小儿血液肿瘤所致神经系统损害的诊治
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小儿血液肿瘤所致神经系统损害的诊治广东省人民医院儿科血液肿瘤区沈亦逵小儿血液肿瘤可能影响到神经系统并产生不同程度的损害，出现一过性或永久性神经、精神症状和局灶性神经功能的缺失或损害。
现结合临床工作中一些体会，在于提醒临床医师注意在小儿疾病的诊治过程中，有些小儿血液肿瘤在病程的不同时期会影响到神经系统并可能产生一定的损害，若不及时的发现与治疗，会造成严重后果。
现就小儿血液肿瘤引起神经系统损害的机制、临床表现、诊断方法及治疗原则作简要介绍。
【白血病的神经系统损害】白血病（Leukemia）是造血组织的恶性增生性疾病，并可能浸润身体的其他脏器，致其功能障碍。
发病原因可能与遗传因素、病毒感染及电辐射有关，是小儿时期恶性肿瘤发病数最高的疾病。
白血病细胞浸润到神经系统，即可引起神经系统损害。
白血病神经系统受累的发病率不同：急性白血病较慢性白血病高，急性淋巴细胞白血病（ALL）较急性髓性白血病（AML）高，中枢神经系统较周围神经系统高，可达40％～50％，多数发生在骨髓完全缓解期（由于化疗药物不能透过血脑屏障，不能杀灭中枢神经系统内的白血病细胞），但也有在白血病早期即有神经系统损害的临床表现。
㈠白血病的神经病理：白血病引起神经系统损害的原因有多种，主要为：⒈白血病细胞浸润：这是中枢神经系统受累最常见的方式。
最初侵犯蛛网膜浅在静脉，随着病情进展，深入深部蛛网膜血管周围，特别是破坏软脑膜-胶质膜，白血病细胞可侵入脑脊液，少数病例晚期可侵入脑实质。
此外，白血病细胞还可直接侵犯脑血管、脊髓和周围神经。
⒉压迫：所形成的绿色瘤可直接压迫周围神经。
另外，白血病细胞引起的淤积、血肿等均可压迫邻近神经组织。
．⒊其他：白血病时可见神经系统变性、髓鞘脱失等改变；慢性白血病患儿的全血粘滞度增高与某些神经系统症状有关；继发感染，如某些条件致病菌感染可累及白血病患儿的神经系统。
㈡临床特征：白血病细胞浸润神经系统损害的症状与直接受累部位有关。
中枢神经系统损害，随着化疗的进展，缓解率提高，生存期延长，中枢神经系统损害的发病率有所增加。
⒈脑膜与脑实质病：在白血病中枢神经系统损害中，脑膜白血病占首位，临床症状以脑膜刺激征和／或颅内高压征为最常见，表现为头痛、恶心、呕吐、抽搐、颈项强直与视乳头水肿等，同时还伴有不同程度精神障碍如嗜睡、谵妄、昏迷等。
当脑膜与脑实质呈结节或肿块型浸润时，其症状及体征则依病变部位而定。
脑神经损害可单独或与脑实质浸润一起发生，一般以面神经或动眼神经多见，其次为视神经及听神经。
眼底检查可见视网膜渗出、视乳头水肿，个别患儿见有视神经萎缩，与视乳头水肿时间过长、处理不及时有关。
⒉颅内出血：是造成急性白血病病儿死亡的重要原因。
有学者认为颅内出血与白细胞增多类型及中枢神经系统白血病细胞浸润程度有关。
出血病灶多位于脑叶皮质下，其次为小脑，可呈点状多发性出血或大面积出血。
临床表现有剧烈头痛、呕吐、抽搐、意识障碍和局灶性损害的表现。
白血病颅内出血一般止血治疗常无效，死亡率极高，尤其是高白细胞性急性白血病（外周血白细胞计数＞100×109/L的急性白血病）因颅内出血所致的早期死亡率可高达78.9％。
⒊绿色瘤：绿色瘤的浸润和压迫是小儿白血病的一个特点，系因大量白血病细胞（主要为急性髓细胞白血病）浸润骨组织及骨膜后所引起的局部肿瘤，多位于骨膜、硬脑膜及韧带组织。
绿色瘤最易浸润到眼眶内的骨膜，压迫动眼神经、滑车神经、三叉神经及视神经。
临床可出现眼球外突、眼睑水肿、眼肌麻痹、视力减退甚至失明。
有时绿色瘤引起的临床特征较血液改变出现早，应注意避免误诊。
⒋脊髓白血病：脊髓白血病较脑白血病少见。
发病机制为：⑴白血病细胞浸润脊髓膜或脊髓内；⑵脊髓血管病变而致脊髓软化；⑶脊髓的浸润如结节状或绿色瘤。
临床特点：以神经根刺激为主，表现为躯干、四肢放射性疼痛。
马尾浸润者多表现为会阴部、骶部及下肢麻木和疼痛，大、小便潴留，偏瘫或截瘫等。
有时脊髓损伤起病急，易误诊小儿麻痹。
⒌无症状的中枢神经白血病：临床上无任何中枢神经系统受累的症状和体征，但脑脊液常规检查可发现白血病细胞，需尸检才能证实。
⒍周围神经损害：白血病细胞可浸润周围神经，临床上引起其分布区域的各种感觉及运动功能障碍。
其发生原因可能为：⑴白血病细胞浸润，充塞神经内血管，类似血栓形成。
⑵白血病细胞浸润周围神经。
⑶局部出血。
⑷脱髓鞘改变。
神经干受累多在白血病后期出现，椐报道约有2/3病例在血象缓解时发生。
小儿以周围神经损害较成人的少。
⒎白血病继发神经系统感染：白血病时化疗及免疫抑制剂的应用，易继发感染。
据统计，约6％的病例伴有各种细菌、病毒或霉菌（特别是隐球菌）中枢神经系统感染。
⒏其他神经系统表现：⑴头痛：是急性白血病合并神经系统损害的最早、最常见的症状，可伴恶心、呕吐及视乳头水肿。
⑵疼痛：疼痛特点为不固定的搏动性疼痛或胀痛，少数患儿可出现剧痛难耐，年幼儿不会叙述者可表现为烦躁、哭闹不安等。
⑶其他：在急性白血病初期，患儿可有乏力、衰弱、多汗、头晕、易激惹、兴奋等自主神经衰弱症候群。
随着病情的进展可出现精神障碍，如抑郁、运动性不安，少数患儿有幻觉、错觉及精神粗乱等。
有时，某一种神经损害症状可作为白血病的首发表现，应予以注意，避免误诊。
㈢实验室检查：⒈脑脊液常规检查：压力增高，可大于1.96kPa（200mmH2O），约20％～50％患儿的蛋白含量增高，糖含量降低。
脑脊液变化与蛛网膜白血病细胞浸润程度有密切关系，轻度蛛网膜浸润仅有颅内压增高，中度浸润时才有脑脊液细胞数增多和蛋白增高。
白细胞计数达10×106/L时有诊断意义。
脑脊液中找到白血病细胞有确诊意义。
⒉脑电图：伴有中枢神经系统受累者多数异常，其异常波形主要有弥漫性θ波、δ波、个别有δ波爆发。
但因脑电图主要反映脑实质受累，故中枢神经系统白血病不一定均有脑电图异常。
⒊颅脑CT：多数正常，晚期可有颅内肿块、结节、血肿、脑室扩大及脑膜增厚等。
㈣治疗：⒈按白血病类型选用化疗方案。
⒉中枢神经系统白血病的预防：中枢神经系统受累的发生率为40％～50％，故临床上有可疑者应及早进行预防性治疗（MTX+Ara-C+Dex三联鞘注）。
⒊中枢神经系统白血病的治疗：一旦确诊需立即采取积极治疗措施，包括鞘内注射、全脑及全脊髓放疗及大剂量化疗等。
⒋出现颅内高压时，应注意降颅内压；有继发感染时，应根据病原体选用相应抗生素；⒌发生颅内出血时，应根据不同的发病原因采取不同的治疗措施㈤预后：尽管现代的治疗已能治愈70％以上的小儿急性淋巴细胞白血病，然而，一旦发生中枢神经系统白血病，则预后较差。
据统计，65％的患儿在出现症状后3年内死亡。
【.血友病出血所致神经系统损害】血友病(Hemophilia)是一组遗传性凝血因子缺乏所致的出血性疾病，包括血友病甲（Ⅷ:C缺乏）、血友病乙(Ⅸ:C缺乏)和血友病丙(Ⅺ:C缺乏)。
血友病甲约占血友病总数的4/5，因子Ⅷ:C和因子Ⅸ:C的生物合成基因均位于X染色体，故又称X-连锁疾病，两者均为X染色体伴性隐性遗传，多数情况男性发病，女性传递。
血友病丙(Ⅺ:C缺乏)为常染色体显性遗传，女性也可发病。
㈠发病机制：由于血液中因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ缺乏，易引起自发性出血与止血功能严重缺陷，出血后血液凝固的瀑布反应不能发动，纤维蛋白原不能形成纤维蛋白，血液不能凝固，致出血不止。
一旦轻微外伤就会造成出血不止，皮下、肌肉内和各器官腔内积血，压迫与损伤周围组织，出现相应的临床症状。
㈡临床特点：血友病出血可引起周围神经与中枢神经的损害。
骨关节与肌肉出血，常影响的周围神经是股神经和尺神经，其次为正中神经、坐骨神经和腓神经，出现相应的临床症状。
血友病出血所致中枢神经损害的颅内出血，可出现大脑、脑干、脊髓、硬膜下及蛛网膜下腔出血。
临床表现：除急性期可出现颅内高压、瘫痪或昏迷外，可发生永久性的瘫痪，感觉障碍，认知功能降低等。
㈢实验室检查：检测结果为Ⅷ:C或Ⅸ:C或Ⅺ:C明显减少，凝血时间延长与APTT延长。
㈣颅脑C T或MRI检查：对颅内出血的定位、定性定量具有一定价值。
㈤治疗：预防创伤，避免应用阿司匹林类药物，替代疗法（新鲜血浆，Ⅷ、Ⅸ因子等制剂）和止血等对症治疗。
vWD D）严重型（vWF与ⅧR:Ag显著缺乏伴Ⅷ:C明显减少）：出血血管性假血友病（vW严重者也可引起神经系统损害（颅内出血与周围神经的损害），给予输注冷沉淀物，也可给予DDAVP也称弥凝（Minirin）加生理盐水10ml静脉缓注。
【原发性血小板减少性紫癜出血所致神经系统损害】㈠病因与病机：目前认为病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫机制参与；因为常在病毒感染后2～3周发病，且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体（PAIgG）增加，引起血小板被吞噬细胞所破坏。
急性型比慢性型抗体量更高，血小板破坏更多。
有的病儿同时发生血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血；新生儿患者均半数母亲患有同样疾病；这些现象都支持ITP是免疫性疾病。
新生儿血小板减少性紫癜：⑴新生儿免疫性血小板减少性紫癜：①新生儿同族免疫性血小板减少性紫癜（母胎血小板抗原不合），②先天性被动免疫性血小板减少性紫癜（孕妇患ITP或SLE），⑵新生婴儿巨大血管瘤伴血小板减少症（Giant hemangioma,Kasaback-merritt syndrome）。
㈡临床特点：⒈突然出现广泛的皮肤粘膜出血，消化道、泌尿道出血，严重者可发生颅内出血。
⒉颅内出血：大脑内大量出血的病儿，表现为突发剧烈头痛，神志改变、昏迷等，可累及生命体征，短期内死亡。
脑内少量点状出血者，可仅表现为一过性局灶性脑功能障碍，如单侧或单肢无力，局限性癫痫发作等。
发生蛛网膜下腔出血者，表现为突发的难以忍受的剧烈的头痛，伴恶心、呕吐，查体有脑膜刺激征，腰穿见到血性脑脊液。
脑干出血病人，可出现同侧脑神经瘫痪及对侧长束征损害的临床表现，如同侧周围性面痪，同侧肢体瘫痪。
视网膜出血可引起视力障碍，较少见者可出现脊髓内出血，引起脊髓损伤平面以下肢无力，深浅感觉消失，大小便障碍。
㈢诊断：⒈临床以出血为主要症状，无明显肝、脾及淋巴结肿大，血小板计数＜100×109/L，骨髓有核细胞为主，巨核细胞总数增加或正常，血清中检出抗血小板抗体（PAIgG、M、A），血小板寿命缩短，并排除其他引起血小板减少的疾病即可诊断。
⒉单纯巨核细胞再生障碍性血小板减少性紫癜（Pure amegakaryocytic thrombocytopenia purpura，PAIP）：可分为先天性巨核细胞再障与获得性或特发性巨核细胞再障。
PAIP的诊断：①严重的血小板减少症伴出血症状；②骨髓增生活跃，巨核细胞明显减少，而粒红两系正常或基本正常；③可伴失血性贫血；④白细胞与分类正常或基本正常；⑤肝脾、淋巴结不肿大；⑥排除先天性纯巨核细胞再障性血小板减少症。
