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◇临床药理学◇摘要目的：糖尿病影响细胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）底物的药代动力学。
因此本研究评估了血红蛋白A1c （HbA1c ）水平与他克莫司的药代动力学之间的关系。
方法：回顾性收集肾移植术后口服他克莫司的患者，年龄>18岁。
CYP3A5基因型分为表达者（*1/*1或*1/*3）和非表达者（*3/*3）。
多元线性回归分析确定服用他克莫司后第7天、6个月和12个月的谷浓度/剂量标准化体质量（C/D ）比值的预测因子。
使用Bonferroni 校正评估服用他克莫司后6个月和12个月时ΔC/D 比值与ΔHbA1c 水平之间的相关性。
结果：根据入排标准纳入139名患者（CYP3A5表达者，n =56和非表达者，n =83），多元线性回归分析显示CYP3A5非表达者第7天的C/D 比值略高于CYP3A5表达者。
治疗6个月和12个月后影响他克莫司C/D 比值升高的因素分别是男性和CYP3A5非表达者以及HbA1c 水平升高和CYP3A5非表达者。
在CYP3A5非表达患者中12个月后他克莫司C/D 比值和HbA1c 水平中呈正相关（y =54.6x -194.6，R =0.63，P =0.004，Bon-ferroni 校正）。
此外，从6个月到12个月，C/D 比值和HbA1c 水平的个体内变化有相关趋势（y =54.5x +20.2，R =0.41，P =0.036，Bonferroni 校正）。
结论：可以考虑使用HbA1c 和CYP3A5基因型来了解肾移植6个月后他克莫司浓度的个体间和个体内变异性。
关键词糖尿病；药物基因组学；药物代谢动力学；他克莫司；肾移植中图分类号：R969文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0767-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.007他克莫司作为目前临床应用最广泛的钙调磷酸酶抑制药，主要用于预防同种异体器官移植后的排斥反应和和提高移植手术患者整体存活率［1］。
器官移植他克莫司用药指南Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】器官移植：他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：(GG基因型)结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。
个体化给药建议：1、建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：± kg/d。
（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：± kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的倍。
）2、以 mg/kg/d为初始剂量，分两次口服，术后24小时内开始用药。
然后，根据血药浓度监测结果进一步微调。
3、对于CYP3A5*3/*3基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。
4、上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。
影响他克莫司谷浓度的因素众多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。
研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。
说明：（此说明应附于检测报告之后）1、他克莫司(普乐可复、FK506)，治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。
2、在术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于器官的长期存活。
3、进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC）下降25-40％。
因此，强调空服或餐后2小时后服药。
4、他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到％。
虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。
研究发现CYP3A4*1B与CYP3A5*1强连锁，CYP3A4*1B的代谢效应，实际可归因于CYP3A5*1。
相关基因的遗传多态性对他克莫司疗效的影响王剑【摘要】他克莫司(tacrolimus,FK506)广泛用于肝肾等实体器官移植术后抗排异反应治疗,然而其临床疗效具有明显的个体差异性,其中,很重要的原因就是遗传因素.因此,本文综述了CYP450酶、多药耐药基因(MDR1)、孕烷X受体(PXR)的基因多态性对FK506代谢及转运等的影响,以期为指导FK506的临床个体化用药打下理论基础.【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2015(032)001【总页数】4页(P75-78)【关键词】遗传多态性;他克莫司(FK506);CYP450酶;多药耐药基因(MDR1);孕烷X 受体(PXR)【作者】王剑【作者单位】266071山东青岛,济南军区青岛第二疗养院【正文语种】中文【中图分类】R969.4遗传多态性表现为药物代谢酶、转运体、受体和药物靶标的多态性，是影响药物个体差异的先天因素。
他克莫司（tacrolimus，FK506）是从链霉菌株发酵产物中分离出的一种大环内酯类抗生素，作为一种钙调神经磷酸酶免疫抑制剂，临床上被广泛用于肝肾等器官移植术后抗排异反应的治疗，但其疗效个体差异巨大，而基因多态性是影响FK506血药浓度的重要因素。
因此，了解影响FK506相关的基因多态性对指导临床个体化用药具有重要意义。
FK506主要经细胞色素P4503A（CYP3A）酶代谢，吸收过程受CYP3A4、CYP3A5和多药耐药基因1 （multi－drug resistance gene 1，MDR1／ABCB1）编码的蛋白 P－糖蛋白（P－glycoprotein， P－gp）调节，转运过程主要与 P－gp 有关［1］。
CYP3A5、CYP3A4 和P－pg的基因表现高度多态性，不同的基因型对FK506 的疗效具有重要影响［2］。
1 CYP450遗传多态性对FK506代谢的影响FK506吸收入血液后，主要通过细胞色素P450酶系的CYP3A亚家族代谢。
他克莫司对肝移植患者血药浓度安全性的影响丁明明;蒋纪红;李敏;郑芝欣【摘要】目的:探究他克莫司对肝移植患者血药浓度及安全性的影响.方法:选取43例肝移植患者随机分为研究组和对照组.研究组患者23例,选择小剂量他克莫司治疗;对照组患者20例,选择大剂量他克莫司治疗;观察两组患者术后并发症、移植肝功能等情况.结果:术后第3和6个月时,两组患者移植肝的总胆红素和谷丙转氨酶有统计学差异(P<0.05),第1、2及12个月移植肝的总胆红素和谷丙转氨酶无统计学差异(P>0.05);两组患者在胆管、血管并发症及急性排斥反应上无统计学差异(P>0.05);研究组患者的糖尿病的发生率明显低于对照组(P<0.05).结论:小剂量他克莫司在减少肝移植患者肝功能不全、糖尿病并发症方面其安全性优于大剂量他克莫司.【期刊名称】《中国民康医学》【年(卷),期】2016(028)005【总页数】2页(P70-71)【关键词】他克莫司;肝移植患者;血药浓度【作者】丁明明;蒋纪红;李敏;郑芝欣【作者单位】河南省南阳市中心医院,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院,河南南阳 473000【正文语种】中文【中图分类】R657.3肝移植是通过手术的方法将健康肝移植到患者体内，使终末期的肝病患者恢复肝功能[1]。
他克莫司为新型强力的免疫抑制剂，但其血药浓度过高会对身体造成一定程度的损害[2]。
本文观察他克莫司对肝移植患者血药浓度及安全性的影响。
1.1 一般资料选取2013年1月-2014年6月收治的43例肝移植患者随机分为研究组和对照组。
，研究组患者23例，男性13例，女性10例，年龄18～51岁，平均年龄(32.42±4.31)岁；基础疾病：3例为原发性肝癌，3例为乙型肝炎，2例为自生免疫性肝炎，3例为肝功能失代偿，12例为肝硬化。
相关基因多态性与肾移植术后他克莫司个体化用药的关系∗辛华雯;欧阳萌;唐霞【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(035)008【摘要】目的：探讨基因多态性与相关临床因素对他克莫司血药浓度的影响，为构建肾移植术后他克莫司的个体化给药模型提供依据。
方法采用聚合酶链反应-限制性内切片段长度多态性( PCR-RFLP )方法检测280例肾移植患者CYP3A4∗18B(82266G>A)、CYP3A5∗3(6986A>G)、MDR11236C>T(rs1128503)、MDR12677G>T/A(rs2032582)及MDR13435C>T(rs1045642)基因型，采用特异性等位基因聚合酶链反应(ASPCR)法对PXR 6碱基缺失(rs3842689)突变进行分型。
将各遗传因素和非遗传因素与他克莫司血药浓度/剂量×体质量( C0/D)值进行单因素相关分析，然后通过逐步多元回归分析构建他克莫司剂量预测算法。
结果 CYP3A4∗18B、CYP3A5∗3、MDR11236C>T、MDR12677G>T/A、MDR13435C>T和PXR6碱基缺失等基因位点在肾移植患者中的突变频率分别为29.11％，69.29％，43.57％，49.64％，36.43％和26.07％。
多元回归分析发现，CYP3A5∗3和红细胞计数与他克莫司C0/D值相关，根据最佳回归模型得到他克莫司剂量/体质量( D)预测算法为D＝C0/(－60.445＋95.777×CYP3A5＋34.938×RBC)，该方程能够解释他克莫司剂量个体差异的38.8％。
结论影响肾移植术后他克莫司剂量及浓度的主要因素为CYP3A5∗3和红细胞计数。
患者在使用他克莫司前进行CYP3A5∗3基因型的检查，对预测他克莫司用药剂量，提高他克莫司应用的安全性和有效性具有重要意义。
%Objective To offer a theory that supports the individualizedtacrolimus dosage regimen by retrospectively investigating the influences of gene polymorphism and other clinical factors on tacrolimus concentration in renal transplant recipients. Methods A total of 280 renal transplant recipients were genotyped for CYP3A4∗5, CYP3A4∗6,CYP3A4∗18B, CYP3A5∗3, MDR1 1236C>T, MDR1 2677G>T/A, MDR1 3435C>T polymorphisms by PCR followed by restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis.PXR 6bp deletions (rs3842689) genotypes were determined by Allelic Special-Touch down PCR.Correlation between gene polymorphisms and tacrolimus concentrations was analyzed. Results The mutation frequency of CYP3A4∗18B, CYP3A5∗3, MDR1 1236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T and PXR rs3842689 in the renal transplant recipients was 29.11%, 69.29%, 43.57%, 49.64%, 36.43% and 26.07%, respectively.Multiple regression analysis showed that, CYP3A5∗3 and red blood cell count were associated with the value of C0/D of FK506, the best regression model was:D=C0/(-60.445 +95.777×CYP3A5 +34.938×RBC), and the equation could explain 38.8% of tacrolimus individual differences. Conclusion Gene polymorphism of CYP3A5∗3 and red blood cell count may be responsible, in part, for the large interindividual variability ofFK506 dose and concentration.【总页数】5页(P877-881)【作者】辛华雯;欧阳萌;唐霞【作者单位】广州军区武汉总医院临床药理科，武汉 430070;广州军区武汉总医院临床药理科，武汉 430070; 湖北中医药大学药学院，武汉 430065;广州军区武汉总医院临床药理科，武汉 430070; 南昌大学药学院，南昌 330031【正文语种】中文【中图分类】R976;R969.3【相关文献】1.基于CYP3A5多态性的肾移植他克莫司个体化用药 [J], 庞新路;丰贵文;尚文俊;刘磊;李金锋;丰永花;谢红昌2.肺移植患者术后使用他克莫司1年CYP3A5、CYP3A4、ABCB1、POR*28基因多态性与他克莫司个体化用药的关系研究 [J], 杜雯雯; 王晓星; 张丹; 李朋梅3.肾移植术后他克莫司致癫(痫)的诊治及个体化用药的实践 [J], 何佳珂;钟林;刘海浪;于洋;尹成龙;马景胜;杨文涛;邹华;邓娜;刘烨4.CYP3A5基因多态性与肾移植受者他克莫司浓度/剂量的关系及个体化用药 [J], 刘君昌;高小林;姜泰茂5.CYP3A5基因多态性与肾移植受者他克莫司浓度/剂量的关系及个体化用药 [J], 刘君昌;高小林;姜泰茂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
他克莫司药理作用及临床疗效的研究进展2新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830000[摘要]目的:归纳总结他克莫司的药理作用和临床疗效，为临床合理使用提供参考。
方法:查阅国内外相关文献，对他克莫司药理作用及疗效、基因多态性、血药浓度监测进行归纳、总结。
结果:他克莫司具有免疫抑制、促神经再生作用，能有效治疗重症肌无力、肾病综合征、多发性大动脉炎等疾病，CYP3A5*3基因多态性与他克莫司的血药浓度有着极强的相关性。
结论:他克莫司临床应用广泛，明确其药理作用及疗效、基因多态性，定期进行血药浓度监测，为临床安全、合理使用提供参考。
[关键词]他克莫司; 药理作用:临床疗效:个体化给药他克莫司( tacrolimus, FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素，属于钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制白介素-2 的释放，全面抑制T淋巴细胞的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。
作为第2代免疫抑制剂的代表性药物，他克莫司主要用于肝或肾移植术后的移植物排斥反应，也有文献报道其用于肾病综合征、剥脱性唇炎、红斑狼疮等疾病"。
他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一-线用药，在临床上得到了较好的治疗效果。
但由于其有效剂量下治疗窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。
1他克莫司药理作用及临床疗效1.1免疫抑制作用FK506通过抑制钙调磷酸酶(CaN)的活性发挥免疫抑制作用。
FK506是一种大环内酯类强效免疫抑制剂，其通过进入T淋巴细胞与FK506结合蛋白12 (FKBP12) 结合形成药物FKBP复合物，抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制T细胞的活化及白细胞介素-2 (IL-2) 等细胞因子的合成;FK506还可以通过于预树突状细胞的成熟，影响其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导T细胞无能和调节性T细胞( Tregs) 的产生2]。
器官移植患者联合用药对FK506血药浓度的影响在此综述基因背景外联合用药时能影响FK506药动学的药物。
FK506主要通过肝脏和胃肠的转运蛋白和CYP3A代谢和分解，代谢产物主要通过胆汁和粪便排出。
对CYP3A酶具有抑制或诱导作用的药物和能够影响FK506肠道吸收的药物以及与血浆蛋白具有高度亲和力的药物均有可能影响FK506的血药浓度。
FK506口服后主要在空肠和回肠吸收，空肠和回肠的生理pH值都偏高，抗酸药碳酸氢钠和氧化镁等可抑制本药的吸收。
食物也能使FK506的吸收率和吸收程度下降，故须空腹服用或餐前一小时或餐后2小时服用。
1对CYP3A酶系统有影响的药物当药物是某个CYP酶的底物时，同时认为它也是这种CYP酶的抑制剂；反过来，CYP酶的抑制剂不一定是其底物。
FK506既是CYP3A4和CYP3A5酶的底物，又是强效的药酶抑制剂，能抑制CYP3A酶的药物都能抑制FK506的代谢，提高生物利用度，升高血药浓度。
对CYP3A 酶具有诱导作用的药物，能增加FK506的代谢，降低血药浓度，增加代谢产物的浓度和不良反应。
掌握CYP3A酶的抑制剂、诱导剂有助于判断联合用药时FK506血药浓度的升降，为准确及时的调整FK506的剂量做出正确判断。
1.1 抗真菌药使用免疫抑制剂，常导致患者免疫力低下，易同时或单独并发真菌、细菌、病毒感染，抗真菌药是移植术后常用药物。
能抑制CYP3A4的抗真菌药物有：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑、克霉唑。
张弋等通过研究40例器官移植术后FK506联合使用氟康唑的情况，证实氟康唑能升高FK506的血药浓度，尤其是静脉用氟康唑时FK506的谷浓度升高22倍，口服氟康唑时升高1.9倍。
日本研究者报道在同种异体造血干细胞移植患者联合使用伏立康唑，能明显升高FK506的血药浓度。
德国研究者报道伊曲康唑和氟康唑都能升高FK506的血药浓度。
美国研究者得到伊曲康唑能升高FK506的血药浓度，最大可升高83%。
器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，广泛应用于预防器官移植后的移植物排异反应及多种免疫性疾病。
但如何找到他克莫司浓度有效性和安全性之间的理想平衡点是目前困扰移植医生的一大难题。
《中国组织工程研究》2016年11月第20卷第49期发表李玲等《器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性》，综述影响他克莫司浓度个体内变异性的因素，探讨该个体内变异性与移植预后相关性，为将他克莫司浓度个体内变异性监测应用于临床，优化移植长期效果提供依据。
现摘录部分内容，以供学习交流。
一、什么是他克莫司浓度的个体内变异性？他克莫司是一个药代动力学高度个体差异、量效关系明确、治疗窗窄的临界剂量药物。
大量研究报道，他克莫司浓度体内变异高是急性排斥反应和肾移植长期不良预后的高危险因素。
浓度低可能导致免疫抑制低效和急性排斥反应，而浓度高则使患者承担药物中毒风险。
他克莫司浓度的个体内变异性，是指一段时间内，尽管单个患者给药剂量不变，各时间点他克莫司血药浓度值的变异程度。
二、他克莫司浓度个体内变异性的决定因素有哪些？诸多因素可影响他克莫司药代动力学参数及他克莫司浓度个体内变异性。
具体如下：1、他克莫司浓度检测分析方法目前，全球有多种分析方法应用于他克莫司的分析检测。
免疫学方法检测他克莫司药物浓度经常偏高，主要与他克莫司与其代谢产物之间存在交叉反应性有关。
另有研究报道，当药物浓度低于检测限时，免疫学方法缺乏足够灵敏度，其变异区间相当大(他克莫司药物浓度小于5.0μg/L时，变异系数为18%)，可信度较低。
尽管目前免疫评价仪器在不断优化与改进，但高效液相色谱法串联质谱法(HPLC-MS/MS)灵敏度、选择性和精密度高，仍是他克莫司药物浓度监测的“金标准”。
近十年，他克莫司药物浓度检测已逐渐从免疫评价方法向HPLC-MS/MS检测转变，但由于后种技术操作要求高、前处理程序复杂，导致无法广泛使用和推广。
