第十一章多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞的恶性肿瘤。
骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出；常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。
我国MM发病率约为1/1O万，低于西方二E业发达国家(约4/10万)。
发病年龄大多在50～60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。
[病因和发病机制]病因不明。
有学者认为人类8型疱疹病毒(human herPesvirus-8,HHV-8)参与了MM的发生。
骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。
细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。
进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。
[病理生理和临床表现](一)骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏1.骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达1L-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。
骨痛为常见症状，随病情发展而加重。
疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。
活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨，下胸椎和上腰椎。
多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。
骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。
单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。
2.髓外浸润①器官肿大：如淋巴结、肾和肝脾肿大。
②神经损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。
脑神经瘫痪较少见。
多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。
如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合征。
③髓外骨髓瘤：孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。
④浆细胞白血病：系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。
(二)骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin,M蛋白)引起的全身紊乱1.感染是导致死亡的第一位原因。
因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力低下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。
病毒感染以带状疱疹多见。
2.高黏滞综合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。
在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。
症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。
3.出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。
出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子珊的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
4.淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔鲜样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。
如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。
(三)肾功能损害为仅次于感染的致死原因。
临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链(本周蛋白)被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。
如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿，以至少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管。
[实验室和其他检查](一)血象贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。
血片中红细胞排列成钱串状(缗钱状叠迭)，可伴有少数幼粒、幼红细胞。
血沉显著增快。
晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。
(二)骨髓异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。
该细胞大小形态不一。
细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核(2～3个核)，核内有核仁1～4个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体(Russel小体)或大小不等的空泡(mott Cdl)。
核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。
自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。
骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+,80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。
(三)血液生化检查1.单株免疫球蛋白血症的检查(1)蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。
因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。
(2)固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：①IgG型骨髓瘤约占52%,IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占15%。
IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。
②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是κ链即为λ链。
③约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。
少数患者血中存在冷球蛋白。
免疫电泳发现重链(γ、α及μ是诊断重链病的重要证据。
(3)血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。
2.血钙、磷测定因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。
本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常。
3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。
血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关。
均可用于评估肿瘤负荷及预后。
4.C-反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH)LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。
5.尿和肾功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。
约半数患者尿中出现本周蛋白(Bence Jones Protein)。
本周蛋白的特点：①由游离轻κ链或λ链构成，分子量小，可在尿中大量排出。
②当尿液逐渐加温至45～60C时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60℃以下，又出现沉淀。
③尿蛋白电泳时出现浓集区带。
(四)X线检查骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、脑骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。
为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾盂造影检查。
(五)99m锝-亚甲基二膦酸盐(99mTc-MDP)γ骨显像可较X线提前3～6个月显示骨病变。
[诊断与鉴别诊断]诊断MM主要指标为：①骨髓中浆细胞＞30%；②活组织检查证实为骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG＞35g/L，IgA＞20g/L或尿中本-周蛋白＞1g/24h。
次要指标为：①骨髓中浆细胞10%～30%；②血清中有M蛋白，但未达上述标准；③出现溶骨性病变；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。
诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标。
明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。
MM须与下列病症鉴别(一)MM以外的其他浆细胞病(plasma cell dyscrasia)1.巨球蛋白血症因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为烤M，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。
2.意义未明的单株免疫球蛋白血症(MGUs)单株免疫球蛋白一般少于109/L，且历经数年而无变化，既无骨骼病变，骨髓中浆细胞不增多。
血清解微球蛋白正常。
个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。
3.继发性单株免疫球蛋白增多症偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
4.重链病免疫电泳发现γ、α或μ拼重链。
5.原发性淀粉样变性病理组织学检查时刚果红染色阳性。
(二)反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。
反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。
(三)引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。
如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。
确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统(ISS)进行分期(表6-11-1)，为判断预后和指导治疗提供依据。
有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。
表6-11-1国际分期系统(International Staging System, ISS)[治疗]对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，如冒烟性骨髓瘤(Smoldering myeloma)即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，或惰性骨髓瘤(indolent myeloma)虽然有三个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平(IgG ＜70g/L，IgA＜50 g/L)，但并无临床症状和进展者，均可不治疗，但如果疾病进展及有症状的患者(symptomatic patient withprogressive disease)则需要治疗。
(一)化学治疗初治病例可选用MPT方案(表6-11-2)，其中沙利度胺(反应停)有抑制新生血管生长的作用。
VAD方案不含烷化剂，适用于MPT无效者。
难治性病例，可使用DT-PACE方案，也可选用蛋白酶体抑制药Bortezomib(Velcade，万坷)和三氧化二砷。
表6-11-2骨髓瘤常用联合治疗方案(二)骨质破坏的治疗二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。
放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。
(三)自身造血干细胞移植化疗诱导缓解后进行移植，效果较好。
疗效与年龄、性别无关。
预处理一般多采用大剂量美法仑(140～200mg/m2)治疗，如有条件可采用大剂量(20Gy)放射性核素153 Sm(153钐)内照射。
如能进行纯化的自身CD34+细胞移植，则可减少骨髓瘤细胞污染，提高疗效。
年轻的患者可考虑同种异基因造血干细胞移植。
为控制移植物抗宿主病的发生率，可对移植物做去T细胞处理。
[预后]国际分期系统(ISS)与生存有密切关系。
(谢毅)。
