蛋白;动脉粥样硬化
【作者】丁庆
【作者单位】南京医科大学生化教研组
【正文语种】中文
【中图分类】Q513.5;R543.502
【相关文献】
1.胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib的研究进展 [J], 杜雪;张丽华;乌汉毕力格;张海波;李静
2.胆固醇酯转移蛋白抑制剂治疗冠心病的研究进展 [J], 王赟赟;李彤;刘迎午
3.胆固醇酯转移蛋白抑制药的研究进展 [J], 王美芹;张建志;郭艺芳
4.胆固醇酯转移蛋白抑制剂的作用机制及研究进展 [J], 孟立平;池菊芳;郭航远
5.胆固醇酯转移蛋白抑制剂的研究进展 [J], 饶甲环;马煜盛;龙洁旎
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动脉粥样硬化相关脂代谢调控途径的研究动脉粥样硬化是一种常见的慢性病，具有高危性和高致残率。

其发生机制与多种因素相关，其中脂代谢异常是一个非常重要的因素。

因此，探究动脉粥样硬化相关脂代谢调控途径对于预防和治疗动脉粥样硬化具有重要的意义。

一、脂代谢异常与动脉粥样硬化的关系脂代谢异常是指体内脂质代谢发生紊乱，主要表现为血液中脂质的异常升高。

其中，血脂异常（如高胆固醇血症）是导致动脉粥样硬化的主要原因之一。

血脂异常会导致血管内皮细胞损伤和发炎反应，从而促进斑块的形成和动脉粥样硬化的发展。

二、脂代谢调控途径的研究进展1.胆固醇代谢途径胆固醇是人体内一种重要的脂质，是动脉粥样硬化的主要成分之一。

通过控制胆固醇代谢途径可以有效地降低血液中的胆固醇含量，从而达到预防和治疗动脉粥样硬化的目的。

已有研究表明，逆向胆固醇转运蛋白（ABCA1）通过升高胆固醇的反向转运从而降低胆固醇水平；肝X受体（LXR）可调控胆固醇代谢通路，具有极大的潜力用于治疗动脉粥样硬化。

2.脂肪酸代谢途径脂肪酸是体内重要的能量来源，同时也与脂代谢异常有密切关系。

已有研究表明，肝脏X受体可以调控脂肪酸代谢通路，从而降低血脂水平，具有治疗动脉粥样硬化的潜力。

此外，脂肪酸合成酶、脂酰辅酶A脱氢酶和脂肪酸酰化酶也是重要的调控因子。

3.胰岛素信号通路胰岛素是人体内一种重要的调节物质，其通过胰岛素受体调控细胞内代谢过程。

已有研究表明，胰岛素信号通路可以调节脂代谢，降低血脂水平和减少胰岛素抵抗。

因此，研究胰岛素信号通路对于动脉粥样硬化的治疗和预防有重要的意义。

三、结语动脉粥样硬化的发生与多种因素有关，其中脂代谢异常是非常重要的一个因素。

了解脂代谢调控途径对于预防和治疗动脉粥样硬化具有重要的意义。

目前，通过探究胆固醇代谢途径、脂肪酸代谢途径和胰岛素信号通路等方面的研究，已经有了一定的突破。

未来，还需要进一步深入研究，探索更多的脂代谢调控途径，为动脉粥样硬化的治疗和预防提供更有效的途径。

胆固醇代谢与动脉粥样硬化的关系分析动脉粥样硬化是现代医学中常见的一种疾病，它的发病率和死亡率一直居高不下，给世界各国的医疗卫生事业造成了很大的负担。

而胆固醇代谢与动脉粥样硬化之间的关系也越来越受到人们的重视。

那么，胆固醇代谢与动脉粥样硬化之间到底有什么关系呢？这是一个需要深入探讨的问题。

一、胆固醇的来源胆固醇是人体内最常见的脂类物质，它分为内源性和外源性胆固醇。

内源性胆固醇主要来自于肝脏合成，外源性胆固醇则来自于日常饮食中的食物。

当人体需要胆固醇时，肝脏会合成并释放胆固醇，这时就需要靠脂肪酸转运来帮助胆固醇进入细胞，形成人体内的脂质代谢。

二、胆固醇代谢的途径胆固醇代谢的途径主要分为两个方面：第一是内源性胆固醇代谢，第二则是外源性胆固醇代谢。

内源性胆固醇代谢是指肝脏合成胆固醇，然后通过胆汁酸合成胆酸、胆色素和其他胆脂的过程，将胆固醇代谢到体外。

而外源性胆固醇代谢则是指日常饮食中的胆固醇被吸收到体内，然后通过循环系统的运输，进入各个细胞内发挥作用。

三、胆固醇与动脉粥样硬化的关系动脉粥样硬化是一种长期积累的、不可逆转的病理改变。

它的发生和发展与胆固醇的代谢有很大的关系。

高胆固醇血症是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，它导致血管内皮细胞功能障碍，同时刺激炎症反应，并促进髓样细胞和平滑肌细胞分泌胆固醇酯和草酸钙，最终形成动脉粥样硬化的斑块。

另一方面，高密度脂蛋白（HDL）在胆固醇代谢过程中也发挥作用，它可以帮助细胞内胆固醇转运至肝脏，促进胆固醇的代谢。

因此，HDL被称为“良好”的胆固醇，其含量高低也成为衡量动脉粥样硬化的重要指标之一。

总体来说，胆固醇代谢与动脉粥样硬化的关系十分密切。

我们应该注意调控胆固醇的合成和代谢，平衡胆固醇水平，减轻胆固醇对人体健康的危害，减少动脉粥样硬化的发生率。

具体来说，我们要保持健康的生活方式，如健康饮食、适量运动、不吸烟等，同时也可以通过药物治疗等手段来调节胆固醇代谢，预防动脉粥样硬化的发生。

胆固醇代谢与动脉粥样硬化的关系研究动脉粥样硬化是一种常见的心血管疾病，它源于血管内皮细胞损伤，导致胆固醇积聚在血管壁内而形成的水平斑块。

而胆固醇则是人体内一种非常重要的物质，它是脂质代谢的基本物质之一，并参与人体多种生理过程。

因此，了解胆固醇代谢和动脉粥样硬化的关系对于心脏疾病的预防和治疗非常重要。

胆固醇代谢人体中的胆固醇主要来自两部分：摄入的饮食和肝脏合成。

摄入的饮食中包括高胆固醇的鱼、肉、蛋黄等食物，而人体内肝脏则能够合成胆固醇。

无论是哪种途径，在人体内，胆固醇都需要经过转运蛋白的帮助才能被运输到各个部位。

而在细胞内，胆固醇则要依靠一系列的酶和分子来完成代谢。

其中，酯化过程是一种重要的胆固醇代谢方式。

在酯化过程中，胆固醇会和一种称为甘油三酯的分子结合，形成一种称为胆固醇酯的化合物。

而这种化合物则可以安全地被储存在体内，避免胆固醇对身体的损害。

动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性的心血管疾病，它不仅会影响心脏，还会导致其他重要的器官受到影响。

在动脉管壁内，胆固醇会和钙离子等其他物质结合，形成斑块，从而引起血管狭窄或阻塞，导致大量的组织缺氧和营养不良。

最终，这种病变会引起心肌梗塞、中风等严重后果。

胆固醇代谢与动脉粥样硬化的关系胆固醇代谢紊乱是动脉粥样硬化的关键因素之一。

当人体摄入了过多的胆固醇或者肝脏合成了过多的胆固醇时，血液中的胆固醇水平会升高。

如果身体内的转运蛋白无法将其中的一部分胆固醇转化为胆固醇酯，那么剩余的胆固醇就会在血管壁上积聚，形成动脉斑块，对血管造成损伤。

此外，和胆固醇代谢相关的蛋白质也可能参与到动脉粥样硬化中。

例如，某些研究表明，受体相关蛋白1（LRP1）是一种调控胆固醇代谢的蛋白质，它不仅可以促进胆固醇的酯化，还可以通过调节细胞内的胆固醇水平来保持身体健康。

而当LRP1的功能发生异常时，胆固醇代谢也可能会紊乱，进而导致动脉粥样硬化的发生。

结论胆固醇代谢与动脉粥样硬化之间存在着密切的联系。

㊃综述㊃小而密低密度脂蛋白与心血管疾病相关性的研究进展木那瓦尔㊃克热木㊀迪拉热㊃阿迪㊀魏娴㊀艾比班木㊃艾则孜㊀马依彤830011乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科通信作者:马依彤,电子信箱:myt-xj@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀小而密低密度脂蛋白(sdLDL)为低密度脂蛋白亚型,是一种运输胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒㊂鉴于sdLDL较其他血脂成分有更强的导致动脉粥样硬化的能力,其被列为心血管疾病的新兴危险因素,已成为降血脂和抗动脉粥样硬化的药物研发新靶点㊂本文就sdLDL致动脉粥样硬化的分子机制及其与心血管疾病相关性进行系统综述,展望sdLDL作为降脂治疗靶标的潜能㊂ʌ关键词ɔ㊀小而密低密度脂蛋白;㊀心血管疾病;㊀药物干预靶点基金项目:国家自然科学基金(91957208㊁82260176);中央引导地方科技发展专项资金(ZYYD2022A01)Research progress on the association between small dense low density lipoprotein and cardiovasculardisease㊀Munawaer Keremu,Dilare Adi,Wei Xian,Aibibanmu Aizezi,Ma YitongDepartment of Coronary Heart Disease,Heart Center,The First Affiliated Hospital of Xinjiang MedicalUniversity,Urumqi830011,ChinaCorresponding author:Ma Yitong,Email:myt-xj@ʌAbstractɔ㊀Small dense low-density lipoprotein(sdLDL)is a subtype of low-density lipoprotein that transports cholesterol into peripheral tissue cells.Due to its stronger ability to induce atherosclerosis compared to other lipid components,sdLDL has been recognized as an emerging risk factor for cardiovasculardisease and has become a new target for lipid-lowering and anti-atherosclerosis drug development.Thisarticle provides a systematic review of the molecular mechanisms underlying sdLDL-induced atherosclerosisand its association with cardiovascular disease,and discusses the potential of sdLDL as a target for lipid-lowering therapy.ʌKey wordsɔ㊀Small dense low density lipoprotein;㊀Cardiovascular disease;㊀Drug intervention targetFund program:National Natural Science Foundation of China(91957208,82260176);Special FundProject of Central Government for Guiding Local Science and Technology Development(ZYYD2022A01)㊀㊀心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已成为严重危害人类健康的慢性非传染性疾病,是我国居民死亡和疾病负担的首要原因[1]㊂以低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)为 元凶 的动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是CVD 的病理基础,尽管以他汀类药物为基石㊁多种降脂药物,如依折麦布及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9,PCSK9)抑制剂为辅助的强化降脂治疗策略已广泛应用于CVD的二级预防,但仅使心血管事件的相对风险降低15%~25%[2],表明仍存在残余风险未得到有效控制㊂因此,寻求有效风险预测因子及干预靶点已成为防治CVD的根本㊂大量研究表明AS的发生不仅与LDL的数量有关,还与其异质性更相关,1983年,Fisher等[3]首次提出LDL具有异质性,可分为大而轻型和小而密型㊂小而密低密度脂蛋白(small dense LDL,sdLDL)为LDL的亚型,因颗粒小㊁低LDL 受体亲和力及易被修饰等特性,于2002年首次被国家胆固醇教育计划成人治疗组认为是LDL颗粒中更易导致AS发生的主要 坏胆固醇 ,是CVD重要危险因素,亦是关键预测因子[4]㊂此外,相关研究表明sdLDL在代谢综合征[5]㊁2型糖尿病[6]㊁肥胖[7]㊁高脂血症[8]㊁脂肪肝[9]等心血管相关代谢性疾病的发生发展中发挥着重要作用㊂本文将在阐述sdLDL的生成㊁致AS的发病机制及其与CVD相关性的基础上,探讨sdLDL作为新型降血脂和抗动脉粥样硬化的药物干预靶点的潜能㊂1㊀sdLDL概述1.1㊀sdLDL定义sdLDL作为LDL的亚型,主要是通过分离法而获得㊂Krauss等[10]首次应用超速离心法根据LDL密度将其分为四种亚型:LDLⅠ型(1.025~1.034g/ml)㊁LDLⅡ型(1.035~1.044g/ml)㊁LDLⅢ型(1.045~1.060g/ml)以及LDLⅣ型,并把密度ȡ1.045g/ml的亚型(LDLⅢ型和LDLⅣ型)称为sdLDL;随后Austin等[11]利用梯度凝胶电泳法,根据LDL颗粒大小和形状分为四种亚型:LDLⅠ型(大LDL, 26.0~28.5nm)㊁LDLⅡ型(中间LDL,25.5~26.4nm)㊁LDL ⅢA型和LDLⅢB型(小LDL,24.2~25.5nm)以及LDLⅣA 型和LDLⅣB型(极小的LDL,22.0~24.1nm),并根据粒径峰值分成两种表型:A型(LDLⅠ型和LDLⅡ型)>25.5nm 及B型(LDLⅢ型和LDLⅣ型)ɤ25.5nm,B型被称为sdLDL㊂此外,Hoefner等[12]应用Lipoprint TM系统,通过聚丙烯酰胺凝胶电泳法,根据电荷和粒径将LDL分为7个亚组分,其中组分3~7被称为sdLDL㊂因此,sdLDL被定义为粒径ɤ25.5nm㊁密度为1.045~1.060g/ml的脂蛋白颗粒㊂1.2㊀sdLDL检测方法目前已有多种实验室方法用于检测sdLDL水平㊂其中,超速离心法㊁梯度凝胶电泳法的操作复杂㊁耗时久,而其他如核磁共振光谱法㊁化学沉淀法㊁离子迁移率分析㊁高效液相色谱法等缺乏统一的操作标准,均不适合临床常规检测[13]㊂Hirano等[14]首次应用均相酶法,即通过表面活性剂和鞘磷脂酶去除sdLDL以外的脂蛋白进而测定其水平,该法快速㊁简便,已广泛用于sdLDL的大规模试验分析㊂sdLDL水平还可通过其他脂蛋白进行估计㊂Srisawasdi 等[15]通过LDL㊁非高密度脂蛋白(non high density lipoprotein,nonHDL)㊁直接测量的LDL(direct LDL,dLDL)建立了sdLDL公式:sdLDL(mg/dl)=0.580ˑnonHDL+0.407ˑdLDL-0.719ˑcLDL-12.05sdLDL(mmol/L)=0.580ˑnonHDL+0.407ˑdLDL-0.719ˑcLDL-0.312注:cLDL(采用Friedewald公式计算出的LDL)=nonHDL-TGː5,nonHDL=TC-HDL(TC为总胆固醇),TG为三酰甘油此外,Sampson[16]等也提出了新的sdLDL估算公式: ElbLDL=1.43ˑcLDL-[0.14ˑ(ln(TG)ˑcLDL]-8.99; EsdLDL=cLDL-ElbLDL注:cLDL(采用Sampson公式计算出的LDL);ElbLDL (使用公式估算出的大而轻型LDL)虽然已有几种方法用于检测sdLDL,但尚未制定统一的检测标准,因此需要更多研究为sdLDL分析提供最简便且准确的试验室方法㊂1.3㊀sdLDL的生成针对sdLDL的来源,Berneis等[17]提出两种与肝源性三酰甘油(triglyceride,TG)利用率有关的生成途径㊂肝脏基于合成的TG含量分为两种极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL),其中VLDL1和IDL1为富含TG,而VLDL2和IDL2为缺乏TG㊂当肝脏合成的TG增多时,肝脏直接分泌VLDL1和VLDL2,而当合成的TG减少时,则分泌VLDL1和IDL2,其中VLDL1在脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)和肝脂肪酶(hepatic lipase,HL)的作用下分解为LDL Ⅲ和LDLⅣ,而VLDL2在LPL的作用下分解为IDL1,富含TG的IDL1被LPL和HL分解为LDLⅡ,IDL2则被LPL分解为LDLⅠ㊂此外,VLDL和LDL之间存在着由胆固醇脂质转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)介导的脂质交换过程,在CETP的催化下,LDL内的总胆固醇转移至VLDL,而VLDL内的TG转移至LDL㊂富含TG的LDL是HL的底物,被HL分解后去除TG,转变为颗粒更小的LDL 亚型 sdLDL[18](图1)㊂因此,LDLⅢ和LDLⅣ为LDL颗粒中被HL分解生成sdLDL的主要亚型㊂TG:三酰甘油;VLDL:极低密度脂蛋白;LPL:脂蛋白脂肪酶;HL:肝脂肪酶;LDL:低密度脂蛋白;IDL:中间密度脂蛋白;sdLDL:小而密低密度脂蛋白;CETP:胆固醇脂质转运蛋白图1㊀sdLDL来源于两种肝源性三酰甘油可用性的途径1.4㊀sdLDL与遗传变异研究发现血液循环中的sdLDL水平受遗传因素的影响㊂Hoogeveen等[19]的一项全基因组关联研究结果显示,14个基因(或基因簇)的127个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与血浆sdLDL水平存在显著相关性(P<5ˑ10-8)(表1)㊂其中,PCSK7基因的rs508487位点不同基因型的sdLDL水平存在显著差异,TT基因型携带者的sdLDL水平显著高于CT和CC基因型携带者(P<0.0001);此外,对PCSK7基因进行全外显子组测序后发现,与野生型相比,携带非同义突变者的血浆sdLDL水平显著升高(ʈ7.5 mg/dl,P=0.012)㊂Tsuzaki等[20]对时钟基因(circadian locomotor output cycles protein kaput,Clock)的3111T/C位点进行基因型分型后发现,Clock基因的3111T/C位点与血浆sdLDL水平存在相关性,T/T纯合子基因型携带者的血浆sdLDL水平(sdLDL占总脂蛋白的百分比)显著高于C等位基因携带者(T/C或C/C)(1.7%比0.8%,P<0.05)㊂表1㊀影响sdLDL水平的基因多态性染色体基因SNP SNPs(个) 11q23.3APOA5/A4/C3/A1rs96418412 19q13.32APOE/C1/C4/C2rs44206386 19q13.32TOMM40rs20756503 1p13.3PSRC1/CELSR2/SORT1rs66024010 11q23.3BUD13rs658956418 11q23.3ZNF259rs20752905 8q24.13TRIB1rs298085338 2p23.3GCKR rs12603263 19q13.32PVRL2rs72548921 2p23-2p24APOB rs56233824 11q23-q24PCSK7rs5084871 19p13.2BCAM rs48037601 7q11.23MLXIPL rs11789773 7q11.23BAZ1B rs69769302㊀㊀注:sdLDL:小而密低密度脂蛋白;SNP:单核苷酸多态性2㊀sdLDL与心血管疾病2.1㊀sdLDL与不同CVD的关系大量研究已证实sdLDL是动脉粥样硬化性CVD的独立危险因素㊂Ikezaki[21]等开展的Framingham Offspring研究显示,sdLDL是最致AS的脂蛋白颗粒㊂此外,对既往无CVD 的受试者进行5年随访后评估颈动脉内中膜厚度(carotid intima media thickness,cIMT)[22],发现sdLDL水平的升高与cIMT进展有更强的相关性(P=0.009)㊂一项分析sdLDL与颈动脉斑块稳定性的研究显示,不稳定斑块组的sdLDL水平高于稳定斑块组(P<0.05)[23]㊂Balling[24]等对38319名普通人群随访3.1年,发现高水平的sdLDL与缺血性卒中(ischemic stroke,IS)的风险增加密切相关,并且调整其他危险因素后,sdLDL高水平组比低水平组发生IS的相对风险升高79%(HR=1.79)㊂Hoogeveen等[19]开展的一项评估社区动脉粥样硬化风险(ARIC)的前瞻性研究中发现,血浆sdLDL 水平与导致AS的脂质谱密切相关,调整已知危险因素后,sdLDL与冠心病(coronary heart disease,CHD)的发生仍具有相关性,其高水平组较低水平组致CHD的相对风险升高51%(HR=1.51)㊂Duran等[8]发现心肌梗死(myocardial infarction,MI)患者的sdLDL水平明显高于对照组,血浆sdLDL水平与MI存在显著相关性(P<0.001),认为sdLDL 水平可能通过增加致死性和非致死性MI的风险影响总体CVD事件的进展㊂国内有关sdLDL与CHD患者冠状动脉病变严重程度㊁经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)手术预后评估等已有大量报道,通过Gensini评分评估冠状动脉狭窄程度后发现,sdLDL水平与Gensini评分呈正相关,CHD严重程度随着sdLDL水平的升高而显著增加,术前高水平的sdLDL是CHD患者PCI术后发生CVD事件的独立危险因素[25-26]㊂因此,sdLDL是一种与动脉粥样硬化性CVD病情及预后密切相关的新型生物标志物㊂2.2㊀sdLDL致AS机制AS始于胆固醇在内皮下沉积形成脂滴,是CVD事件的主要根源㊂sdLDL被认为是AS中胆固醇沉积的主要来源㊂与LDL相比,sdLDL的体积小,对动脉内膜的穿透力更强㊂sdLDL与LDL受体的亲和力更低㊁血浆半衰期更长㊁对氧化应激更敏感[21]㊂因此,sdLDL比LDL有更强的致AS能力㊂sdLDL致AS的机制包括:sdLDL的颗粒小,易穿透内皮间隙,易与动脉壁中蛋白多糖结合并沉积在动脉壁上,使sdLDL在循环中停留更久,更容易发生致AS性修饰,如氧化㊁脱烷基化和糖基化[27],进一步增强其致AS能力: (1)sdLDL穿透受损的内皮进入内膜时,受损的内皮细胞表达黏附分子,诱导单核细胞向内皮富集,单核细胞进入内膜后释放氧自由基氧化sdLDL㊂经氧化修饰的sdLDL (oxidized,oxsdLDL)在颗粒表面产生氧化特异性表位,吸引更多的单核细胞聚集,单核细胞在内皮下分化为巨噬细胞时,其表面表达清道夫受体(如CD36,SRBI)以识别并吞噬oxsdLDL,转变成泡沫细胞并在内皮下沉积形成脂滴,泡沫细胞释放促炎因子,引起内皮损伤[28]㊂(2)脱烷基化使sdLDL 的唾液酸含量降低,增加sdLDL与动脉壁中蛋白多糖的亲和力,延长sdLDL在动脉壁上的停留时间,促进其在内皮下沉积[22]㊂(3)糖基化使sdLDL颗粒表面的ApoB100发生构象改变,ApoB100在颗粒表面暴露减少导致其与LDL受体亲和力降低,sdLDL不易被LDL受体摄取,在血液中清除缓慢㊁对血管内皮造成持久的损伤[29]㊂此外,sdLDL内抗氧化剂成分如谷胱甘肽㊁过氧化物酶㊁辅酶Q10㊁维生素E及维生素C等含量较少,对氧化应激的抵抗力弱,易被氧化修饰[13]㊂sdLDL内富含脂蛋白磷脂酶A2,其裂解氧化的磷脂时产生促炎因子,加重内皮损伤[30]㊂另外,sdLDL引起的内皮功能障碍进一步激活纤溶系统并产生纤溶酶原激活物抑制剂1和血栓素A2,诱导血栓形成,从而加快AS进展[31](图2)㊂2.3㊀sdLDL与心血管相关代谢性疾病的关系代谢性疾病主要以糖脂代谢异常为特征,是CVD发生及进展的重要危险因素㊂脂质三联征(或致AS脂蛋白表型)是以sdLDL㊁TG升高,高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平降低为特征,是代谢综合征和2型糖尿病患者血脂异常的表现形式[32]㊂图2㊀sdLDL在循环中的修饰导致动脉粥样硬化㊀㊀sdLDL水平的升高还与代谢性疾病的病理机制有关㊂胰岛素抵抗是肥胖㊁代谢综合征及2型糖尿病患者最常见的代谢紊乱状态㊂生理状态下,胰岛素通过抑制激素敏感性脂肪酶活性,抑制脂肪组织中的脂肪分解,减少游离脂肪酸释放入血㊂此外,胰岛素刺激循环中的LPL及HL活性,加速VLDL等富含TG的脂蛋白水解㊂而在胰岛素抵抗状态下, LPL及HL分解VLDL-TG的作用受抑制,使循环中的VLDL 水平升高㊂另外,HSL抑制脂肪分解的活性受抑制,游离脂肪酸释放入血,使肝脏合成TG增加并分泌更多的VLDL,从而促进sdLDL的生成[7,18]㊂Nakano等[33]发现,糖尿病合并代谢综合征患者的主要表现为高水平sdLDL和低水平HDL,并指出代谢综合征是血浆sdLDL水平升高的重要决定性因素㊂此外,Hoogeveen等[19]研究发现sdLDL水平与体质指数的增加以及糖尿病㊁高血压和代谢综合征等疾病的患病风险性增加有关㊂总之,随着sdLDL水平升高,代谢性疾病患者CVD风险性增加㊂因此,降低sdLDL水平可以降低长期CVD的发生风险㊂3㊀sdLDL与降脂治疗措施血脂异常是引起AS的主要原因之一,因此改善脂质谱已成为抗AS的重要措施㊂临床上常用于治疗血脂异常的药物如他汀类,主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶从而减少胆固醇的合成㊂Ishii等[34]将CHD患者随机分为高剂量他汀治疗组和常规剂量他汀治疗组,分别给予高剂量和常规剂量的匹伐他汀,随访1月及6月后评估血浆sdLDL水平,发现两组均能降低sdLDL水平,而高剂量组降低sdLDL 的效果更为明显㊂研究者选择50例已接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者并分为两组,一组应用非诺贝特联合依折麦布治疗,另一组应用他汀类药物治疗,12周后发现与他汀类药物用药组相比,非诺贝特联合依折麦布联合用药组可有效降低sdLDL水平㊂另外,一些新型降脂药物如PCSK9抑制剂也能降低sdLDL浓度CVD高危患者的血浆PCSK9和sdLDL水平呈正相关㊂因此,靶向抑制PCSK9也是降低循环sdLDL水平的一种有前途的策略㊂另一项有关阿利西尤单抗的Ⅱ期临床研究的事后分析结果显示,阿利西尤单抗能显著降低sdLDL水平㊂此外,限制热量摄入㊁体育锻炼㊁减轻体重㊁食用乳制品㊁鳄梨㊁开心果㊁玉米油㊁膳食纤维及ω-3脂肪酸等也是降低sdLDL水平非药物治疗的有效手段[5]㊂因此,应多提倡除药物治疗外通过合理膳食㊁运动及减少体重来降低sdLDL水平,从而降低CVD的风险㊂4㊀小结综上所述,sdLDL因小颗粒㊁低LDL受体亲和力及易被修饰等特征,较其他血脂成份有更强的致AS能力,与CVD 有更强相关性,还在CVD相关代谢性疾病的发生及转归中发挥重要作用㊂因此,sdLDL作为一种强致AS特性的脂蛋白,为基于抗AS靶点的新药研发奠定了基础,开启了降血脂抗AS精准治疗的新思路和新方向,在CVD高危人群的风险评估㊁早期诊断及降低疾病进展具有全新的预测及指导价值㊂鉴于遗传因素影响血浆sdLDL水平,基因检测有望为sdLDL的降脂措施提供新的参考㊂未来,根据影响血浆sdLDL水平的基因多态性的表达与呈现情况,个性化制定治疗方案可能突破新药研发瓶颈,实现CVD的精准治疗㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Li S,Liu Z,Joseph P,et al.Modifiable risk factors associatedwith cardiovascular disease and mortality in China:a PUREsubstudy[J].Eur Heart J,2022,43(30):2852-2863.DOI:10.1093/eurheartj/ehac268.[2]O donoghue ML,Giugliano RP,Wiviott SD,et al.Long-TermEvolocumab in Patients With Established AtheroscleroticCardiovascular Disease[J].Circulation,2022,146(15):1109-1119.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620. 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