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NLRP3对肠炎的保护作用

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NLRP3炎症小体在炎症性肠病中的作用

NLRP3炎症小体在炎症性肠病中的作用
ABSTRACT: Inflammasomes are multi-protein complexes, that are believed to mediate host defense against microbial pathogens and tissue homeostasis within the intestine, and can regulate the progression of immune-related diseases.NLRP3 Inflammasomes plays an important regulatory role in the progress of inflammatory bowel disease (IBD) by maintaining the host's defense against intestinal microbial pathogens and tissue homeostasis. This article reviews the role of NLRP3 Inflammasomes in the development of IBD and aims to provide a theoretical basis for further research and provide new insights into the treatment of IBD. KEY WORDS: Inflammatory bowel disease; Inflammasome; Interleukin-18
世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 78 期
77
·综述·
NLRP3 炎症小体在炎症性肠病中的作用
朴美玉 1，2 天津市人民医院肛肠外科，天津）

NLRP3炎性小体与炎症性肠病

NLRP3炎性小体与炎症性肠病

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Signal2:activation
Figure 4. Regulation of NLRP3 inflammasome activation in response to ion fluxes and mitochondrial dysfunction. K+ efflux is required for NLRP3 inflammasome activation and is achieved either directly by bacterial pore-forming toxins, such as nigericin,or indirectly via receptors such as the purinergic receptor for ATP, P2X7R. During the regulatory voalume decrease response to cell swelling, Ca2+ fluxes can12 be
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激活剂
NLRP3炎症小体是目前研究最为深人的 一种炎症小体, 可被多种病原体及其 成分或产物激活,如金黄色葡萄球菌、 李斯特菌、白色念珠菌、酿酒酵母菌、 仙台病毒、细菌RNA 、尼利亚菌素等; 内源性损伤信号或环境致病因子, 如 胞外ATP 、尿酸钠晶体、二氧化硅、 紫外线等亦可激活NLRP3炎症小体。
可能的激活机制 ATP-依赖的钾离子外流 线粒体功能障碍
ROS 溶酶体破裂 核糖体功能障碍
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(1)CD遗传易感性
2001 年，McGovern等发现了CD 的第一个易 感基因NOD2/CARD15，因NLRP3和NOD2 蛋白同 属NLR 家族成员，由此提示NLRP3 亦可能与 CD 相关。

nlrp3炎症小体激活机理

nlrp3炎症小体激活机理

nlrp3炎症小体激活机理【知识文章】解读NLRP3炎症小体激活机理1. 引言NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，它在机体免疫和炎症反应中起着重要作用。

了解NLRP3炎症小体的激活机理对于炎症相关疾病的治疗和预防具有重要意义。

本文将深入探讨NLRP3炎症小体的激活机制，从简单到复杂，由浅入深，帮助读者更全面地理解这一过程。

2. NLRP3炎症小体的结构和功能NLRP3炎症小体是由多个蛋白质组成的复合物，其中包括NLRP3（NOD样受体蛋白3）、ASC（适应性蛋白PYCARD）和caspase-1（半胱氨酸蛋白酶1）等。

NLRP3作为一个感应器，能够感知到细胞内的一系列内源性和外源性信号，如损伤相关分子模式（DAMPs）和寄生虫、细菌等微生物的成分。

3. NLRP3炎症小体的激活NLRP3炎症小体的激活是一个复杂的过程，包括两个主要的信号级联。

NLRP3感应器接收到损伤相关分子模式（DAMPs）等信号，激活下游的信号转导通路。

这些信号导致细胞内的一系列事件，包括钾离子外流、ROS（活性氧化物种）的产生和线粒体功能异常等。

这些事件最终导致NLRP3炎症小体的聚集和激活。

4. 激活机理的分子基础目前，对NLRP3炎症小体的激活机理还存在一些争议。

有研究表明，NLRP3炎症小体的激活可能与线粒体功能异常和ROS的产生有关。

线粒体的功能异常可以导致内质网应激、钾离子外流和ROS的产生，从而促进NLRP3炎症小体的形成。

一些研究还发现NLRP3感应器与细胞内的钙离子浓度和pH值的变化密切相关，这些变化也可导致NLRP3炎症小体的激活。

5. NLRP3炎症小体的功能和疾病关联NLRP3炎症小体的激活可引发细胞因子IL-1β和IL-18的释放，从而参与调节炎症反应和免疫应答。

然而，过度活化的NLRP3炎症小体与多种炎症相关性疾病的发生和发展密切相关，如类风湿关节炎、痛风等。

深入了解NLRP3炎症小体的激活机制对于相关疾病的治疗和预防具有重要意义。

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展胡韵1，2，陆军，王章桂(1.安徽理工大学医学院2018级临床检验诊断学专业;2.安徽理工大学第一附属医院检验科，安徽淮南232001；3.安徽省第二人民医院放疗科，安徽合肥230000)摘要：炎症小体是介导半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)激活的多蛋白复合物,caspase-1可促进促炎性细胞因子-10(in-teleulin-10,IL-10)和促炎性细胞因子-18(inteleulin-18,IL-18)的分泌，从而导致细菌病原体的死亡。

在特定的微生物和内源性分子的刺激下可导致炎症小体的聚集和caspase-1的激活。

炎症小体被认为是介导宿主防御微生物病原体和肠道内组织稳态，其失调可能导致炎症性肠病及相关性肠癌。

本文就NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展进行综述，并探讨NLRP3炎症小体靶向治疗炎症性肠病及炎症相关性肠癌的可能治疗方向和靶点。

关键词：NLRP3炎症小体;炎症性肠病;炎症相关性肠癌;结直肠癌中图分类号：R475文献标识码：A文章编号：1001-7550(2021)02-0128-05炎症小体是细胞内组装成的一种多蛋白信号复合物，在受到外界刺激中特定的微生物成分和内源性分子刺激可导致炎症小体的组装和半胱氨酸蛋白酶前体(procaspase-1)活化，随后IL-10和IL-18前体(proIL-18)裂解成活性形式使细菌病原体诱导的吞噬细胞死亡［1］。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体样受体(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing receptor,NLR)家族成员NL-RP1.NLRP3和NLRC4.热蛋白(pryrin)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma2,AIM2)等已被证实参与了炎症小体的组装过程［2-3］。

NLRP3炎症小体与溃疡性结肠炎的研究进展

NLRP3炎症小体与溃疡性结肠炎的研究进展

NLRP3炎症小体与溃疡性结肠炎的研究进展
史济华;许乐
【期刊名称】《基础医学与临床》
【年(卷),期】2015(035)007
【摘要】溃疡性结肠炎是肠道慢性炎性反应性疾病,遗传易感性、肠道菌群和黏膜免疫功能失调在溃疡性结肠炎的发生发展过程中起重要作用.目前研究显示NLRP3基因与溃疡性结肠炎的易感性相关,NLRP3炎症小体可维持肠道内环境稳定,对实验性结肠炎具有保护作用,其功能缺陷可能导致对溃疡性结肠炎易感.NLRP3炎症小体有可能成为溃疡性结肠炎治疗的新靶点.
【总页数】4页(P989-992)
【作者】史济华;许乐
【作者单位】北京医院消化内科,北京100730;北京医院消化内科,北京100730【正文语种】中文
【中图分类】R574
【相关文献】
1.溃疡宁抑制NOXs-ROS-NLRP3炎症小体信号通路影响溃疡性结肠炎大鼠炎症的实验研究 [J], 杨镛;蔡枫;李鹏;丁旭枫;明溪
2.芦丁对溃疡性结肠炎小鼠的干预作用及NLRP3炎症小体的影响 [J], 岳朝驰;杨向东;李俊;陈小朝;李远志
3.柚皮素通过miR-22抑制NLRP3炎症小体并减轻溃疡性结肠炎大鼠模型肠屏障损伤 [J], 谢春燕;谢刚;季语竹
4.NLRP3炎症小体与溃疡性结肠炎及中医药调控的研究进展 [J], 刘慧泽;吴本升;陈玉根;蒋峰;周青;王包晟;段正兰;施国平;刘玥
5.参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效及对NLRP3炎症小体的影响[J], 周桃梅;杨上文;汪剑波
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《萝卜硫素通过Nrf2抑制NLRP3-IL-1β轴减轻溃疡性结肠炎的炎症反应》

《萝卜硫素通过Nrf2抑制NLRP3-IL-1β轴减轻溃疡性结肠炎的炎症反应》

《萝卜硫素通过Nrf2抑制NLRP3-IL-1β轴减轻溃疡性结肠炎的炎症反应》萝卜硫素通过Nrf2抑制NLRP3-IL-1β轴减轻溃疡性结肠炎的炎症反应一、引言溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性非特异性肠道炎症疾病，其发病机制复杂，涉及免疫失调、肠道菌群紊乱等多个方面。

近年来，随着生活方式的改变和环境污染的加剧，UC的发病率呈现上升趋势，严重影响了患者的生活质量。

萝卜硫素作为一种天然的抗氧化剂和抗炎物质，其在抑制炎症反应、保护肠道健康方面的作用逐渐受到关注。

本文旨在探讨萝卜硫素通过Nrf2抑制NLRP3/IL-1β轴减轻UC的炎症反应的机制。

二、萝卜硫素的概述萝卜硫素是一种从十字花科植物中提取的天然化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。

其在人体内能够被酶催化生成一系列具有活性的代谢产物，通过激活多种信号通路发挥生物学效应。

三、Nrf2与NLRP3/IL-1β轴的关系Nrf2（核因子相关因子2）是一种重要的转录因子，参与调节细胞内抗氧化和抗炎反应。

而NLRP3（含NOD样受体家族蛋白3）是一种与炎症反应密切相关的蛋白，其下游的IL-1β（白细胞介素-1β）是UC发病过程中的关键炎症因子。

研究表明，Nrf2能够通过抑制NLRP3的表达，进而减少IL-1β的释放，从而发挥抗炎作用。

四、萝卜硫素对Nrf2/NLRP3/IL-1β轴的影响研究表明，萝卜硫素能够激活Nrf2信号通路，从而增加细胞内的抗氧化和抗炎能力。

同时，萝卜硫素还能够抑制NLRP3的表达和IL-1β的释放。

这表明萝卜硫素可能通过激活Nrf2信号通路，抑制NLRP3/IL-1β轴的活性，从而减轻UC的炎症反应。

五、实验研究为了进一步探讨萝卜硫素对UC的治疗作用及其机制，我们进行了以下实验研究：1. 构建UC动物模型，观察萝卜硫素对UC的治疗效果；2. 检测Nrf2、NLRP3和IL-1β的表达水平变化；3. 通过药物干预和基因敲除技术，探讨Nrf2在萝卜硫素治疗UC中的作用。

NLRP3炎性小体在炎症性肠病中的研究进展


Ｄ ｐ ｒ ｅ ｔｆＧ ｓ ｏｎｅｏ ｇ， ｉ ｓ ｉｌｆＳ ａｄ ｎ ｎ ｅ ｉ ， ’ａ ５ ０２ ｅ ａｔ ｎ ｏ ａｔ ｅｔｒｌ ｙ Ｑｌ Ｈｏ ｔ ｎｏ ｇＵ ｉ ｒｔ ｎｎ￣ ０ １） ｍ ｒ ｏ ｕ ｐ ａｏ ｈ ｖ ｓｙ
Ｃｏ ｒ ｓ ｏ ｄ ｎ ｅ ｔ ： ＵＯ ｕ ｉ Ｅ ｉ ｉ ｌ ｕ ＠ｇ ｉ ｃ ｍ ｒ ｅ ｐ ｎ ｅ ｃ ｏ Ｚ Ｘｉ ｌ ｍａ ｈ ｘ ｕ ｉ ｏ ｍａｌ ｏ ， ｚ ．
溃 疡性 结 肠 炎 （ Ｃ） Ｕ 。白细 胞 介 素 （ ）１ 和 Ｉ．８是 ＩＤ发 病 中的 重 要 致 炎 因 子 ， 年研 究 发 现 Ｎ Ｒ ３ 性 小 体 可 Ｉ 一１ Ｌ ３ Ｌ１ Ｂ 近 ＬＰ 炎 调 节 Ｉ Ｂ和 Ｉ．８的分 泌 ， Ｌ１ Ｌ１ 因此 有 望 成 为 ＩＤ 治疗 的新 靶 点 。 文就 Ｎ Ｒ ３炎性 小 体 在 ＩＤ 中 的研 究 进 展 作 一 综 Ｂ 本 ＬＰ Ｂ 述 ， 提 出未 来 的 可 能研 究 方 向 。 并 关键词 炎 症性 肠 病 ； 结 肠 炎 ， 溃疡 性 ； Ｃｏ ｎ ； Ｎ Ｒ ３炎性 小 体 ； 白细胞 介 素 １ 半 胱 氨 酸 内肽 酶 类 ｒｈ 病 ＬＰ ；
Ｋｅ ｒ ｓ Ｉ ｆ ｍｍａｏ ｗｅ ｓ ａ ｅ Ｃｏｉ ｓ Ｕｌｅ ａｉ ｅ Ｃ ｏ ｎ Ｄｉ ａ ｅ ＮＬ Ｐ ｎ ａ ｙ ｗｏ ｄ ｎ ａ ｌ ｔｒ Ｂｏ ｌ ｙ Ｄｉｅ ｓ ； ｌ ｉ， ｃ ｒ ｔ ； ｒ ｈ ｓ ｓ ； ｔ ｖ ｅ Ｒ ３］ ｆ ｍｍａ ｏ ； ｌ ｓ ｍｅ
Ａｄ ａ ｃｓ ｉ ｔｄｅ ｎ ＮＬ Ｐ ｎ ａ ｖ ｎ ｅ ｎ Ｓｕ ｉｓ ｏ Ｒ ３ Ｉｆ ｍｍａｏ ｎ Ｉｆ ｍｍａｏｙ Ｂ ｗ ｌＤ ｓａｅ Ｆ ＮＧ ￣ ＮｉＮ Ｕ ｉｌ ｌ ｓｍｅ ｉ ｎ ａ ｌ ｔｒ ｏ ｅ ｉ ｓ Ｅ ｅ ｎ ｎ Ｚ Ｏ Ｘ ｕｉ ．

NLRP3炎性小体在炎症性肠病中的研究进展

NLRP3炎性小体在炎症性肠病中的研究进展冯静静;左秀丽【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2011(016)006【摘要】炎症性肠病(IBD)是一类因免疫反应失调所致的反复发作的肠道慢性炎症性疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC).白细胞介素(IL)-1β和IL-18是IBD 发病中的重要致炎因子,近年研究发现NIRP3 炎性小体可调节IL-1β和IL-18的分泌,因此有望成为IBD治疗的新靶点.本文就NLRP3炎性小体在IBD中的研究进展作一综述,并提出未来的可能研究方向.%Inflammatory bowel disease (IBD), comprising Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), is an immunological disorder characterized by chronic and relapsing of inflammation. Recent sudies have found that NLRP3 inflammasome regulates the release of proinflammatory cytokine interleukin (IL)-1 β and IL-18, which play central roles in the pathogenesis of IBD, may serve as a potential target for therapeutic intervention for patients with IBD. This article reviewed the role of NLRP3 inflammasome in IBD and suggested areas for further research.【总页数】3页(P370-372)【作者】冯静静;左秀丽【作者单位】山东大学齐鲁医院消化科,250012;山东大学齐鲁医院消化科,250012【正文语种】中文【相关文献】1.NLRP3炎性小体在血栓闭塞性脉管炎发病机制中的作用研究进展 [J], 秦传子;马军2.NLRP3炎性小体在类风湿关节炎中的研究进展 [J], 施剑峰;沈波3.NLRP3炎症小体与炎症性肠病的研究进展 [J], 任改艳;黄剑林4.NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展 [J], 胡韵;陆军;王章桂5.NLRP3炎症小体对炎症性肠病免疫机制影响的研究进展 [J], 郑沁薇;郝微微;王凯强;吴清远;王孟然;苑致维;温红珠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

NLRP3炎症小体在休克肠淋巴液介导急性肺损伤中的作用

NLRP3炎症小体在休克肠淋巴液介导急性肺损伤中的作用摘要：目的：探讨NLRP3炎症小体在休克肠淋巴液介导急性肺损伤中的作用。

方法：采用大鼠模型，将其随机分为4组，对照组（C组）、休克组（S组）、休克+肠淋巴液组（S+L组）和休克+肠淋巴液+炎症小体抑制剂组（S+L+I组）。

比较各组肺组织病理学变化、肺水肿指数、血清炎症因子浓度、肠淋巴液炎症因子浓度、NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18的表达情况，并分析它们之间的相互关系。

结果：休克+肠淋巴液组和休克+肠淋巴液+炎症小体抑制剂组的肺组织病理学分数、肺水肿指数和血清炎症因子浓度均较休克组显著升高（P<0.05）。

休克+肠淋巴液组的肠淋巴液炎症因子浓度、NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18的表达量均较休克组显著升高（P<0.05），而休克+肠淋巴液+炎症小体抑制剂组中这些指标的表达量又显著降低（P<0.05）。

结论：休克肠淋巴液可促进NLRP3炎症小体的激活，释放IL-1β和IL-18并引起急性肺损伤的发生，炎症小体抑制剂可有效阻止这一过程的发生。

关键词：NLRP3炎症小体；休克肠淋巴；急性肺损伤；IL-1β；IL-18Introduction急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是一种常见的肺部疾病，常常伴随肺泡损伤、炎症反应和肺水肿等严重症状。

ALI的发生与很多因素相关，其中包括感染、外伤、烟雾和毒气中毒等。

而炎症反应是ALI发生及进展的重要原因之一。

近年来，人们开始关注炎症小体在ALI中的作用。

NLRP3炎症小体是炎症小体家族中的一个重要成员，可通过激活caspase-1释放IL-1β和IL-18等炎症因子，从而参与多种炎症疾病的发生发展。

然而，目前对于炎症小体在急性肺损伤中的作用尚不清楚。

本研究旨在探讨NLRP3炎症小体在休克肠淋巴液介导急性肺损伤中的作用及相关机制。

Materials and Methods实验动物：使用SPF级别的雄性SD大鼠。

NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿

专家述评NLRP3炎症小体研究进展毛开睿1,孙兵1,2(1.中国科学院上海生命科学院,生物化学和细胞生物学研究所,上海　200031;2.中国科学院上海巴斯德研究所,中国科学院,上海　200025)摘要:N L RP3炎症小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。

由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,N L RP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用,包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应,到2型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症等。

因此,作为炎症反应的核心,N LRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点。

关键词:N L RP3炎症小体;IL-1β;炎症反应;疾病中图分类号:R392 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2011)01-0001-04 固有免疫作为机体第一道屏障系统,对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用。

固有免疫通过模式识别受体(PRR)来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式(PAM P)。

常见的PAM P包括脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。

这些PAM P能够被PRR识别进而激活下游信号通路,引起炎症反应或者抗菌应答[1]。

到目前为止,已经发现三类PRR:(1)Toll样受体(T LR):一类主要定位于细胞膜或者内体膜的跨膜分子,其胞外区识别配体分子,胞内区传递信号,激活下游NF-κB等信号通路;(2)RIG-I样受体(RLR):一类胞内的螺旋酶,主要参与病毒的识别并激活Ⅰ型干扰素,抵抗病毒感染;(3)NOD 样受体(N LR):一类细胞内感应分子[2]。

有一些NOD样受体在激活后,形成巨大的蛋白复合体即“炎症小体”[3],激活胱天蛋白酶Caspase-1,进而对IL-1β和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割,使其成熟并释放到胞外,引起炎症反应。

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为了观察在Nlrp12缺陷小鼠中炎症持续存在的证据，在DSS干预的第5、9、20天后对结肠组织进行免疫组化检测，和以上所述的临床参数一致的是，在疾病的恢复阶段（第9和20天）Nlrp12缺陷小鼠的结肠中的炎性细胞、溃疡和增生明显更多，而在早期阶段却没有。相似的，在第9天的时候Nlrp12缺陷小鼠结肠组织的促炎因子明显高于野生型的，但是在DSS干预的第5天却不是。总之，这些结果说明了在肠上皮中，NLRP12在清除DSS损伤引起的炎症反应时起着重要的作用。
为了探究在Nlrp12敲除的小鼠中肿瘤生长信号下调的本质，我们首先对AOM/DSS治疗的小鼠结肠的诱导凋亡进行研究。然而，野生型和Nlrp12敲除小鼠结肠中的mRNA和抗凋亡蛋白Bcl-XL以及TUNEL阳性细胞的数量都相一致。（图S4）。我们接着检测了结肠中的多种细胞因子和肿瘤生长因子，比如COX2和诱导一氧化氮合成酶，因为这些他们经常导致肿瘤的发生。相对与野生型小鼠，Nlrp12敲除小鼠街行中的促炎因子如IL-6,TNF-a和趋化因子MIP2都有明显的升高（图5A）。不像IL-6和TNF-a，肿瘤抑制因子IFN-g和它的效应器IFN-g依赖的NOS2转录水平都没有明显的变化（图5A）。相反的，我们检测到多于平常3倍水平的前列腺素合成酶COX2的mRNA，这些mRNA是致结肠癌的先兆。不仅如此，Nlrp12缺陷小鼠的结肠肿瘤中也存在COX2和MIP2的高表达（图5B）。
结果
NLRP12基因缺陷小鼠建模
小鼠NLRP12和其他的NLRPs有着同样的结构，即：氨基酸末端有一个Prin模体，然后紧跟着一个中央核苷酸绑定结构域（NBD），C端存在富亮氨酸重复序列。NLRP12产物由小鼠7号染色体编码，并存在7个外显子，大约有28.3kb的区域。我们最初研究了在大量的主要免疫细胞群中小鼠的Nlrp12基因的转录表现。Nlrp12的mRNA表达水平最高的是中性粒细胞、T细胞，然后是树突状细胞和巨噬细胞（图1A）。据最近报道，NLRP12可在结肠组织表达。我们进一步证明了Nlrp2在胃肠道各部分和淋巴器官间的表达差异。Nlrp12在小肠、盲肠、结肠、脾、肝和肠系膜淋巴结中均有表达（图1B）。为了研究NLRP12在调节内脏炎症反应的作用，通过同源重组制备Nlrp12基因缺陷的小鼠。为了达到这一目的，在目标重组时，用新霉素选择性盒子取代编码Nlrp12的Pyrin结构域，下游效应器和蛋白功能所需的结构域（图S1B、S1C）。用阳性的胚胎干细胞生产嵌合子小鼠，而Nlrp2敲除的小鼠与C57BL/6进行10代回交。Nlrp2敲除小鼠在特定的无菌环境中看起来生殖能力旺盛、健康。
为了进一步探究NLRP12基因敲除小鼠结肠超级炎症反应相关的免疫细胞的分型，用流式细胞学分离并检测结肠炎不同阶段时结肠固有层中的骨髓细胞。在结肠炎的早期（第五天），NLRP12基因敲除小鼠和野生型小鼠的结肠固有层中浸润最多的均为免疫细胞为中性粒细胞，而NLRP12基因敲除小鼠中的数量确实野生型的两倍。不仅如此，在晚期阶段（第9至20天），Nlrp12基因缺陷小鼠结肠中所检测的细胞(CD11b+, F4/80+, CD11c+, Gr-1+)数量明显高于野生型小鼠。在20天的时候，NLRP12基因敲除小鼠中，肠系膜淋巴和脾脏结渗出物中的骨髓细胞群存在同样具有戏剧性的增长，虽然在更早的时候这些组织的细胞数量和野生型小鼠的一致。不仅如此，未治疗的野生型和Nlrp12敲除的小鼠中粒细胞系的数量和频率是相似的（此数据未显示）。此外，在20天的时候，在Nlrp12敲除小鼠的脾和肠系膜淋巴结中，可分离出大量CD11b+的粒细胞，它们在LPS和PMA阳性的离子通道的刺激下可以产生IL-6和TNF-a。而且，Nlrp12缺陷的小鼠细胞内的IL-6和TNF-a的平均荧光强度明显强于野生型小鼠，说明Nlrp12敲除小鼠的粒细胞可以产生更多的促炎因子。因此，这些所有的结果都说明了，NLRP12在减弱粒细胞炎症反应和DSS介导的结肠炎中起着重要的作用。
提高Nlrp12缺陷小鼠的细胞因子和趋化因子的产生导致增生和肿瘤的发生。
相对于野生型小鼠，在缺乏NLRP12的情况下，随着提高粒细胞的浸润和超活化，Nlrp2敲除的小鼠结肠产生的促炎因子如IL-1b, IL-6, TNF-a, IL-17,和IL-15等都明显的提高（图4C，这数据未显示）。同样的，Nlrp12缺陷的小鼠结肠中G-CSF,
嗜酸细胞活化趋化因子, KC, IP-10, MIP-1a, MIP-1b,和MIP2等趋化因子水平均更高。（图4C，数据未展示）。在知道Nlrp12敲除小鼠中高的肿瘤负荷可提高促炎因子和趋化因子的产生这种情况下，我们作出假设，和NLRs不同，NLRP12在炎症信号通路中是一个负调节因子。这种机制可能也可以解释它抗肿瘤的作用，在Nlrp12敲除的小鼠中，与肿瘤生长因子一起，增加的细胞因子和趋化因子创造了一个可以促失控的进细胞增殖和腺瘤型增生。
肿瘤生长因子和粗盐因子的基因表达由经NF-kB, MAPK,STAT,和AKT蛋白调节的信号转导通路调控。为了验证在缺失Nlrp12基因时，这些通路和分子调控是否被解除，我们用western blotting的方法检测NF-kB, MAPK,STAT信号通路的激活。事实上，相对于野生型小鼠，在注射AOM15天后的Nlrp12缺陷小鼠结肠中的NF-KB,ERK,STAT3的激活水平明显更高。（图5C和5D）。用AOM/DSS治疗的Nlrp12基因缺陷小鼠的结肠增生区域中，这些炎症通道的超活性常常和肠上皮细胞的增殖相关（图5E和5F）。相反，和BradU染色法检测的一样，Nlrp12基因敲除的小鼠和野生型小鼠为转化和未感染结肠增殖情况相似（数据未显示）。不仅如此，Nlrp12基因缺陷的小鼠高度增生的结肠组织周围浸润着大量的巨噬细胞（图5G），提示在缺失NLRP12的情况下，粒细胞可以提供促进肿瘤生长的的信号。
NLRP12减轻结肠炎症和肿瘤的发生
摘要
NLRP12是细胞内NLRP家族中的一员，可以减少炎症因子的产生，但是它减轻炎症反应的病理生理机制尚不明确。为了了解NLRP12在结肠炎和结直肠肿瘤的发生上的作用，我们对Nlrp基因缺陷的小鼠进行了研究。我们发现Nlrp基因缺陷的小鼠对结肠炎和结直肠肿瘤高度敏感，这种现象联合了炎症因子、化学因子和肿瘤发生因子的增殖。在Nlrp基因缺陷的小鼠中，增强的炎症反应和结直肠肿瘤的发生是因为巨噬细胞无法减弱NF-kB和ERK的激活。这些结果提示NLRP12在维持肠道内稳态和防止结直肠肿瘤的发生的中具有重要作用。
内脏慢性炎症是由机体免疫系统和共生菌群的异常作用刺激产生的。表皮细胞和免疫细胞表面的非特异性免疫受体，如Toll样受体，通过激活转录因子NF-kB的下调，来刺激炎症的进程，NF-KB是促炎因子和趋化因子产生的中心环节。然而NF-KB信号的精密调控对使肠道菌群的相互作用维持在一个生理水平是必不可少的。因此，解除NF-KB信号的管制可能是肠道炎症、结肠炎和结直肠癌发生的重要机制。最近的研究在分子水平证明了下调NF-KB在维持肠道内稳态中的重要作用。例如，删除特定肠上皮细胞的NF-KB调节器A20可导致小鼠易发结肠炎和结直肠癌，这可能是NF-KB的产生失控的结果。相似的，TIR8/SIGGIR缺陷小鼠发生结肠炎和结直肠癌的敏感性激增，TIR8/SIGGIR是一个可以下调Toll样受体和IL-1受体介导的NF-KB信号的分子。
Nlrp12缺陷的小鼠对DSS引起的结肠炎都是非常敏感的
为了验证NLRP12在结肠炎引起的炎症中的作用，3%的DSS喂养Nlrp12敲除的小鼠5天，在疾病的急性期和恢复期测量体重、评估大便的硬度、直肠的出血和测量直肠的长度来监控对结肠炎的易感性。尤其是，疾病级数和临床存在大量野生型和Nlrp12缺陷的小鼠在疾病急性期没有统计学差异。然而，一旦停止DSS水源的摄入，野生型小鼠便开始恢复，而Nlrp12缺陷的小鼠却持续存在的体重丢失、腹泻和直肠出血。大量的结肠外观病变也支持这种炎症表型。在急性期（第五天），野生型和Nlrp12缺陷小鼠的结肠表现相似（数据没有显示）。而在第9天，Nlrp12缺陷小鼠的结肠明显短于野生型小鼠（Figures 1E and1F）。为了证明Nlrp12敲除小鼠的恢复是否真的延迟，还是Nlrp12缺陷小鼠阻止了对治疗反应而使反应在稍微后一点的时间呈现出来，在DSS引起结肠炎的20天后再次检测Nlrp12敲除小鼠的结肠长度和重量。Nlrp12缺陷小鼠的结肠明显比野生型小鼠的短、并且重，这个结果意味着Nlrp12敲除小鼠在DSS干预停止2周后仍存在结肠炎症(Figures S1D and S1E)。另一个炎症表型也与此一致，它就是在20天的时候Nlrp12敲除小鼠的肠系膜淋巴结和脾在重量和体积上明显大于野生型的小鼠(Figures S1F and S1G)。
NLRP12抑制结肠炎相关的肿瘤发生
对Nlrp12缺陷小鼠接触DSS处理后持续存在内脏炎症反应的观察，提示了我们去研究Nlrp2基因在结肠炎相关肿瘤中的作用。为了这一目的，我们通过注射诱导结肠癌的发生，单剂量的氧化偶氮甲烷就可以导致DNA甲基化，并且随后给予3个周期的3%DSS进行干预。在实验期每日监测体重的变化，给予AOM/DSS治疗12周后观察结肠的肿瘤负荷。Nlrp12缺陷小鼠相比野生型小鼠体重明显减轻，直肠流血量也明显增多。同样，虽然肿瘤大小没有显著的差异，而Nlrp12缺陷小鼠结肠荷瘤量明显更高。野生型小鼠的肿瘤常常发生在远端结肠和结直肠，而Nlrp12缺陷小鼠的肿瘤则整个结肠区域。在Nlrp12缺陷小鼠中，与增加的荷瘤量相关的有更多的炎症反应和增生以及更多的异性增生。肿瘤和腺瘤性息肉的组织学检查发现，在实验中的所有Nlrp12缺陷小鼠均发展成高级别异性增生，其中30%可归类成腺癌。相反，在野生型小鼠中，只有20%的小鼠结肠存在高级别异性增生，并且本组腺癌的发生也不明显。总的来说，这些结果说明了在防止结肠炎相关肿瘤的发生中，NLRP12起了重要的作用。
NLRP12抑制结肠炎感应后的炎症反应
经过AOM/DSS干预后的Nlrp12基因缺陷小பைடு நூலகம்脾脏明显肿大。因此，我们做出假设，在进行DSS治疗时，NLRP12是通过抑制免疫细胞的激活和炎症反应避免发生结肠炎相关的肿瘤发生。为了探究这种假设的进一步细节，我们仔细检测了结肠肿瘤感应早期（注射AOM15天后）的组织病理学变化。与我们的假设相一致的是，Nlrp12基因缺陷小鼠结肠的组织损毁，黏膜水肿，炎症和增生明显多于野生型小鼠。Nlrp12基因缺陷小鼠中结肠炎症，溃疡和增生的半定量分数均明显更高。并且Nlrp12基因缺陷小鼠的结肠浸润的巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞都更多。通过F4/80染色显示，NLRP12基因敲除小鼠的免疫细胞高度浸润并不局限于发生炎症的结肠，而是扩展到整个结肠。