NK细胞的研究进展

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NK细胞在免疫异常自然流产中的研究进展

NK细胞在免疫异常自然流产中的研究进展作者：李燕滨王玲吴涢婷陈锦红来源：《中国当代医药》2020年第19期[摘要]NK细胞即自然杀伤细胞，是机体重要的免疫细胞，在正常妊娠及自然流产患者（特别是复发性流产患者）中具有特征性改变。

随着生殖免疫学的发展，国内外对NK细胞的研究成为热点并取得了突破性进展。

NK细胞以多种细胞表型出现在中枢和外周免疫器官及多个非免疫器官，其生理性或病理性改变都对妊娠过程有重要影响，为此，本文总结了国内外关于自然流产患者外周血NK细胞和蜕膜NK细胞数量、表型、受体等变化的研究结果，并整合了现代医学、中医中药对NK细胞相关性自然流产的治疗进展。

[关键词]NK细胞;自然流产;生殖免疫[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2020）7（a）-0017-05Research progress of NK cells in immune abnormal spontaneous abortionLI Yan-bin1* WANG Ling2* WU Yun-ting2▲ CHEN Jin-hong2▲1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Fuzhou 350122，China;2. Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Xiamen 361009，China[Abstract] NK cells （natural killer cells） are important immune cells in the body and have characteristic changes in normal pregnancy and patients with spontaneous abortion （especially those with recurrent abortion）. With the development of reproductive immunology， research on NK cells at home and abroad has become a hot spot and has made breakthrough progress. NK cells appear in the central， peripheral immune organs and multiple non-immune organs with a variety of cell phenotypes， and their physiological or pathological changes have an important impact on the pregnancy process. Therefore， this article summarizes the results of domestic and foreign research on the changes in the number， phenotype， and receptors of peripheral blood NK cells and decidual NK cells in patients with spontaneous abortion， and integrates the treatment progress of modern medicine and traditional Chinese medicine for NK cell-related spontaneous abortion.[Key words] NK cells; Spontaneous abortion; Reproductive immunity妊娠是一個复杂的生理过程，涉及基因遗传因素、环境因素、妊娠期局部免疫耐受、血管生成、细胞因子和激素平衡等影响[1-2]。

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4.4 KIR 与妊娠
妊娠期间蜕膜的 NK 细胞能通过其抑制型和激活型受体选择性地识别滋养层HLA -I 等位基因的表达产物并等位基因的表达产物, 受体选择性地识别滋养层细胞的应答, 提供自身信号去控制 NK 细胞的应答从而调节胎儿和母体连结处的免疫应答, 体连结处的免疫应答在同种异体识别机制中起着重要的作用。作用。比较了正常和异常妊娠者蜕 NK 细胞上 KIR 的表达, 发现异常妊娠者表达特殊 KIR 的蜕膜 NK 细胞的比例较正常者有明显的下降,这说明较正常者有明显的下降这说明 KIR 可能参与植入位点母体对胎儿的同种异体识别。体对胎儿的同种异体识别。大多 KIR 能识别 HLA -C 分子表面特殊的抗原决定簇, 细胞, 子表面特殊的抗原决定簇既能激活 NK 细胞也能中断激细胞的功能。活信号从而抑制 NK 细胞的功能。KIR 表达在蜕膜 NK 细胞上, 分子表达于滋养层上, 胞上其识别的 HLA-C 分子表达于滋养层上 KIR 通过与滋养层 HLA-C 相互作用和提供滋养层损伤入侵信号而在妊娠期间起调节作用。妊娠期间起调节作用。
NK细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞， NK细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞，其细胞具有较广的抗瘤谱杀伤靶细胞的机制可能是：（：（1 杀伤靶细胞的机制可能是：（1）释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞坏死或凋亡。NK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，或凋亡。NK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，细胞毒性颗粒的内容物被细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些颗粒中含有的穿孔素能破释放到 NK 细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些颗粒中含有的穿孔素能破坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，同时细胞内大分子物质流出细胞外，最后导致靶细胞溶解。（。（2）通过死亡受体调节的凋亡。流出细胞外，最后导致靶细胞溶解。（）通过死亡受体调节的凋亡。 NK细胞至少表达三种 TNF家族配体，即FASL、TNF 和 TNF 相关家族配体，细胞至少表达三种家族配体、凋亡诱导配体（凋亡诱导配体（TRAIL）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。NK细胞表）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。细胞表也能促进NK细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制，达 FASL 也能促进细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制，许多肿瘤细胞不能正常表达 FAS，但 NK细胞能上调 FAS，然后杀死肿瘤细胞。，细胞能上调，然后杀死肿瘤细胞。细胞还能分泌许多效应性细胞因子，（3）NK细胞还能分泌许多效应性细胞因子，如 IFN-γ、 TNF、）细胞还能分泌许多效应性细胞因子、、 IL-5、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，最近的研究表明 IFN巨噬细胞集落刺激因子等，、、巨噬细胞集落刺激因子等 γ具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用。另外，NK 细胞还能激发继发肿瘤具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用。具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用另外，免疫，细胞溶解肿瘤细胞后其细胞碎片可以被树突细胞呈递给T 细胞溶解肿瘤细胞后，免疫，NK细胞溶解肿瘤细胞后，其细胞碎片可以被树突细胞呈递给细胞，产生针对肿瘤细胞的继发免疫。此外，细胞表面具有细胞，产生针对肿瘤细胞的继发免疫。此外，NK细胞表面具有 IgG Fc受体，它可以与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥受体，作用，受体它可以与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥ADCC作用，不作用过这种结合力较低，细胞作用机制上，所占比重较小。过这种结合力较低，因此在 NK细胞作用机制上，ADCC所占比重较小。细胞作用机制上所占比重较小

NK细胞的研究现状及应用前景

自然杀伤( NK) 细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。

与T 淋巴细胞不同, NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞, 是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞[1]。

人类NK细胞约占全血淋巴细胞的10 %～15 %。

目前研究认为NK 细胞特异性表达CD56, 而缺乏T 细胞抗原CD3。

NK 细胞具有以下功能:( 1) 对病毒感染细胞、白血病细胞及其他肿瘤细胞产生直接细胞毒活性;( 2) 分泌多种免疫调节细胞因子( 如:IFN- γ, TNF- α, GM- CSF) ;( 3) 通过细胞膜FcγRⅢ( CD16)与抗体Fc 段结合从而介导抗体依赖的细胞毒( ADCC) 作用NK 细胞临床应用进展2.1 体内扩增、激活NK 细胞目前NK 细胞的免疫治疗主要是利用细胞因子体内扩增、激活NK 细胞和体外产生LAK、CIK 细胞杀伤自体肿瘤细胞。

从早期的大剂量IL- 2 治疗的严重毒副作用到随后的长期小剂量联合间断中剂量IL- 2 治疗证实在HIV 感染及恶性肿瘤患者中可以较好耐受。

但这种治疗方法只是增强骨髓祖细胞向NK细胞分化及依赖IL- 2 延迟NK 细胞的凋亡, 而并非外周血成熟NK 细胞的增生[14, 15]。

因此联合应用IL- 2 和其他细胞因子( 如IL- 12, IL- 15, KL, FL) 可能达到更好的体内和体外扩增NK 细胞的效果[16, 17]。

但是由自体肿瘤细胞上表达的MHC- Ⅰ类分子所介导的抑制性信号仍然是成功治疗的最大限制。

2.2 体内阻滞抑制性受体在自体和HLA 相合的干细胞移植中, 白血病细胞表达MHC- Ⅰ类分子与NK 细胞的抑制性受体结合从而抑制NK 细胞对自体白血病细胞的杀伤。

Koh 等[18]最近利用急性白血病小鼠模型证实在体内阻滞NK 细胞抑制性受体的可行性。

给B6鼠接种C1498( H2d) 鼠的白血病细胞, 利用5E6F( ab') 2 抗Ly49C 和Ⅰ抗体治疗可以避免B6 鼠死于白血病, 治疗中未发现明显的毒副反应及对造血的破坏。

nk免疫细胞治疗

长期安全性
需要长期观察和研究细胞的植入、增殖和分化情况，以及可能的致瘤性等。
有效性问题
细胞活性与功能
提高细胞的存活率和功能，以实现更好的治疗效果。
适应症与疗效
针对不同疾病和个体差异，筛选适宜的适应症，并进行严格的疗效评估。
联合治疗策略
结合其他治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗等，提高整体治疗效果。
nk免疫细胞治疗
2023-11-10
目录
• nk免疫细胞治疗概述 • nk免疫细胞治疗的作用机制 • nk免疫细胞治疗的适应症与禁忌症 • nk免疫细胞治疗的研究进展 • nk免疫细胞治疗的挑战与解决方案 • nk免疫细胞治疗案例分析
01
CATALOGUE
nk免疫细胞治疗概述
定义与特点
定义
NK免疫细胞治疗是一种利用自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤进行免疫治疗的方法。NK细胞是人体免疫系统中的一种重要细胞，能够识别并攻击异常细胞，如肿瘤细胞和病毒感染细胞。
高治疗效果和安全性。
细胞来源与扩增
研究如何从患者自身或供体获取高质量的NK免疫细胞，并探索
有效的扩增方法。
研究展望
联合治疗策略
01
探讨将NK免疫细胞治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向
治疗等）联合应用，以获得更好的疗效。
基因修饰技术
02
研究通过基因修饰技术提高NK免疫细胞的杀伤力和抗肿瘤能力
。
这个机制包括释放抗体、细胞因子等来消灭入侵者，同时也会引发炎症反应和组织损伤，以清除异物并防止其再次入侵。
在免疫应答过程中，免疫细胞如NK细胞、T细胞和B细胞等发挥着关键作用。
nk免疫细胞的功能与作用
NK细胞是一种重要的自然杀伤细胞，是机体抗感染、抗肿瘤免疫应答的重要组成成分。

NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展

NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展曹腾宇;孙莉萍;于洋【期刊名称】《临床输血与检验》【年(卷),期】2024(26)2【摘要】细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗。

其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用。

它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点。

研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus hostdisease,GVHD)。

NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景。

但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系。

本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品。

【总页数】8页(P267-274)【作者】曹腾宇;孙莉萍;于洋【作者单位】解放军医学院;中国人民解放军总医院第一医学中心输血医学科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.NK细胞免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的应用与护理2.细胞因子诱导的NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的初步应用3.NK 细胞基因修饰在细胞过继免疫治疗中的应用研究进展4.NK细胞抗肿瘤机制及肿瘤免疫治疗的研究进展5.NK细胞免疫治疗恶性肿瘤新进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展赵报;程箫;吴炯【摘要】自然杀伤细胞(NK细胞)具有细胞毒性效应,无需抗原预先致敏,就能自发杀伤靶细胞,抵挡恶性肿瘤和病原的入侵,参与免疫监视和抗肿瘤应答免疫.嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)主要由来源于抗体的单链抗体(single-chain variable fragment,scFv)的胞外识别区和来自于T细胞抗原受体(TCR)的CD3ζ 组成,能特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原和通过胞内的信号传导区域激活淋巴细胞,增强淋巴细胞的靶向性和活性,从而杀伤多种肿瘤.目前大多数的CAR研究都集中在T细胞,但巨额的花费、额外的毒性等都极大地限制了CAR-T细胞的广泛应用.CAR-NK细胞因能提供一种安全、有效的抗肿瘤免疫治疗,受到越来越多的重视.主要阐述CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,以期为后续免疫治疗研究和NK细胞研究提供参考.【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2017(000)005【总页数】7页(P38-44)【关键词】自然杀伤性细胞;嵌合抗原受体;肿瘤;免疫治疗【作者】赵报;程箫;吴炯【作者单位】海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435【正文语种】中文赵报，曾任中国科学院微生物研究所助理研究员，主要研究方向为肿瘤预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的开发。

现任海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司细胞免疫研发部负责人，主要负责DCs、NK、CAR-T/NK肿瘤细胞免疫治疗技术的开发。

E-mail：*****************肿瘤逐渐成为世界性的主要公共健康问题，在我国，肿瘤已经成为心脏疾病外的第二大致死性疾病。

目前针对肿瘤的治疗手段主要为手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等，而免疫治疗受到越来越多的重视。

关于NK细胞的研究

关于NK细胞的研究
NK细胞，或称自然杀伤细胞，是由未分化的前体淋巴细胞及其衍生
细胞完成的一类非特异性免疫细胞。

它们可以在体内发现，主要分布在淋
巴结及骨髓中，由前体淋巴细胞（T细胞旁）首先发育而来，不依赖于外
源抗原，它们能够识别和杀死病毒感染的细胞及癌症细胞，是天然免疫系
统的重要组成部分。

NK细胞具有抗病毒性、抗肿瘤性、抗肝细胞性、抗生物复合性等多
种功能，其杀伤力极强。

它们是一类比较特殊的天然杀伤细胞,有着独特
的分子标志。

一般来说，在体外系统中被研究比较多的NK细胞标志分子
有CD56、CD16和NKG2D。

在体内，NK细胞能够被目标细胞在特定表位上
表达的抗原刺激并有效的识别，从而发挥其杀伤细胞的功能。

NK细胞得到激发后，通过一系列功能的发挥，形成一个强大的抗肿
瘤体系。

此体系中除了细胞因子的发放和拮抗剂参与外，还有溶解氧化物
介质、细胞氧化应激反应产物和炎症介质，共同起到对肿瘤细胞的破坏作用。

NK细胞的抗肿瘤作用主要表现在几方面：一是参与免疫反应，当NK
细胞通过识别一些特定表位的抗原（如HLA-E）来识别癌症患者的细胞时，它们会产生一种叫做周期性碱蛋白（CBP）的物质。

NK细胞识别和杀伤机制研究进展

抗原量并且明显提高ＡＣＤＣ作用 ¨ ；当低岩藻糖抗
还可以通过受体如甘露糖－一酸受体（Ｒ）导Ｉ磷５ＭＰ介的胞吞作用而摄人，粒酶摄人靶细胞后，孔素破颗穿坏核内膜，过线粒体、ａｐｓ通ｃｓａｅ途径及不依赖ｃｓａｅ途径诱导细胞凋亡。另一方面，化Ｎａｐｓ活Ｋ细胞表达ＦｓＣＤ５配体和ＴＡＬＴＦｒｌｅａ（Ｉ）ＲＩ（Ｎ — ａｄ印一ｅｔ
的主要特征是不需预先刺激就可直接溶解破坏肿瘤细胞和病毒感染细胞，过分泌穿孔素、氨酸蛋白通丝
胞传递溶细胞信号。例如，Ｄ／Ｄ８Ｃ２Ｃ１ａＣ１、Ｄ、ｌＣＭ４、Ｄ４、Ｄ８Ｃ６ＩＣ５Ｃ５、Ｄ９均有利于ＮＫ细胞与靶细胞建立稳定连接，成免疫突触。在动物模型中，形ＬｋＦｎＺＰ７子的缺失会引起Ｔ细胞缺陷，ｃ、ｙ、Ａ－０分但
１Ｎ细胞识别和杀伤效应机制Ｋ
１１抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ＤＣ．ＡＣ）
ＮＫ细胞低亲和力的Ｃ６分子与靶细胞一Ｇ抗Ｄ１Ｉｇ体复合物结合后，化蛋白酪氨酸激酶（Ｔ，活ＰＫ）使
ＴＡＬ受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发ＲＩ
生凋亡。虽然Ｃ９Ｌ与ＴＡＬ诱导凋亡的途径Ｄ５ＲＩ

基于NK细胞的肿瘤免疫研究进展

基于NK细胞的肿瘤免疫研究进展一、本文概述肿瘤免疫治疗作为当前生物医学领域的热点，其重要性日益凸显。

自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫系统的重要组成部分，其在肿瘤免疫中的关键作用逐渐被人们所认识。

NK细胞以其独特的非特异性杀伤功能，以及对肿瘤细胞的直接识别和清除能力，成为了肿瘤免疫治疗领域的研究焦点。

本文旨在综述NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展，包括NK细胞的生物学特性、肿瘤免疫应答机制、以及基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略等。

通过对相关文献的梳理和评价，本文旨在为肿瘤免疫治疗领域的研究者提供有益的参考，推动NK细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用和发展。

二、NK细胞在肿瘤免疫中的作用自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫系统的重要组成部分，其在肿瘤免疫中的作用日益受到关注。

NK细胞不依赖于预先的抗原刺激或抗体介导，能够直接识别并清除被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，这一特性使得NK细胞在抗肿瘤免疫中占据独特地位。

NK细胞通过多种机制参与抗肿瘤免疫。

NK细胞能够释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

NK细胞还能分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）等，这些细胞因子能够抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。

NK细胞还能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，与抗体结合的肿瘤细胞结合并诱导其死亡。

在肿瘤免疫治疗中，NK细胞也被广泛研究。

例如，通过基因工程改造的NK细胞，能够表达特定的肿瘤抗原受体，从而增强其对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤能力。

NK细胞免疫治疗还可以通过激活机体自身的NK细胞，增强其抗肿瘤活性，达到治疗肿瘤的目的。

然而，NK细胞在肿瘤免疫中也存在一些限制和挑战。

例如，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避NK细胞的识别和杀伤，如下调NK细胞激活受体配体的表达、表达免疫抑制分子等。

因此，深入研究NK细胞与肿瘤细胞的相互作用机制，探索提高NK细胞抗肿瘤活性的新策略，对于肿瘤免疫治疗具有重要意义。

基于自然杀伤(NK)细胞的肝癌免疫疗法研究进展

基于自然杀伤(NK)细胞的肝癌免疫疗法研究进展
朱鑫月;周玉付;朱诗国
【期刊名称】《细胞与分子免疫学杂志》
【年(卷),期】2024(40)1
【摘要】肝细胞肝癌(HCC)异质性高,晚期诊断和化疗耐药使其成为我国难治性肿瘤之一。

自然杀伤(NK)细胞在机体的免疫监视过程中充当重要角色。

但在肝癌的进展过程中,NK细胞的功能受损致肿瘤免疫逃逸。

该文总结了HCC中基于NK细胞的不同免疫治疗策略,包括直接输注过继性NK细胞免疫疗法、基因工程NK细胞免疫疗法、靶向NK细胞受体免疫疗法、改变免疫抑制微环境免疫疗法、细胞因子增强NK细胞肿瘤毒性免疫疗法以及中医药增强NK细胞肿瘤毒性免疫疗法,这些基于NK细胞的免疫治疗策略已显示出巨大的治疗潜力。

【总页数】9页(P80-88)
【作者】朱鑫月;周玉付;朱诗国
【作者单位】上海中医药大学基础医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R392.12;R730.51;G353.11
【相关文献】
1.原发性肝癌患者外周血CD39+,CD73+调节性T细胞和自然杀伤(NK)细胞的表达及其与肝损伤的相关性
2.自然杀伤细胞治疗晚期肝癌患者疗效及对外周血NK 细胞活性与T淋巴细胞亚群水平的影响
3.自然杀伤(NK)细胞表面受体表达谱及其
功能的研究进展4.B7-H3分子在肝癌组织中NK细胞上的表达及对NK细胞杀伤人肝癌细胞能力的影响5.自然杀伤细胞免疫疗法的创新策略及研究进展
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NK细胞的研究进展
组别：第三组组长：胡哲佳组员：范慧兵、尹聪翔、卢巧、张全列 PPT制作：胡哲佳
NK细胞的定义
• 一类无T和B细胞特征性标志的淋巴细胞，胞浆内有许多嗜天青颗粒，故称大颗粒淋巴细胞
NK细胞的一般特性
属杀伤细胞

直接杀伤，也可通过ADCC效应杀伤靶细胞
杀伤机制与CTL相似杀伤特点：非特异性、无MHC限制性
NK细胞的临床应用
• NK 细胞与异基因造血干细胞移植
杀伤细胞免疫球蛋白样受体( KIR) 识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原( HLA) Ⅰ类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调节自然杀伤细胞活性在异基因造血干细胞移植中，当 KIR 识别的 HLA 配体缺失时 NK 细胞的同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞 KIR 分子与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。
NK细胞的抗肿瘤作用
NK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T淋巴细胞不同，NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为NK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。
2. 非MHC型活化受体
（1）NKG2D：NKG2D 为NKG2 家族成员，但与该家族中其他成员（NKG2A、B、C、E 和F）的同源性较低，也不与CD94 结合。配体是MHC-Ⅰ类链相关的A/B 分子（MHC class Ⅰ chain-related molecules A/B，MIC A/B）。MICA 和MICB 主要表达肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。
小结
• 目前有关 NK 细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获得重大突破, 通过活化 KAR 或抑制 KIR 在理论上均可增强 NK细胞的杀伤活性。临床移植前选择 KIR 独特性不相容供者, 利用异源反应性 NK细胞预处理, 研发用于临床治疗的 NK 细胞抑制性受体阻滞剂, 针对KAR 增强 NK细胞的杀伤活性,将会在 NK细胞的生物治疗方面提供新的思路。
NK细胞的来源及分化
由骨髓干细胞分化发育而来
外周血中，占淋巴细胞总数的5-7%
无抗原识别受体
光镜下NK细胞的形态
一、NK细胞的识别机制
（一）杀伤细胞活化受体（KAR） KAR识别靶细胞糖类等配体（有人研究KAR的配体多达260余种）启动活化信号。 1. MHC型活化受体为KIR2DS和KIR3DS，胞浆区短，缺乏ITIM基序，但其跨膜区所含的带正电的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的膜受体DAP12（DNAX-associated protein of 12 kd）结合。由于DAP12含有一个ITAM基序，因此可借助 DAP12传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。
（四）通过 Fcγ受体识别抗体结合的靶细胞
NK细胞表面表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与抗体Fc段结合，介导 NK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgG抗体作为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），从而杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。
（二）杀伤细胞抑制受体（KIR）人类KIR编码基因位于第19号染色体发现9个 KIR 功能基因，包括KIR2DL1～4，KIR2DL5A， KIR2DL5B，KIR3DL1～3。KIR2DL和KIR细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为 MHC I类分子。 1. KIR2DL（P58分子）可分为CD158a和 CD158b，胞膜外区含有2个免疫球蛋白样结构域，配体为（识别）HLA-C基因位点编码产物。 2. KIR3DL（P70分子）胞膜外区含有2个免疫球蛋白样结构域，识别（配体）HLAI类分子（B）。
（三）杀伤细胞凝集素样受体
杀伤细胞凝集素样受体（killer lectinlike receptors，KLR）编码CD94分子的基因位于人第12号染色体，据有双重作用。 1. CD94-NKG2A（或B）：是一种异二聚体分子，配体是HLA-E分子，产生抑制性信号。 2. CD94-NKG2C（或E或F），配体也是HLA-E 分子，则产生活化性信号。
（2）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒血凝素。 1）NKp46 和NKp30：NKp46 和NKp30 表达于所有NK 细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化NK 细胞）表面。 2）NKp44：NKp44 表达于活化NK 细胞表面，是活化NK 细胞的特异性标志，其胞外区只有一个 V 型结构域。NKp44 胞浆区不含ITAM 基序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM 基序的DAP12同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能。