环境因素与出生缺陷关系的研究进展

・综 述・环境因素与出生缺陷关系的研究进展王真娜　姜志荣作者单位　青岛大学医学院附属医院 我国人口出生缺陷监测项目始于1986年,据国家卫生部近几年发布的全国监测结果显示,全国出生缺陷总发生率约为11‰。

2002年在卫生部、中国残联关于印发的《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划(2002～2010)》通知中指出,我国每年约有20～30万肉眼可见的先天畸形儿出生,加上出生数月后才显现出来的缺陷幼儿,先天残疾儿童高达80～120万人,约占每年出生人口总数的4%～6%。

出生缺陷容易引起新生儿死亡和残疾,给家庭造成了巨大的心理负担和精神痛苦。

因此,我国出生缺陷的现状不仅仅是一个严重的公共卫生问题,还上升为影响经济发展和人们正常生活的社会问题。

经济发展通常与增加能源消费量和污染物的排放量密切相关,进而导致环境质量的恶化。

新的环境危险因素不断出现,环境污染对孕产妇产生了极大的影响,以至于使新生儿出生缺陷的发病率逐年增高。

1　出生缺陷的概况与分类1.1概念出生缺陷(birth defect,BD )也称先天畸形,是指婴儿出生时就存在的各种形态结构、智力或代谢方面的异常(不包括出生时损伤所引起的异常)。

1.2分类　出生缺陷一般可分为4种类型[1]:①形态结构的先天性缺陷,表现为先天畸形。

②生理和代谢功能障碍所致的先天性缺陷,表现为功能障碍。

③先天智力低下。

④宫内发育迟缓。

1.3各器官系统出生缺陷构成　鉴于各地区的出生缺陷构成比大致相同,本文仅引用湖北省妇幼保健院产科的86例出生缺陷儿资料,说明各器官系统出生缺陷构成比,(见表1)。

表1　86例出生缺陷儿畸形类型构成比缺陷类型例　数百分比神经系统1820.93肌肉骨骼系统1719.77泌尿生殖系统1213.95循环系统1112.79消化系统78.14颜面部89.30前腹壁缺陷6 6.97胸腔缺陷2 2.33染色体异常2 2.33卵巢囊肿2 2.33内脏转位11.162　出生缺陷的相关病因 目前,出生缺陷的病因还没有完全阐明,有遗传因素、环境因素以及遗传与环境二者的相互作用。

但在所有先天畸形个体中,单纯由遗传因素或环境因素引起的畸形是少数的,多数畸形是两者相互作用的结果。

胚胎的基因型决定并影响胚胎对环境中致畸因子的易感程度,环境致畸因子也可引起染色体畸变或基因突变而致胚胎畸形。

基因的易感性在种间或个体间有明显的差异[2]。

以下重点讨论环境因素与出生缺陷的关系。

不良的环境因素大致可分为:物理因素、化学因素、精神因素、社会因素等,它们对生殖与胚胎的影响各有不同。

2.1物理因素2.1.1高温高热　Bott o 等研究表明[3],孕早期发烧可增加子代患先天性心脏病(Congenital Heart D is 2ease,CHD )的危险性。

也有研究表明,高温对金黄地鼠有明显的胚胎毒性和致畸作用。

2.1.2生活环境　研究证实,高原地区的CHD 的发病率高于平原地区,尤其是动脉导管未闭的发病率明显升高。

2.1.3射线及电离辐射　X 射线和放射线同位素的α、β、γ射线有致畸作用。

母体宫内接受较大剂量的电离辐射,可引起胎儿生长迟缓、小头畸形和智力低下以及出生后肿瘤等,而0.05Gy以下剂量不会引起胎儿出生缺陷[4]。

也有研究认为每周电脑操作超过20h,其后代BD发生率较高。

2.2化学因素　工业“三废”、化学药物、农药、各种杀虫剂、食品添加剂对环境的污染。

Chrirt opher A 等研究表明,大动脉转位可能是妊娠早期与环境杀虫剂暴露有关的唯一的心血管畸形[5]。

2.3大气污染　一氧化碳、二氧化氮、直径<10u m 的颗粒物质和臭氧,烟草烟雾中的4000种以上化合物,如焦油、尼古丁酸、CO、氢氰酸、酚类、苯、蒽等,这些物质都可使胎儿的血管受损,导致低出生体重和早产。

孕妇吸烟与胎儿唇裂、腭裂、唇裂并腭裂有关,并且存在剂量效应关系[6]。

孕妇每天吸烟10支或多于10支者明显增加胎儿隐睾的风险[7]。

有研究表明,妊娠第2个月暴露于一氧化碳发生胎儿室间隔缺损的危险与污染物浓度呈剂量—效应关系。

妊娠第2个月暴露于臭氧,增加了发生主动脉弓及瓣膜缺陷、肺动脉缺陷及瓣膜异常、共同动脉干缺陷的危险。

2.4水污染　化工产品丙烯腈、苯乙烯、氯乙烯等多种化合物和有机溶剂及有机磷、有机氯、有机汞等农药都具有致畸作用。

孕期接触这类物质使自然流产及发生BD的危险性增高。

水中有机污染物1.22二氯甲烷、苯、三氯乙烯、四氯乙烯与室间隔缺损呈正相关。

公共饮用水中消毒剂的污染,对心脏缺损的影响因素也不可忽视。

孕妇在日常生活中,摄入锂盐,其小儿常患有二尖瓣和三尖瓣畸形,且爱勃斯坦畸形的发病率异常高[8]。

2.5重金属　1998年,Irgens等[9]研究认为母亲受到铅污染时,新生儿低体质量和神经管缺损的风险很大,而低体质量和流产与父亲受铅污染的关系不大。

动物实验证明用甲基汞对大鼠进行的毒性实验中,胎鼠有腹裂、肋骨畸形、皮下出血和头部血肿。

先天性水俣病(由汞在新生儿体内蓄积引起)畸形为:两侧脑性麻痹、头变形、先天性视网膜缺失、步行困难、听力障碍和智力障碍等。

B render等[10]发现孕妇居住在溶剂和重金属的废物处理厂或工厂附近与其子代染色体畸形有关。

2.6精神因素　2000年Hansen等发现妊娠早期孕妇遭受突然的心理打击,可能导致胎儿颅骨畸形和心脏结构上的缺陷。

动物实验显示,孕期母体心理应激可使子代头颅发育异常、神经毒性损害,尤其是海马区域神经受损、神经内分泌异常。

张泽峰[11]等研究母亲孕早期精神受刺激可能增加胎儿CHD的发病危险,且在所有危险因素中作用最强。

2.7其他　饮酒与先天性心脏病之间存在明显关系[12]。

已有研究公认,乙醇为致畸物,孕妇饮酒可致胎儿酒精综合征,表现为小头及颜面部畸形、脑发育不全等中枢神经系统功能障碍,以及心血管系统、泌尿生殖系统的畸形。

糖尿病母亲的胎儿CHD发病率可达3%～5%。

主要为室间隔缺损、主动脉缩窄、大动脉转位、右室双出口等。

母亲患苯丙酮尿症的胎儿25%～50%发生CHD,包括主动脉缩窄、大动脉转位、右室双出口、左心发育不良、冠状动脉起源异常等。

房屋装饰材料产生苯、甲苯、二甲苯等,暴露于涂料、染料、油漆与锥干部畸形有关,接触矿物油产品则与主动脉缩窄的发生有关。

Singh等[13]证明含有桔霉素和硫丹的杀虫剂可诱导小鼠发育异常,引起致畸作用。

有专家研究发现[14],飞机女乘务员的不规则工作时间、时差变化、飞机噪声、颠簸、机舱低温、长时间立位等有害因素,可能与胎儿先天畸形发生有关。

国外还有文献报道[15],纺织工业与无脑畸形,发动机及涡轮机生产工业与小脑畸形有显著联系。

孕龄、产次、经产状况、营养状况、健康状况、基础疾病、孕妇文化程度、居住环境、血型、胎儿性别等因素,与胚胎致畸作用有关。

3　发病机制 人体的器官均在受精后第3周至第9周期间形成,经历细胞增殖、迁移、分化和细胞生理性死亡等过程。

此期受精卵对致畸因素的敏感性最强,易发生各种类型的先天畸形。

各器官受致畸因子作用而发生畸形的敏感期也不同,这与器官系统分化的顺序有关。

人类胚胎神经系统致畸敏感期是在受精后15～25d;心脏为20～40d;四肢为24～46d;眼睛为24～39d;外生殖器官为36～55d。

各器官系统的易感期有交叉,故可同时出现多种畸形。

目前已知几种因素导致先天畸形的发病机制如下:3.1空气污染　空气污染导致先心病,其机制可能是通过血液动力学、缺氧过程、氧化应激反应和毒素等环节影响胎儿发育过程中的一定细胞群,与出生缺陷的病因学有关[16]。

3.2农药　①有机磷农药:在动物实验中,部分胎鼠大脑组织中有血块和脑组织软化、肠外露和死胎,骨骼检查有较多短肋。

但对人的胎儿发育有影响的报道不多,日本对一个使用有机磷农药较多的水果产区6000次分娩的观察,未看到先天异常发生率增高。

②有机氯农药:包括BHC(六六六)和DDT(滴滴涕)以及各种环戊二烯类。

由于脂溶性大,可以通过胎盘到达胎儿体内,有明显的蓄积作用。

在乳汁和脂肪组织中含量高,在乳汁中BHC和DDT水平分别是母血的5倍和6倍[17]。

乳汁中检出DDT 含量为0.105～0.14mg/kg的妇女,新生儿窒息率为对照组的3倍。

其所致出生缺陷包括足内翻、先天性髋关节脱臼、多指畸形等。

3.3苯类化合物　苯具有强烈的细胞遗传效应,可抑制幼卵DNA的合成,影响胎儿正常发育,导致各种类型的染色体畸变。

①三氯苯氧乙酸(2,4,52T)是一种激素除草剂,难溶于水,易溶于有机溶剂,且含有毒性很强的四氯二苯二恶英,可致先天性腭裂、脊柱裂、小头症、关节弯曲、发育迟缓以及多趾及并趾等异常。

②多氯联苯(PCB s)是一种无色或淡黄色的黏稠液体,包括三氯联苯、四氯联苯、五氯联苯和六氯联苯,不溶于水,易溶于有机溶剂,是一种疏水性亲油物质。

含氯原子越多,越易在脂肪组织和器官中蓄积,越不易排泄,毒性也越大。

1963年,由于食用了多氯联苯污染的米糠油,日本发生了米糠油中毒事件,新生儿表现为体重不足、皮肤色素沉着、脱屑、眼分泌物增多、牙龈着色等症状,称为“油症儿”[18]。

死产儿尸检可见表皮角化症、表皮萎缩、毛囊扩张、肺不张等。

3.4重金属　①汞:有机汞是脂溶性的,易通过血脑屏障而导致中枢神经损害。

甲基汞、乙基汞这类低级烷基汞易通过胎盘屏障,乳汁中的汞也可以进入新生儿体内。

在胚胎发育过程中,甲基汞可导致细胞DNA损伤和染色体异常而致胎儿畸形。

②锌:锌是人体神经系统发育的必需微量元素,参与人体内200多种酶、核酸及蛋白质的合成,能影响细胞分裂、生长和再生。

缺锌可使核酸合成减少,导致蛋白质合成减慢,造成组织和器官的发育不同步现象而致畸形,缺锌也可致无脑儿。

M ilunsky等[19]发现孕妇高血清锌或高趾甲锌增加了神经管缺陷发病的危险度。

③砷:有机砷不易通过胎盘,但可在胎盘中积聚至很高浓度。

无机砷可渗透胎盘,导致死胎。

④铅:铅主要以粉尘、烟或蒸汽形式经呼吸道进入人体,从尿中排出。

铅有亲神经毒性,能通过胎盘屏障和血脑屏障而导致胎儿中枢神经系统损伤[20]。

如果摄入量大于排出量时,便有铅蓄积,即使是低水平铅暴露仍可影响宫内胎儿的生长发育过程,造成畸形、早产和低出生体质量等危害。

若长期蓄积可损害造血功能、神经系统和内脏形成铅中毒,高水平铅暴露可致不孕、流产或死胎。

3.5其他　高温可干扰神经上皮细胞的正常增殖、迁移和黏着过程,使神经生长因子(NGF)及其受体减少,导致神经管畸形(NT D s)。

在这一过程中热休克蛋白(HSP70)明显应激性表达,可保护胚胎存活但无法避免畸形的发生[21]。

环境污染和破坏使越来越多的人们感受到生活在一个缺乏安全的环境中,环保问题已成为当前人们日益关注的问题。