药物合成讲稿重排反应

1. OH 2.H
OH COOH
O HO 2C O CO2H
1.KOH/H 2O, reflux 2.H 3O
HO CO2H HO 2C CO 2H
Benzilic acid重排反应实例

如果是非对称的乙二酮，重排反应表现 出一定的选择性。二芳基乙二酮的重排 产物与环上取代基的电子效应相关。
OH O Y Y= 吸电子基团 O Y-Ph

在酸的催化下，醛或酮与过氧酸反应， 在烃基和羰基间插入氧原子生成酯的反 应称为Baeyer-Villiger氧化重排反应。
Baeyer-Villiger重排反应机理

过氧酸分子中的羟基性质与醇羟基相似，具有 亲核性可与羰基发生亲核加成，羟基氧未成键 的孤对电子随α-消除传递给烃基R′，在R′离开 α-碳迁移至氧，同时羰基结构恢复为sp2杂化。
N2 NaNO2/HCl OH H2C OH OH O
NH2 OH
10-28
10-29
Semipinacol重排
OH CH3 Ph O
OH CH3 Ph OH
Ph
OH CH3 OH
Ph
O CH3 OH
Semipinacol重排

氯胺酮（Ketamine，10-30）是一种具 有镇痛作用的麻醉药，在其合成过程中 环己酮部分的生成就是利用了 Semipinacol重排反应扩环得到的。
-O
Ph O OH Ph-Y
Y= 给电子基团
-O
Ph
底物结构
O 产物结构
Benzilic acid重排反应实例

使用含有α-氢的醇盐（10-34）进行反 应时，发生歧化反应，将负氢转移到底 物碳原子上，将底物还原为α-羟基酮 （10-35）。

Me COOH OH
H
H
60-70%
27
b. 碱及溶剂
所用的碱通常为KOH, NaOH等无机碱，溶剂为水或含水乙 醇。如用醇的碱金属盐为碱，反应产物为酯。
28
在药物合成中的应用
抗癫痫药苯妥英钠
29
四. Beckmann 重排 定义：醛肟（Oxime）或酮肟在酸性催化剂作用下重排 成取代酰胺的反应称Beckmann 重排。
7
Mechanism
8
反应影响因素 a. 反应物结构：凡能生成正碳离子的化合物，如醇、卤 烃、 烯烃、胺及环氧化物等
OH NHTs PPh 3 DEAD ArCO2 NHTs OPPh3 NHTs
NHTs H
ArCO2-
9பைடு நூலகம்
CH3 CH3 CH3 TsOH
CH3
CH3 CH3 H3C
CH3 CH3
Chapter 5
重排反应 (Rearrangement RXN)
By Xioawen Xue
China Pharmaceutical University 定义：指在同一分子内， 某一原子或基团从一个原子迁移 至另一个原子而形成新分子的反应。
MG A
B
A
MG B
MG（Migrating Group）: 迁移基团；A及B为迁移的起点 和终点原子
1
2
分类： 根据迁移起点及终点原子之间的位置，可分为1, 2－迁 移、1, 3－迁移…… 根据迁移起点及终点原子的种类，可分为从碳原子到碳 原子的重排、从碳原子到杂原子的重排以及从杂原子到 碳原子的重排。 根据反应机理， 可分为亲核重排、亲电重排、自由基 重排及协同反应（s迁移重排）。

重 排
1
(CH3)3C-CH2OH
③烯烃+氢离子
-H2O H+
(CH3)3C-CH2
Wagner-Meerwein
(CH3)3C-CH=CH 2 +
Ag
(CH3)3C-CH-CH3
OCH3
H3C
Cl
④重氮盐放氮 H3C C CH2Cl (CH3)3 C-CH 3NH2 CH 3
重排的顺序：
∨
∨
CH3 CH3
CH2 CH2
莰烯
CH2
TsOH C6H6 H3C
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
反应机理：
重 排
1
Pinacol
邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。
反应机理：
R1
R2 R3 H C C R4 OHOH
R1
R2 R3 R3 1,2-迁移 C C R4 R1 C C R4 - H OH OHR2
O O OR Br Br Br Br O O O OR
重 排
4
Wolff/Arndt-Eistert
α-重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，
生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排。
反应机理:
R' C C N N O R
Ph CH3 Ph
Ph CH3 Ph C C CH3
Ac2O/ZnCl2
CH3 C O C Ph
CH3 Ph C O C Ph CH3
C
C
CH3

OO Ar C C OH 慢
Ar
OO Ar C C OH
Ar
OH O Ar C C O
Ar
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—α-二酮的结构
芳香族α-二酮的重排方向，主要受取代基的种类 和在芳环上的位置的影响。芳环的对位或间位有吸电 子基时，使反应易于进行；反之，对位或间位有给电 子基时，使重排反应速度减慢；当取代基位于芳环邻 位时，均使重排反应速率减慢。
与史蒂文斯重排相似，在强碱的作用下，发生分子内的 亲电重排
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（1）底物的影响—季铵盐的结构
最常用的是三甲胺的季铵盐 ，否则烃基上的氢原子在反应条件 下，会发生消除反应。
（2）溶剂和温度的影响
一般情况下，温度升高，有利于发生史蒂文斯重排；而选择极 性较大的溶剂，则有利于发生萨默莱特－豪斯重排。
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2.影响因素及反应条件
（4）温度的影响
反应温度会直接影响重排反应的收率，因此，在温 度的选择上，应对催化剂、溶剂、酮肟的结构及产物的 性质进行综合考虑
3. 应用
抗高血压药胍乙啶中间体庚内酰胺的合成：
O
H2NOH
,
1 2
H2SO4
75 80
NOH
O
H2SO4
110 140
O R C N3
-N2 R N C O
物。如
HO
O
N
O
NH2OH . HCl
N
H2SO4
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件