盐酸鲁拉西酮的合成

新型抗精神病药物盐酸鲁拉西酮的合成研究进展发布时间：2021-07-22T16:46:23.107Z 来源：《中国医学人文》2021年13期作者：马陈军[导读] 鲁拉西酮是一种5-HT-DA拮抗剂，2010年和2013年相继获得FDA批准，可用于治疗成人精神分裂症和双相障碍重性抑郁发作，这给医生临床用药增加了新选择，马陈军浙江乐普药业股份有限公司浙江省台州市 318000摘要：鲁拉西酮是一种5-HT-DA拮抗剂，2010年和2013年相继获得FDA批准，可用于治疗成人精神分裂症和双相障碍重性抑郁发作，这给医生临床用药增加了新选择，也给患者带来的福音。

但当前人们对鲁拉西酮的研究还没有停止，特别是在合成方法和生产工艺方面，优化是目前对药物进行深入研究的主要目的。

关键词：抗精神病药物；盐酸鲁拉西酮；合成进展1.：鲁拉西酮介绍作为一种非典型抗精神病药物，鲁拉西酮最早由日本住友公司所研发。

2010年，FDA批准该药可被用于治疗成人精神分裂症，并在3年后，即2013年又被FDA批准可用于治疗成人双相障碍重性抑郁发作。

人们之所以格外关注鲁拉西酮的合成研究进展情况，主要是因为它的非典型性，相比典型性抗精神病药物，鲁拉西酮的应用副作用较小；而在同属非典型性的药物比较中，由于其他几种药物在使用时很容易影响到患者脑部的乙酰胆碱能受体和组胺H1受体，比如奥氮平、氯氮平、齐拉西酮等，所以临床应用一直都很谨慎，因为乙酰胆碱能受体和组胺H1受体分别会对学习与记忆功能造成破坏，而使用鲁拉西酮来进行治疗便不会发生这种情况。

另外，临床研究表明，鲁拉西酮有助于改善记忆受损问题，其原理在于，使用鲁拉西酮对精神分裂症患者进行治疗时，因为鲁拉西酮具有高度亲和性，所以能够很容易与患者体内多个受体发生作用，比如多巴胺D2、5－羟色胺的5-HT7、5-HT2a、5-HT1a等，而这些受体恰恰是被认为可以专门改善记忆受损的。

正是因为鲁拉西酮具有诸多临床应用优势，因此人们有理由对它的发展前景抱有足够的期待。

鲁拉西酮的合成工艺研究
鲁拉西酮是一种重要的药物，广泛用于治疗抑郁症和焦虑症等精神疾病。

其合成工艺的研究对于提高药物产量和降低生产成本具有重要意义。

以下是鲁拉西酮的合成工艺研究。

鲁拉西酮的合成首先要进行两个关键的中间体的合成：韦柏碱和去氧韦柏碱。

韦柏碱是一种重要的中间体，其合成方法有多种。

一种常用的方法是将天然来源的韦柏碱与亚氯酸氢钠反应得到酸性盐酸韦柏碱，然后处理酸性盐酸韦柏碱得到韦柏碱。

另一种方法是通过以胺为原料，经过鼓泡法或脱氢氧化法，得到胺盐，再通过调整pH值提取胺，经过反硝化作用，环合合成韦柏碱。

去氧韦柏碱的合成主要是通过对韦柏碱的脱氧反应实现。

常见的脱氧方法有多种，例如使用过氧化氢，氧化氯或加热脱氧等。

鲁拉西酮的合成的最后关键步骤是将韦柏碱和去氧韦柏碱缩合。

缩合反应一般采用交叉酯化法或缩合反应。

具体方法是，将去氧韦柏碱溶于有机溶剂中，并加入韦柏碱溶液，然后在适当的温度和反应时间下进行反应，最后用酸处理得到鲁拉西酮。

为了提高合成工艺的效率和产率，常常还会采用一系列的改进措施。

通过引入催化剂或优化反应条件来提高反应速率和选择性。

还可以通过改变反应步骤的顺序或控制反应温度来选择性地合成期望的目标产物，并减少副反应的生成。

还可以采用合适的溶剂和催化剂来实现反应体系的绿色化和环境友好化。

鲁拉西酮的合成工艺研究是一个复杂而重要的课题，需要研究人员通过不断的实验和优化来完善工艺，并提高产量和降低成本，以满足药物市场的需求。

盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究李玉龙;陈年根;潘勤鹤;张万科【摘要】合成了抗精神分裂药物盐酸鲁拉西酮。

以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、与无水哌嗪缩合得3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑,其和(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反应得反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1’-[4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐,再和顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺反应得鲁拉西酮,最后经成盐得盐酸鲁拉西酮。

目标化合物经光谱确证,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计)。

反应条件温和、操作简便,各步原料价格低廉,采用的工艺操作简便易行。

%The synthetic process of Lurasidone Hydrochloride, an atypical antipsychotics which had high affinity with 5-HT2 A receptor and the dopamine D2 receptor, was studied. The key intermediate 3-( piperidin-1-yl) benzisothiazole was synthesized from benzisothiazole-3(2H)-one as raw matercial via chlorinated reaction, condensation reaction with anhydrous piperazine. The intermediate trans-3aR, 7aR-octahydro-isoindol-2-spiro-1’-[4’-(1,2-benzisothiazol-oxadia-zol-3-yl) piperazine]methanesulfonate was synthesized from 3-(piperidin-1-yl)benzisothiazole and (1R, 2R)-cyclohex-1,2-dimethanol dimethyl sulfonic acid ester by condensation reaction. The free base, lurasidone, was obtained from trans-3aR, 7aR-octa-hydroisoindol-2-spiro-1’-[4’-(1,2-benzisothiazol-oxadia-zol-3-yl) piperazine] methanesulfonate and cis-norbornane-exo-2,3-dicarboxylic amide by condensation reaction. The target compound, lurasidone hydrochloride, was obtained by salification. Results whowed that the total yield of three steps was 42%, and the structure of final compoud wasconfirmed by the spectrum. The process was simple and easy for industrial production.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2016(044)020【总页数】3页(P61-63)【关键词】盐酸鲁拉西酮;合成工艺;抗精神分裂药物【作者】李玉龙;陈年根;潘勤鹤;张万科【作者单位】海南医学院高等职业技术学院，海南海口 571199; 海南大学材料与化工学院，海南海口 570228;海南医学院药学院，海南海口 571199;海南大学材料与化工学院，海南海口 570228;海南医学院药学院，海南海口 571199【正文语种】中文【中图分类】R914.5盐酸鲁拉西酮(Lurasidone Hydrochloride)，化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己烷]六氢-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮盐酸盐，为白色或类白色结晶粉末。

鲁拉西酮的合成工艺研究作者：陈学文李志永来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2020年第05期【摘要】鲁拉西酮是新型抗精神病药物，通过查阅文献进行路线筛选，并进行工艺优化，通过工艺改进，提高了鲁拉西酮的生产收率，工艺更适合工业化生产。

【关键词】鲁拉西酮;合成;工艺优化【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.5..022010年10月28日FDA批准了由日本住友公司开发的全新分子化合物新药鲁拉西酮（lurasidone），该药于2019年1月24日NMPA批准上市。

鲁拉西酮用于治疗精神分裂症，为国内患者提供了新的治疗选择。

目前已有文献报道的盐酸鲁拉西酮合成工艺，根据环己烷片段上碳的手性引入的顺序不同，可分为缩合前拆分和缩合后拆分两条路线。

路线一①，后拆分，该路线总收率为14.1%（以trans-1，2-环己烷二酸计），由于后拆分对原料3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑（SM-4）和外型-降冰片亚胺（SM-5）消耗量大，成本较高，不适合工业化生产。

路线二②-⑥，前拆分，该路线首先对trans-1，2-环己烷二酸进行拆分，得到1R，2R-环己烷二甲酸，再经甲酯化，钠硼氢还原，甲磺酸酯化，然后与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺缩合得到鲁拉西酮base，最后成盐得到盐酸鲁拉西酮。

综合比较不难发现，路线二对于3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑和外型-降冰片亚胺的消耗量小，合成方法经济环保，笔者在该路线基础上进行了优化，以开发出更经济、环保，利于工业化生产的工艺，路线图如图1。

步骤1 1R，2R-环己烷二甲酸的制备反应釜中加入10 kg乙醇，1.5kg trans-1，2-环己烷二甲酸，1kg R-（+）-α-苯乙胺，室温搅拌3小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐约2 kg。

再将12 kg无水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-环己烷二甲酸胺盐在反应罐中搅拌加热回流1小时，反应液冷却至室温析晶1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥12 h得白色固体1R，2R-环己烷二甲酰胺盐700 g。

鲁拉西酮的合成工艺研究
鲁拉西酮是一种广泛用于治疗精神分裂症和其他精神疾病的药物。

下面将对鲁拉西酮
的合成工艺进行研究，阐述其合成过程。

1. 黄嘌呤的合成：通过将丙二酰胺和甲醛在酸性条件下反应，得到2-[(4-苯基)亚胺基]乙酸。

然后，将2-[(4-苯基)亚胺基]乙酸与硝酸和硫酸混合，进行硝化反应，生成4-
苯基-5-硝基-2-氨基甲酸。

将4-苯基-5-硝基-2-氨基甲酸与甲胺反应，得到黄嘌呤。

2. 苯丙胺的合成：将苯乙酸与盐酸混合，经过加热反应，得到苯乙酸盐酸盐。

然后，将苯乙酸盐酸盐与氨混合，生成苯乙氨。

对苯乙氨进行氧化反应，生成苯丙胺。

3. 鲁拉西酮的合成：将黄嘌呤与苯丙胺在氢氯酸存在下反应，生成鲁拉西酮。

然后，对鲁拉西酮进行结晶、过滤和干燥，得到纯度较高的鲁拉西酮产品。

这是鲁拉西酮的一种合成工艺研究的简介。

这只是一个大致的合成路线，其中每个步
骤都需要进行详细的优化和调节，以提高产率和纯度。

反应条件的选择和催化剂的使用也
会影响合成过程。

在实际应用中，还需要进一步深入研究和改进合成工艺，以提高鲁拉西
酮的合成效率和质量。

鲁拉西酮的合成工艺涉及到黄嘌呤的合成、苯丙胺的合成和鲁拉西酮的合成等关键步骤。

通过对这些步骤的优化和调节，可以获得高纯度的鲁拉西酮产品，从而满足临床使用
的需求。

鉴于药物合成涉及到复杂的化学反应和工艺条件，相关研究仍然需要进行更深入
的探索，以进一步提高合成效率和质量。

附件三盐酸鲁拉西酮原料及片药品名称：盐酸鲁拉西酮英文名：Lurasidone hydrochloride化学名称：：（3aR，4S，7R，7aS）-2-｛（1R，2R）-2-［4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基］环己基甲基｝六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸结构式：CAS RN：367514-88-3剂型及规格：片剂，40 mg/片，80 mg/片；适应症：用于治疗精神分裂症。

用法用量：每天口服1次，每次40毫克。

具体到每个患者，应遵医嘱。

申报类别：化药3+3类。

流行病学分析：精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的精神病，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰-8.4‰，美国的研究，终身患病率高达13‰；我国1994年调查数据，城市地区患病率7.11‰，农村4.26‰。

精神分裂症病因复杂，尚末完全阐明。

多起病于青壮年，表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，精神活动与周围环境和内心体验不协调，脱离现实。

一般无意识障碍和明显的智能障碍，可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害。

病程多迁延，反复发作，部分患者发生精神活动衰退和不同程度社会功能缺损。

鲁拉西酮为多巴胺2型(D2)和5-HT2A受体的完全拮抗药，与5HT7受体具有高亲和力，与肾上腺素a2C受体有中度亲和力，其可能通过拮抗D2受体和5-HT2A受体发挥药理作用。

另外，该药物也为5-HT1A的部分激动药，肾上腺素a2A受体的拮抗药，与组胺H1和M1受体几乎没有亲和力。

另外，该药对于精神分裂症患者的认知障碍也有所改善。

首先，鲁拉西酮与其他的抗精神病药不同，它既不影响乙酰胆碱能受体，也不影响组胺H1受体，而这两种受体都被认为可以破坏学习和记忆功能。

其次，鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-羟色胺5-HT7、5-HT2A、5-HT1A和α2c受体具有高度亲和性，而这几种受体被认为可专门改善记忆缺损。

鲁拉西酮的合成工艺研究1. 引言1.1 背景介绍鲁拉西酮是一种重要的有机合成中间体，在农药、医药和染料等领域有广泛的应用。

其合成工艺的研究和优化对提高产物质量和减少生产成本具有重要意义。

鲁拉西酮的合成途径主要包括两步反应：首先是2-吡啶乙醛与烯丙基氰化镍反应生成Rac-2-烯丙基-2-吡啶乙醛，然后再进行氢化反应生成鲁拉西酮。

这个合成途径中，催化剂的选择和工艺条件的控制对产率和产物纯度都有重要影响。

目前，鲁拉西酮的合成工艺还存在一些问题，如产率不高、产物纯度不稳定等。

本研究旨在通过优化合成工艺参数、改进催化剂选择以及控制工艺条件，提高鲁拉西酮的合成效率并提高产物的纯度。

通过对鲁拉西酮的合成工艺进行深入研究，可以为相关行业提供更高质量的鲁拉西酮产品，促进相关领域的发展和创新。

1.2 研究目的研究的目的是通过对鲁拉西酮的合成工艺进行深入研究，优化合成途径和工艺参数，选择合适的催化剂并进行优化，探讨控制工艺条件对产率的影响，以及提高产物纯度的方法。

通过这些研究，旨在提高鲁拉西酮的合成效率，降低生产成本，提高产物的纯度，进而推动鲁拉西酮在医药领域的应用。

通过对催化剂的选择和优化研究，可以为其他有机合成领域的催化剂设计提供参考，为工艺优化提供借鉴。

进一步研究鲁拉西酮的合成工艺，可为该化合物的生产提供更加可靠的技术支持，提升产物质量，满足市场需求。

本研究的目的是通过对鲁拉西酮合成工艺的系统研究，不断提升合成效率和产品质量，从而推动相关领域的技术进步和产业发展。

1.3 研究意义鲁拉西酮是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药、农药等领域。

对鲁拉西酮的合成工艺进行研究，不仅可以提高合成效率和产率，还可以优化合成过程中的工艺参数，提高产品的纯度。

通过合成工艺参数优化和催化剂选择与优化，可以实现对鲁拉西酮合成过程的精确控制，提高产品的质量和产量。

控制工艺条件对产率的影响将有助于降低生产成本，提高经济效益。

产物纯度提高方法的研究，将为鲁拉西酮的应用提供更高品质的产品，同时也将推动相关领域的发展。

盐酸鲁拉西酮的合成
张平;朱小华;陈国华
【期刊名称】《化工时刊》
【年(卷),期】2013(027)005
【摘要】反-1,2-环己烷二羧酸酐经水解、拆分、还原、甲磺酰化后,与3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑反应得到4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR,7aR)-八氢螺[2H-异吲哚-2,1’-哌嗪]甲磺酸盐,再与(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-
1,3(2H)-二酮反应得到鲁拉西酮,最后与盐酸成盐制得盐酸鲁拉西酮.
【总页数】4页(P5-7,14)
【作者】张平;朱小华;陈国华
【作者单位】中国药科大学药物化学教研室,江苏南京 210009;南京天海医药科技有限公司,江苏南京 210009;中国药科大学药物化学教研室,江苏南京 210009【正文语种】中文
【相关文献】
1.GC-MS/SIM法测定盐酸鲁拉西酮片中甲磺酸酯类物质残留量 [J], 钱冲;勾新磊;胡光辉;史迎杰;董海峰;刘伟丽
2.盐酸鲁拉西酮的合成研究进展 [J], 朱凌峰;张连第;李瑞;曹成跑;尤启冬
3.盐酸鲁拉西酮片的溶出研究 [J], 王文娣;刘文丽
4.盐酸鲁拉西酮固体分散体的制备、表征及体外溶出行为研究 [J], 赵海涛;宋光西;殷学治;吴沉;王兵
5.盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究 [J], 李玉龙;陈年根;潘勤鹤;张万科
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