乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展

乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。

2020年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、复旦大学附属肿瘤医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。

该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：•管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少•基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。

根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。

根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。

因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。

其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。

Nat Cell Biol. 2020 May 18. [Epub ahead of print]Enhancer reprogramming driven by high-order assemblies of transcription factors promotes phenotypic plasticity and breast cancer endocrine resistance.Mingjun Bi, Zhao Zhang, Yi-Zhou Jiang, Pengya Xue, Hu Wang, Zhao Lai, Xiaoyong Fu, Carmine De Angelis, Yue Gong, Zhen Gao, Jianhua Ruan, Victor X. Jin, Elisabetta Marangoni, Elodie Montaudon, Christopher K. Glass, Wei Li, Tim Hui-Ming Huang, Zhi-Ming Shao, Rachel Schiff, Lizhen Chen, Zhijie Liu.University of Texas Health Science Center at San Antonio, SanAntonio, TX, USA; Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA; Institut Curie, PSL University, Paris, France; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA; University of California, Irvine, Irvine, CA, USA.Acquired therapy resistance is a major problem for anticancer treatment, yet the underlying molecular mechanisms remain unclear. Using an established breast cancer cellular model, we show that endocrine resistance is associated with enhanced phenotypic plasticity, indicated by a general downregulation of luminal/epithelial differentiation markers and upregulation of basal/mesenchymal invasive markers. Consistently, similar gene expression changes are found in clinical breast tumours and patient-derived xenograft samples that are resistant to endocrine therapies. Mechanistically, the differential interactions between oestrogen receptor α and other oncogenic transcription factors, exemplified by GATA3 and AP1, drive global enhancer gain/loss reprogramming, profoundly altering breast cancer transcriptional programs. Our functional studies in multiple culture and xenograft models reveal a coordinated role of GATA3 and AP1 in re-organizing enhancer landscapes and regulating cancer phenotypes. Collectively, our study suggests that differential high-order assemblies of transcription factors on enhancers trigger genome-wide enhancer reprogramming, resulting in transcriptional transitions that promote tumour phenotypic plasticity and therapy resistance.DOI: 10.1038/s41556-020-0514-z。

乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。

然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。

为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。

近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。

1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。

然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。

这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。

2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。

这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。

3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。

然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。

这就造成了药物治疗效果的降低。

4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。

某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。

针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。

基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。

例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。

此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。

另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。

通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。

这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。

尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。

乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。

内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。

然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。

1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。

ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。

2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。

如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。

3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。

4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。

乳腺癌内分泌治疗进展（一）引言概述：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而内分泌治疗作为乳腺癌的重要治疗手段之一，已经在临床上取得了显著的进展。

本文将细细梳理乳腺癌内分泌治疗的最新进展，将内容分为5个大点进行探讨，涵盖了乳腺癌内分泌治疗的各个方面。

正文：1. 内分泌治疗的基本原理1.1 雌激素受体（ER）和孤雌激素受体（PR）在乳腺癌中的作用1.2 内分泌治疗的概念和分类1.3 内分泌治疗的适应症和禁忌症1.4 基于荷尔蒙治疗的分子标记物的研究进展1.5 内分泌治疗与乳腺癌生存率的相关性研究2. 雌激素受体调节药物的研究进展2.1 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的应用与研究现状2.2 确定性雌激素受体调节剂（SERDs）的研究进展2.3 雌激素合成酶抑制剂（AIs）在内分泌治疗中的应用前景2.4 新型雌激素受体调节药物的研究进展2.5 雌激素受体调节药物的副作用与安全性问题3. 雄激素受体（AR）调节药物的研究进展3.1 雄激素对乳腺癌发生和发展的影响3.2 雄激素受体调节药物在内分泌治疗中的应用前景3.3 雄激素受体调节药物的研究进展3.4 雄激素受体调节药物的临床疗效与安全性评价3.5 雄激素受体调节药物与其他治疗模式的联合应用研究4. 内分泌治疗的个体化和精准化进展4.1 基于基因组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.2 基于转录组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.3 基于蛋白质组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.4 微环境在乳腺癌内分泌治疗个体化中的作用4.5 肿瘤免疫与内分泌治疗的联合应用研究5. 乳腺癌内分泌治疗的未来挑战和发展方向5.1 多靶点联合治疗的研究进展5.2 创新药物开发与应用前景5.3 内分泌治疗的治疗策略优化研究5.4 精准医学与内分泌治疗的结合模式探讨5.5 内分泌治疗在乳腺癌康复和预防中的应用研究总结：随着科技的发展和研究的不断深入，乳腺癌内分泌治疗领域取得了许多令人鼓舞的进展。

乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。

随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。

其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。

本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。

一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。

雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。

因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。

1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。

他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。

他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。

他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。

2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。

氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。

3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。

常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。

芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。

三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。

根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。