肿瘤耐药机制PPT课件

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肿瘤耐药性的机制讲解

（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药（nature resistance ）和获得性耐药（acquired resistance）；根据耐药谱又分为原药耐药（primary drug resistance ，PDR）和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素
癌旁正常组织GST-π表达胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。

药物化学13-抗肿瘤药PPT课件

个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征，选择最合适的治疗方案，实现个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术，在微生物或细胞中表达目标蛋白或抗体，再通过分离纯化得到药物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活性的化合物，再进行分离纯化和结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质进行严格控制，确保药物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确保药物在储存和运输过程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准，对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行实时监控，确保生产出的药物符合质量要求。

药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件

.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按反向平行方式盘旋成双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排列位于链的外侧，构成基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等
影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯

肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件

的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗血管生成治疗能够显著延长患者的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果不理想的情况，可能是由于患者选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体，需要进行更深入的临床研究，以明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等，来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成，从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用，可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的营养供给。

抗肿瘤药物临床合理使用ppt课件

完整版课件
18
抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤
抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录RNA 的药物，如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等
甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药：氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。
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25
• 伊立替康
完整版课件
26
• 依托泊苷（VP-16）：
– S期和G2期的细胞对其最为敏感。 – 抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%。
• 替尼泊苷：
– 作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和G2期细胞周期特异性的细胞毒药物。
– 能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁又协同作用。 – 适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内恶性肿瘤，膀胱癌，
– 生物治疗和基因治疗
– 造血因子的应用
• 第四阶段
– 循证医学证据
– 分子靶向药物
– 肿瘤个体化治疗
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4
抗肿瘤药物药理学基础
• 抗肿瘤药物分类 • 药效学特点 • 药代学特点 • 毒副作用与防治原则 • 耐药性与对策
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5
抗肿瘤药物传统分类
• 来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素 • 植物类激素 • 其他（铂类、靶向等
酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。 • 临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以
上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。 • 不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组

肿瘤PPT演示课件

病理学诊断
通过组织活检或细胞学检查，确定肿瘤的性质和类型。
影像学诊断
通过X线、CT、MRI等影像学检查，观察肿瘤的大小、形态、位置及与周围组织的毗邻关系。
内窥镜检查
通过内窥镜直接观察肿瘤的表面和内部结构，获取病理学诊断依据。
生化指标检测
通过检测血液、尿液等标本中的生化指标，辅助诊断肿瘤及
评估病情。
肿瘤的分期与分级
分期
根据肿瘤的侵犯范围、扩散程度和转移情况，将肿瘤分为早期、中期和晚期。分期有助于制定治疗计划和评估预后。
分级
根据肿瘤的组织学特点和恶性程度，将肿瘤分为低级别、中级别和高级别。分级有助于预测肿瘤的生长速度和恶性程度。
03 肿瘤的治疗肿瘤的手术治疗Fra bibliotek手术切除
通过手术将肿瘤及其周围组织彻底切除，以达到根治的目的。
肿瘤干细胞与耐药性
肿瘤干细胞在耐药性产生过程中发挥重要作用，为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。
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肿瘤ppt演示课件
目录
• 肿瘤概述 • 肿瘤的症状与诊断 • 肿瘤的治疗 • 肿瘤的预防与康复 • 肿瘤研究进展
01 肿瘤概述
肿瘤的定义
01
肿瘤是机体细胞异常增生形成的肿块，具有占位性病变和侵蚀性生长的特点。
02
肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，恶性肿瘤又称为癌症。
肿瘤的分类
根据组织来源，肿瘤可以分为上皮组织肿瘤、间叶组织肿瘤、淋巴造血组织肿瘤和神经组织肿瘤等。
通过阻断免疫系统中负向调控信号，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用，已成功应用于多种肿瘤的治疗。
肿瘤疫苗
针对特定肿瘤抗原设计的疫苗，能够激发机体免疫系统对肿瘤的特异性反应，为肿瘤预防和治疗提供了新的途径。

肿瘤耐药性的机制

Ⅱ型拓扑异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及
活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如 L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被 GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的

抗恶性肿瘤药物PPT课件

（一）、烷化剂
4. 甲烷磺酸酯类
白消安（马利兰）
口服给药，吸收较完全明显抑制粒细胞生成，对淋巴系统的抑制作用比较弱，适用于慢性粒细胞白血病，可减轻白细胞的增多和脾肿大
（二）、破坏DNA的铂类化合物
顺铂 cisplatin
卡铂 carboplatin
奥沙利铂 oxaliplatin
顺铂进入和运出细胞的过程：
以端粒酶为靶点的抑制剂；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂
（三)耐药性产生的机制
多药耐药性(multidrug resistance,MDR)
肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。
ATP
ATP
Proposed mechanism of indomethacin and SC236 as P-gp ATPase non-competitive inhibitors
抗恶性肿瘤药物
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗，化疗和生物效应调节剂。
50年代烷化剂和抗代谢物；
60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物
80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础来自（四）、拓扑异构酶抑制剂
1.拓扑异构酶I抑制药
喜树碱
特异性的与拓扑异构酶I结合，形成药物酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作用。
第二节细胞毒类抗肿瘤药
根据抗肿瘤作用的生化机制
1、干扰核酸生物合成的药物
2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

《抗生素类抗肿瘤药》课件

性抗生素类抗肿瘤药。
抗生素类抗肿瘤药的作用机制
抗生素类抗肿瘤药通过干扰癌细胞的生物学过程来抑制肿瘤的生长和扩散。它们可以作用于DNA、 RNA、蛋白质合成等相关过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖和功能。
抗生素类抗肿瘤药的使用限制
1 耐药性
肿瘤细胞对抗生素类抗肿瘤药可能产生耐药性，减弱治疗效果。
将抗生素类抗肿瘤药与其他抗肿瘤药物、放疗等综合应用，提高抗肿瘤疗效。
2 毒副作用
抗生素类抗肿瘤药可能对正常细胞产生毒副作用，导致一系列不良反应。
抗生素类抗肿瘤药的副作用
使用抗生素类抗肿瘤药可能导致恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制等不良反应。在使用过程中需要密切监测患者的体征和生化指标，并及时采取相应的干预措施。
抗生素类抗肿瘤药的未来发展方向
1 精准医疗
2 联合治疗
通过基因和分子水平的检测，针对个体化基因变异制定个性化的抗生素类抗肿瘤药治疗方案。
《抗生素类抗肿瘤药》 PPT课件
抗生素类抗肿瘤药是一类具有抗细菌活性的化合物，可以用于抑制肿瘤细胞的生长和扩散。本课件将介绍抗生素类抗肿瘤药的历史、分类、作用机制、使用限制、副作用和未来发展方向。
什么是抗生素类抗肿瘤药
抗生素类抗肿瘤药是一类能够抑制肿瘤细胞生长的化合物。它们来源于微生物，如细菌和真菌，具有广谱的抗菌活性，同时也对癌细胞具有一定的抑制作用。
抗生素类抗肿瘤药的历史
抗生素类抗肿瘤药的历史可以追溯到上世纪40年代。最早的抗肿瘤抗生素是鲍曼链霉菌素，经过多年的研究和发展，如今已经有许多不同种类和结构的抗生素类抗肿瘤药可供临床使用。
抗生素类抗肿瘤药的分类
1 抗生素类抗肿瘤药的来源
2 抗生素类抗肿瘤药的结构
包括天然抗生素类抗肿瘤药和合成抗生素类抗肿瘤药。

抗恶性肿瘤药ppt课件

抗恶性肿瘤药
1
恶性肿瘤
（Cancer, malignant tumor,
neoplasm）
是严重危害人类健康的常见病、多发病，已成为人类仅次于心血管疾病的第二大死因。
治疗方法：化学药物治疗、手术治疗、
放射治疗、免疫治疗、基因治疗、
中医中药治疗等
2
治疗方法
1. 化学治疗：全身给药、局部动脉内给药、半身化疗、靶向治疗； 2. 手术治疗； 3. 放射治疗：电磁辐射钴60等；粒子辐射-中子放射等； 4. γ -刀 (伽玛刀 )：即立体定向放射，将201个钴60同位素放
2.细胞周期特异性药物：仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。 • 作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、5-FU、溶癌呤等。 • 作用于M期的药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。
7
细胞周期及周期特异性药物作用
靶点
CCSA 长春碱类紫杉碱类
CCSA，周期特异性药物； CCNSA，周期非特异性药物
肿瘤细胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化交叉联结，影响DNA30
环磷酰胺
【临床应用】 • 对恶性淋巴瘤疗效显著； • 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢
癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等都有效； • 免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病及器官移植的排斥反应。
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环磷酰胺
?根据作用靶位不同分为二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂抗嘧啶药氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成抑制剂抗嘌呤药巯嘌呤核苷酸还原酶抑制剂羟基脲dna聚合酶抑制剂阿糖胞苷第二节细胞毒类抗肿瘤药13甲氨喋呤methotrexatemtx药理作用化学结构与二氢叶酸相似竞争性抑制二氢叶酸还原酶阻止叶酸还原为四氢叶酸抑制脱氧胸苷酸合成继而抑制s期dna合成也可干扰rna和蛋白质合成

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肿瘤耐药机制
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3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药
➢与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关 ➢细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞 DNA损伤得以及时修复。 ➢如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（GST）有关的耐药性：催化谷胱甘肽（GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解，使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。
肿瘤耐药机制
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②药
物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，细
胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
肿瘤耐药机制
5
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜摄取/外排
细胞器分布
代谢
肿瘤耐药机制
细胞核
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
肿瘤耐药机制
2
几个概念
耐fea药tu性re
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于
非增殖的 G0 期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过
获得性耐药性数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，
产生不敏感的现象。
肿瘤耐药机制
3
• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性，是肿瘤耐受化疗药物的主要原因。
• 多药耐药性（ Multidrug Resistance ， MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
肿瘤耐药机制
肿瘤耐药机制
1
抗肿瘤药物两大障碍
选择性不强，毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发； 5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌
此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾上腺皮质机能有抑制。
耐药性耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大。是化疗失败的重要原因。
要因素） P糖蛋白（P-gP）
MDR相关蛋白（MRP）
乳腺癌耐药蛋白（BCRP）
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。
MDR有关的药物转运泵
ABC转运体家族
肿瘤耐药机制
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• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。
肿瘤耐药机制
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4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性,使 DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。
肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机制共存
肿瘤耐药机制
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Thank you for your attention!
肿瘤耐药机制
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➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白，当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
肿瘤耐药机制
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（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重
基因治疗
肿瘤耐药机制
应用P-gP特异性单克隆抗体与P-gP结合，影响或阻断P-gP的药物转运功能，阻滞细胞内化疗药物的外流，从而逆转耐药
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展望
合理组合，联合运用这些抗肿瘤药与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会取得更好的治疗效果
对肿瘤耐药机制更全面深入的认识，将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转剂提供新的思路
（2） DNA损伤修复能力增强
肿瘤耐药机制
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5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达——乳腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）
……
肿瘤耐药机制
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延缓多药耐药的途径
肿瘤耐药机制
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2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药
➢抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体在药物处置中发挥着关键作用。 ➢转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效浓度降低。
肿瘤耐药机制
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肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：
阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核的药物转运到细胞质中。
进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐的方式排到细胞外。
并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。
联合用药
使用MDR 逆转剂
•钙通道阻滞剂（维拉帕米） •免疫调节 Nhomakorabea（环孢霉素A） •激素类（黄体酮） •雌激素拮抗剂（他莫西芬） •抗疟药（奎宁） •丁硫氨酸亚砜胺（BSO）
中草药
单链抗体技术、反义核酸技术、核酶技术和小分子干扰RNA 技术等，在 DNA 或 RNA 水平阻断MDR
免疫治疗