降脂药的分类及其临床应用

降脂药的分类及其临床应用山东省青岛市崂山区社区卫生服务中心（266101）詹凌青山东省青岛市第八人民医院王琳高脂血症是指携带胆固醇或甘油三酯的血脂蛋白浓度超过随机健康人群的水平，伴有脂代谢紊乱，与心脑血管疾病的发生有着密切的关系，是动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化型心脏病（冠心病）及其他心脑血管疾病的重要危险因素，通常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症。

近年来国内外医学界对降血脂健康教育不断加强的影响下，全面推动了调血脂药的快速发展。

1常用降血脂药1.1他汀类：三羟基三甲基戊二酰—辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类）药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀。

他汀类是目前调血脂类药物中发展最快同时也是临床使用最多的药物。

这是一个在胆固醇体内合成过程早期的限速步骤，造成细胞内游离胆固醇减少，导致该酶活性增加，从而胆固醇体内合成加速。

当细胞内胆固醇量增多时，该酶活性下降，胆固醇体内合成减慢。

有研究证实，除纯合子家族性高胆固醇血症外的任何类型高胆固醇血症，都是HMG-CoA还原酶抑制剂的主要适应证；以血清总胆固醇水平升高为主的混合型高脂血症患者服用HMG-CoA还原酶抑制，也能收到良好的效果。

辛伐他汀、普伐他汀与洛伐他汀的药代动力学基本相似，稍有不同的是，辛伐他汀与洛伐他汀为脂溶性，以无活性的内酯形式服用，吸收后在肝脏转变成有活性的开放酸形式，肝脏内含量明显高于其他组织；普伐他汀为水溶性，以开放酸形式服用，吸收后在肝脏及小肠内的含量较多于其他组织。

氟伐他汀与其他的HMG-CoA还原酶抑制剂不同，不是由真菌代谢产物衍生而来，而是完全由人工化学合成。

它像普伐他汀一样，以开放酸的形式服用。

在体外，对HMG-CoA还原酶的抑制作用，氟伐他汀比美伐他汀大146倍，比洛伐他汀大52倍。

据国外报道[1，2]，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀能明显降低血清脂蛋白（a）［Lp（a）］。

一种新合成的HMG-CoA还原酶抑制剂———阿伐他汀（atorvastatin，商品名Lipitor）已经动物实验证实具有明显的调脂疗效，且毒性很低。

Egros等[3]于1996年报道了一组305例原发性高胆固醇血症患者用阿伐他汀及普伐他汀进行的为期1年的双盲平行试验，其结果提示在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白（ApoB）及甘油三酯水平方面的疗效，服阿伐他汀10mg/d明显优于服普伐他汀20mg/d。

但是必须指出，阿伐他汀临床应用的时间、服药的病例数及临床应用经验，都远比其他已知的几种HMG-CoA还原酶抑制剂为少，阿伐他汀调脂疗效及安全性，尚待日后大规模长期临床研究进一步验证[4-8]。

1.2烟酸类：烟酸是B族维生素，是一种脂质生成的阻滞剂，当剂量超过维生素作用时有降脂作用，主要代谢产物为烟尿酸（nicotiuric acid）、N-甲基烟酰胺及2-吡啶酮衍生物。

2/3以不变形式从尿排出。

其机制是：①增加脂肪细胞内磷酸酶的活性；②减少肝脏中极低密度脂蛋白（VDLD）的合成与分泌，加速脂蛋白中甘油三酯的水解，因而其降甘油三酯的作用明显；③增加胆汁中胆固醇的排泄。

常用药有：烟酸及阿西莫司。

改善血脂的幅度与服药前血脂水平及高脂血症的类型有关。

阿西莫司比烟酸又具有如下优点：①无初效反应，半衰期较长；②抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强，无非酯化脂肪酸的反跳现象；③能明显改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15％左右，不与口服降糖药发生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代谢变化，可用于高尿酸血症患者；⑤出现肝脏转氨酶高者极少；⑥服药后有面部潮红及皮肤瘙痒症状者仅6％左右，明显少于服烟酸治疗者。

据国外资料，1000多例高脂血症患者，经服阿西莫司2年的结果显示，总胆固醇降25％，甘油三酯降50％，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升20％。

1.3苯氧芳酸类：此类药物能增强脂蛋白酶的活性，抑制肝中LDL的合成和分泌，加速LDL的分解、代解，并能促进胆固醇的排泄，降甘油三酯的作用比降胆固醇的作用强，对原发性高胆固醇血症及高甘油三酯症有效。

常用药有：①非诺贝特，类固醇激素受体一类的核受体如过氧化物酶体激活型增殖体受体（PPAR），可降低血中颗粒小而致密的、富含甘油三酯的LDL水平。

法国利博福尼制药公司改进了剂型，使之更易吸收并更好地维持血中药物水平，有明显降低血清总胆固醇、甘油三酯和升高HDL-C水平的作用。

非诺贝特除能调节血脂外，还可使血尿酸含量减少，使纤维蛋白原含量降低，增加抗凝剂效力。

②吉非贝齐，有资料提示，它通过激活脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL和TG的降解，另外，它能抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，从而减少VLDL及甘油三酯的合成。

最终使血清总胆固醇与甘油三酯水平下降。

试验证实，吉非贝齐能明显地降总胆固醇、甘油三酯及升HDL-C，并能明显地降低冠心病的发病率及病死率。

③苯扎贝特（阿贝他或必降脂）可使血小板聚集功能受抑制，抗凝血药的作用增强，纤维蛋白原含量及血浆黏度降低，纤溶活性增强。

另外，伴有糖尿病的患者服药后可见空腹血糖浓度降低。

这些，均有利于防止动脉粥样硬化病变的发生与发展。

1.4胆酸结合树脂：此类药物也称胆酸阻隔剂，主要为碱性阳离子交换树脂，其作用机制是：①在肠道内与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠、肝循环，促进胆酸随大便排出。

②使肝内7α-羟化酶活性增加，促进胆固醇转化为胆酸，阻断胆酸中胆固醇的重吸收，同时伴有肝内游离胆固醇含量减少。

③使LDL受体增加，血中LDL进入细胞并加速分解。

常用药有：①考来烯胺（消胆胺），此类药物主要缺点是有异味，常引起消化道症状，大剂量可导致脂肪泻，长期服用可引起维生素A、D、E、K缺乏及肝损害。

②考来替泊（降胆宁）。

1.5氯贝丁脂类：能抑制脂蛋白合成及促进胆固醇排泄的药物，其机制为：①抑制组织细胞膜上的腺苷酸环化酶，减少脂肪细胞内环磷腺苷的含量，而相应地增加酯蛋白脂酶的活性，使血中VLDL及甘油三酯分解加速，故血中甘油三酯下降。

②抑制B-甲基B-羟戊二酰酶A还原酶，使乙酸不能转化为甲基二羟戊酸，故减少胆固醇的生成。

③促进胆固醇在胆汁及肠道的排泄，适用于Ⅳ型高脂血症，对黏液性水肿、肾病，糖尿病性高脂血症有效。

常用药有：安妥明、安妥明铝（降脂丙二醇、降脂新）等。

1.6亚油酸：是一种不饱和脂肪酸，可降低胆固醇，亚油酸在维生素B6的作用下，生成花生四烯酸，胆固醇与花生四稀酸结合所形成的脂较容易运转、代谢及排泄，此药每日常用量在10g以上才能使血脂下降，小剂量效果不明显，大剂量可引起恶心、呕吐、腹泻等。

常用药物有：亚油酸、亚油甲苯胺。

基础及临床研究资料所见甚少，结果也不一致，且难以重复。

其安全性及实际疗效尚待进一步验证。

1.7激素类降脂药：①右旋甲状腺素钠能促进胆固醇转化为胆酸，由胆道排泄，可使胆固醇下降20%，对甘油三酯也有明显作用，适用于Ⅱ、Ⅳ型高脂血症，但因增加心肌耗氧量及促进糖代谢，故冠心病及糖尿病忌用。

②脱羟雌酮：一种雌激素，有显著降低胆固醇的作用，其机制是抑制胆固醇的合成及促进胆固醇转化为胆酸，可用于停经后妇女替代治疗很有效，长期使用可使乳房胀大、女性化及浮肿，并有发生宫颈癌的危险。

③羟次甲氢龙（康复龙）：一种蛋白质同化激素，能明显降低胆固醇及甘油三酯浓度，作用机制是抑制乙酸转化为甲基羟戊酸，从而减少胆固醇的合成，促进胆固醇转化为胆酸，长期应用可引起月经失调及肝损害、男性化等。

1.8其他降脂药：①泛硫乙胺：调节血脂的能力是中等度的，与阿西莫司（乐脂平）及益多酯（特调脂）调节血脂的幅度相近似。

泛硫乙胺突出优点是不良反应少而轻，对肝肾功能未见有害作用，且停药后1个月，仍能保持明显的调节血脂的效果。

②谷固醇：结构与胆固醇相似，需大剂量服用，较少使用。

③新霉素：可改变肠道菌簇，使胆酸不能转化为容易吸收的胆氧胆酸而排泄。

④弹性酶：是由胰腺提取或由微生物发酵的一种易溶解的弹性蛋白。

它能阻止胆固醇的合成及促进胆固醇转化成胆酸、从而使血清总胆固醇水平下降。

另外，它还有抗动脉粥样硬化及抗脂肪肝的作用。

该药主要用于除纯合子家族性高胆固醇血症以外的高胆固醇血症。

弹性酶调节血脂的能力较弱，但它几乎无不良反应，一些血清总胆固醇水平轻度升高者，还是可先试用弹性酶。

⑤普罗布考:有利于抑制动脉粥样硬化的形成与发展。

它不仅适用于一般的高胆固醇血症，而且能降低缺乏LDL受体的纯合子家族性高胆固醇血症患者的血清总胆固醇水平，但不良反应明显。

2临床应用2.1单纯性胆固醇增高：是血浆胆固醇水平高于正常，而甘油三酯则正常，这种情况可选用胆酸结合树脂、普罗布考、弹性酶烟酸，其中他汀类为最佳选择。

2.2单纯性高甘油三酯血症：轻微至中度可通过饮食治疗，使血浆甘油三酯水平降至正常，不必进行药物治疗，而对中度以上的，可选用烟酸类、贝特类和鱼油制剂。

2.3混合型：既有胆固醇升高，同时又有甘油三酯升高，若是胆固醇升高则选用他汀类，如是甘油三酯升高为主，则可选用贝特类、烟酸类，肾功能不全时辅以小剂量，避免大剂量。

2.4联合用药：对于严重的高脂血症，考虑联合用药，只要不是同类药，均可考虑联合给药，常用药有：①对严重胆固醇升高者，可用他汀类，加胆酸结合树脂或烟酸加贝特类药物；②对于重度甘油三酯升高者，可采用亚油酸加贝特类。

3注意事项对于具体的患者，应根据其血脂异常的类型及其冠心病危险性的高低而选择合适的降脂药物，目前尚没有确定适合降血脂药物的公认标准，从防止心血管疾病的角度来说，一般认为合适的降脂药应具备以下特点：①降脂效果，尤其是降胆固醇的效果确切；应用常规剂量在4～6周内能使甘油三酯降低20%，并具有升高高密度脂蛋白的作用。

②患者不良反应少见，不产生严重的不良反应。

③已被证实能明显降低心血管病病死率和致残率。

④具有良好的成本效益，血脂异常的治疗一般需要较长期的坚持，方获得明显的临体益处，在开始服用治疗以后4～6周内应复查血脂，效果不理想时应增加药物剂量或改用其他降脂药等，也可考虑联合给药，降至正常值时，则应继续按同剂量用药，同时复查肝肾功能和测肌酸肌酶。

目前还没有特别有效的药物，为了减轻推迟血管的老化，应及时预防：①合理饮食;②调整工作、生活节奏，劳逸结合、平时加强锻炼;③重视危险因素的控制，如吸烟、饮酒等。

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