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《成⼈2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见》新鲜出炉！⽬前，我国2型糖尿病 (T2DM) 患者控糖⽔平普遍偏差，胰岛素应⽤不够规范。
《中国2型糖尿病防治指南 (2020年版)》指出，T2DM 患者在⽣活⽅式和⼝服降糖药联合治疗的基础上，若⾎糖仍未达到控制⽬标，应尽早 (3个⽉) 开始胰岛素治疗1。
其中，基础胰岛素是受指南推荐的起始胰岛素治疗⽅案之⼀。
然⽽根据ORBIT研究，中国糖尿病患者基础胰岛素使⽤现状不容乐观：超半数患者治疗过程中存在临床惰性，表现为基础胰岛素起始治疗偏晚，或是基础胰岛素起始治疗剂量偏低2。
因此，我国内分泌与代谢病领域专家共同制定了《成⼈2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见》3 (以下简称《意见》)，并于2021年10⽉25⽇正式发布，以帮助临床医⽣更好地应⽤基础胰岛素，改善T2DM患者管理⽔平。
起始调量期——打好基础很重要！根据《意见》，胰岛素起始调量期即起始胰岛素治疗后的8~12周，是多数胰岛素降糖临床研究中以⾎糖控制达标为⽬的、积极调整胰岛素剂量的时期。
起始调量期之后的胰岛素维持期，通常只需要对胰岛素剂量进⾏⼩幅度调整，以维持⾎糖达标并避免低⾎糖的发⽣3。
起始调量期同时也是⾎糖控制改善最明显的时期。
研究显⽰：● T2DM患者起始⽢精胰岛素治疗24周并进⾏有效剂量调整，起始调量期的糖化⾎红蛋⽩(HbA1c) 降幅占24周整体降幅的80%4；●起始胰岛素治疗前3个⽉HbA1c不达标，则24个⽉后HbA1c不达标 (HbA1c > 7.0%) 的风险增加2.7倍5。
可见，在此阶段打好基础，实现有效⾎糖控制并降低发⽣低⾎糖风险，对于达到长期⾎糖控制⼗分重要，甚⾄可以说是远期胰岛素治疗成功的关键。
但是，起始调量期相对易发⽣低⾎糖，从⽽阻碍剂量调整，导致停药。
真实世界研究显⽰中，若在起始基础胰岛素治疗后的前3个⽉发⽣低⾎糖，之后24个⽉发⽣低⾎糖的风险增加近5倍5。
中国二型糖尿病防治指南 - 高血糖的药物治疗口服降糖药物高血糖的药物治疗多基于导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。
口服降糖药根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂 (磺脲类、格列奈类、DPP-4 抑制剂) 和非促胰岛素分泌剂(双胍类、TZDs、α- 糖苷酶抑制剂)。
磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛素分泌；DPP-4 抑制剂通过减少体内 GLP-l 的分解而增加 GLP-l 浓度，从而促进胰岛素分泌；双胍类的主要药理作用为减少肝葡萄糖的输出；TZDs 的主要药理作用为改善胰岛素抵抗；α- 糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。
糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制 2 型糖尿病高血糖的基本措施。
在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。
2 型糖尿病是一种进展性的疾病。
在 2 型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。
因此，随着 2 型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。
在临床上常常需要口服药的联合治疗。
二甲双胍目前，临床使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。
双胍类主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。
许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
临床试验显示，二甲双胍可使HbA1c 下降 1%～2% 并可使体重下降。
在 UKPDS 试验中，二甲双胍还被显示可减少肥胖 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡率。
单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖反应，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时，可增加低血糖反应发生的危险性。
二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。
服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。
双胍类药物罕见的严重不良反应是诱发乳酸性酸中毒。
国际糖尿病联盟2019年全球2型糖尿病指南解读莫一菲周健贾伟平（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病重点实验室，上海市糖尿病研究所）2019年，国际糖尿病联盟（InternationalDiabetes Federation，IDF）发表了该组织推荐的2019年全球2型糖尿病指南（以下简称指南）。
作为全球糖尿病领域最有影响力的学术组织之一，IDF为在全球范围内推进糖尿病管理，加强糖尿病防治工作做出了大量努力。
此次指南是在2019年2型糖尿病指南的基础上修订而成，针对不同国家和地区存在医疗资源不均衡这一问题，将指南分为三种推荐级别：①推荐级别：适合大部分的国家和地区，遵循当前循证医学的证据，鼓励在所有2型糖尿病患者中普及。
②基本级别：适合医疗资源匮乏的国家和地区，满足最基本的诊治需要。
③最优级别：在推荐级别的基础上增加了最新、最全面的诊疗手段，适合医疗资源丰富的国家和地区。
分级推荐是本指南适合全球范围内推广的最大特点，共讨论了17部分的内容，以下就每个方面的要点进行解读。
1. 2型糖尿病的筛查和诊断尽管目前缺乏直接的循证医学证据证明在普通人群中筛查糖尿病是否有利，但2型糖尿病患者往往在出现临床症状以前有较长的临床前期阶段，而一旦诊断为糖尿病时一部分患者已合并了糖尿病慢性并发症[1,2]。
因此，指南推荐，是否需要建立筛查项目要结合本地区的流行病学、医疗卫生资源、人口规模及经济学的角度综合考虑。
1.1 推荐级别（1）每个医疗机构应对是否建立糖尿病筛查项目作出决策。
此决策需综合考虑该地区糖尿病的患病率及筛查、诊治糖尿病患者的医疗资源。
（2）筛查项目通常包括：用高危量表来筛查出高风险人群，如FINDRISK评分[3]和在高风险人群进行血糖监测。
（ 3 ）糖尿病诊断标准与世界卫生组织（WHO）推荐标准相同，推荐将糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5作为诊断标准之一[4]。
2型糖尿病血糖控制策略和治疗路径（防治指南）、附路径图前文《什么是糖尿病》中已经讲述，2型糖尿病是因胰岛素绝对或相对分泌不足或（和）胰岛素抵抗而导致高血糖为主要症状的代谢紊乱性疾病。
因此，治疗糖尿病的重要手段之一就是采取综合治疗方法来降低血糖。
下面来看看《中国糖尿病防治指南》提供了怎样的治疗策略和路径。
2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强，常需要多种手段的联合治疗。
生活方式干预贯穿始终生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。
药物治疗如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，则启动药物治疗。
1、首先单药治疗首选：二甲双胍。
若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。
如果不适合二甲双胍治疗者，可选择a-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。
2、二联治疗如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可进行二联治疗。
即：二甲双胍 + 胰岛素促泌剂（磺脲类药物：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等；格列奈类药物：瑞格列奈、那格列奈等）二甲双胍 +a-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）二甲双胍 +DPP-4抑制剂（沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀）二甲双胍 +TZDs （罗格列酮、吡格列酮）二甲双胍 + SGLT-2抑制剂（达格列净、坎格列净、恩格列净）二甲双胍 + 胰岛素二甲双胍 +GLP-l受体激动剂（艾塞那肽、贝那鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）3、三联治疗上述不同机制的降糖药物可以三种药物联合使用。
二甲双胍 + 其他两种4、多次胰岛素治疗如三联治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）。
特别提示：采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
2 型糖尿病高血糖治疗路径图糖尿病治疗常用药物介绍目前糖尿病治疗药物包括口服药和注射制剂两大类。
口服降糖药主要有促胰岛素分泌剂、非促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2抑制剂）。
2型糖尿病胰岛素起始治疗——中国2型糖尿病防治指南（2019年版）解读杨国庆，母义明根据2019年中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）组织的糖尿病流行病学调查结果显示，在20岁以上的人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%[1]。
糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来了巨大的痛苦，同时也为家庭、国家以及社会带来沉重的经济负担。
糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法，但有效的血糖控制可以显著减少或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展[2]。
为达到尽早、有效、持久的血糖达标，糖尿病教育、提高患者自我血糖管理能力、生活方式指导以及合理的药物治疗等均至关重要。
由于近年来大量有关糖尿病流行病学、诊断与治疗等方面的循证医学的迅速发展，CDS根据最近研究成果特别是大量基于中国大陆人群的循证医学数据，针对2019年《中国2型糖尿病防治指南》做了大量修改和补充，于2019年正式发布了2019年《中国2型糖尿病防治指南》[3]。
对于绝大多数2型糖尿病患者来说，最终可能均需要胰岛素治疗以达到目标血糖水平[4]。
现就新版指南中，2型糖尿病胰岛素起始治疗做一解读。
1 基础胰岛素起始治疗2019年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病治疗指南确立了基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位。
指南推荐，对于2型糖尿病患者，当生活方式干预加1种口服降糖药（OHA）血糖控制不佳时，加用基础胰岛素是最有效的血糖控制策略。
在2019年《中国2型糖尿病防治指南》中也指出，在生活方式干预的基础上，2种或2种以上OHA治疗糖化血红蛋白（HbA1c）仍未达标即可起始基础胰岛素治疗。
中国2型糖尿病患者胰岛β细胞功能较差，胰岛素抵抗相对较轻，及时启动基础胰岛素治疗是符合中国2型糖尿病自身特点的治疗策略。
基础胰岛素不仅有效控制空腹血糖，进而实现血糖全面达标；更重要的是，可最大限度保留更多β细胞功能，延缓2型糖尿病的进展。
目前临床应用的基础胰岛素包括中效人胰岛素（neutral protamine hagedorn，NPH）和长效胰岛素类似物。
新版指南指出，当口服降糖药物不能有效地控制血糖时需加用胰岛素治疗。
其中基础胰岛素仍然是OHA治疗血糖控制未达标时可以选择的胰岛素治疗方案。
选择基础胰岛素的优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖相对较少。
NPH是最早用于血糖控制的基础胰岛素，能有效地控制空腹血糖，但由于NPH是结晶胰岛素的混悬液，患者在每次注射前都需要摇匀，其吸收具有一定的变异性，空腹血糖波动较大，因而在血糖控制达标时低血糖的发生率较高。
NPH在注射到体内4～6小时后达峰，持续12～16小时，因此也不能很好地控制全天的基础血糖水平。
随着分子生物学技术及胰岛素制剂的发展，更多符合生理性胰岛素分泌的胰岛素被研发出来，甘精胰岛素和地特胰岛素即是目前临床可用的长效胰岛素类似物。
Klein等[5]对地特胰岛素和甘精胰岛素进行的头对头钳夹研究表明，二者的作用持续时间长达24小时并且曲线平缓，在临床相关的0.4～0. 8U/kg剂量下，具有近似的药效学曲线。
新版指南指出，当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂，采取基础胰岛素联合OHA治疗方案。
2019年发表的INSIGHT研究[6]在不同病程的2型糖尿病患者中观察了甘精胰岛素和传统治疗策略的降糖效果。
405例接受0～2种口服药物治疗的2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规治疗。
胰岛素组每晚接受甘精胰岛素注射，起始剂量为10U，以空腹血糖＜5. 5mmol/L为目标进行调整。
常规治疗组接受医生指导下的口服药物治疗，以空腹血糖＜5.5 mmol/L、HbA1c＜7.0%为目标调整剂量。
在24周治疗结束时，胰岛素组连续2次HbA1c＜6.5%的患者比例较常规治疗组高68%。
该研究显示，在OHA血糖控制不佳的患者中，及时起始基础胰岛素治疗比优化OHA治疗疗效更明确。
Treat-to-Target研究[7]是一项随机、开放平行组对照的多中心研究，共入选了756例1种或2种OHA治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在原有OHA治疗的基础上分别给予甘精胰岛素或NPH睡前注射，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）控制目标为5.5mmol/L，评价血糖控制以及无夜间低血糖事件血糖达标（HbA1c＜7%）的患者比例。
结果，NPH组和甘精胰岛素组在治疗后的HbA1c和FPG都有明显下降，降糖效果相当。
但甘精胰岛素组发生症状性夜间低血糖的患者数比NPH组少得多（532:886，P＜0.002）。
两组主要终点HbA1c≤7%且无记载的夜间低血糖的发生率分别为33.2%和26.7%，甘精胰岛素组明显好于NPH组（P＜0.05）。
这充分说明，睡前注射甘精胰岛素与NPH相比，前者更易达到HbA1c≤7%，且更少发生夜间低血糖。
LEAD研究[8]和LANMET研究[9]分别比较甘精胰岛素和NPH联合格列美脲和二甲双胍治疗的有效性和安全性。
LEAD研究共入选了695例之前口服降糖药至少6个月的2型糖尿病患者，随机分为三组，在早餐服用3mg格列美脲（亚莫利）的基础上分别给予睡前注射NPH、睡前注射甘精胰岛素和早餐时注射甘精胰岛素，通过调整胰岛素剂量使FPG ＜5.6mmol/L，共治疗24周。
研究显示，三组的HbA1c在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或NPH更好。
三组HbA1c的明显降低基本都发生在2个月左右，然后可以持续24周，但早餐前注射甘精胰岛素组的维持效果最好。
试验定义HbA1c≤8.0%为治疗有效。
三组的治疗有效率分别为：晚餐注射NPH组43.9%，晚餐注射甘精胰岛素组53.8%，早餐注射甘精胰岛素组57.9%，甘精胰岛素组显著高于NP H组。
三组夜间低血糖的发生率分别为38.2%，22.9%和16.5%。
通过该研究可以得出，每天1次甘精胰岛素注射加1次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于NPH。
2019年发表的LANMET研究再次验证了上述结果，110例OHA（90%以上为磺脲类＋二甲双胍）疗效不满意的2型糖尿病患者分别接受甘精胰岛素加二甲双胍或NPH加二甲双胍治疗，9个月后，HbA1c平均下降达2.4%。
甘精胰岛素再次显示出在降低低血糖发生率方面的突出优势，而且对晚餐前高血糖的控制更佳。
另一个新型长效胰岛素类似物是地特胰岛素，与甘精胰岛素一样作用时间也长达24小时以上，且具有变异性小、对体重的影响小和注射部位局部刺激性小等特点。
Blonde L等[1 0]在244例OHA控制不佳的2型糖尿病患者中的研究表明，1天1次地特胰岛素可使64.3%的受试者达到HbA1c＜7%的血糖控制目标，并在最后4周内，近50%的患者在没有低血糖发生的情况下达到了HbA1c＜7%的控制目标。
另有多项研究一致表明，显著改善血糖控制的同时，地特胰岛素的夜间低血糖风险显著低于NPH，其中一项多中心、开放、随机、平行研究在504例2型糖尿病患者中进一步证实：治疗20周后，1天1次地特胰岛素和NPH达到相似的血糖控制，但与NPH相比，地特胰岛素晚间组的全部和夜间低血糖分别显著减少53%（P=0.019）和65%（P=0.031）[11]。
Hermansen等[12]在476例2型糖尿病患者中，比较了地特胰岛素和NPH联合OHA治疗的有效性和安全性，结果显示地特胰岛素组HbA1c下降达1.8%，且地特胰岛素组与NPH相比，低血糖事件和夜间低血糖事件分别下降47%和55%（P＜0.001），更为重要的是体重增加也明显低于NPH治疗组（1.2kg:2.8kg，P＜0.001）。
胰岛素治疗相关的体重增加可能是患者达到充分血糖控制的一个主要障碍。
大量证据显示，地特胰岛素在有效控制血糖的同时可以减少糖尿病患者的体重增加。
一项在2型糖尿病患者中进行的研究表明，1天1次地特胰岛素与甘精胰岛素治疗52周后达到相似血糖控制，但地特胰岛素组的体重增加显著少于甘精胰岛素组（2.3kg:3.9kg，P＜0.000 1）。
另有1863例2型糖尿病患者采用地特胰岛素或甘精胰岛素治疗3个月后，均显著改善血糖控制，但地特胰岛素组患者的体重减少了0.5kg（P＜0.0001），其中体重指数（B MI）＞35kg/m2的患者的体重减少高达1.5kg（P＜0.0001）[13]。
5项涉及2型糖尿病的临床试验显示，与NPH胰岛素或甘精胰岛素相比，地特胰岛素具有明显体重优势。
其中，Ph ilis-Tsimikas等的研究表明，在相似血糖控制下，地特胰岛素治疗组体重增加比NPH组低（0.7kg和1.6kg，P=0.005）。
对6项多中心、开放、随机临床试验进行的荟萃分析显示，与NPH比较，地特胰岛素改善血糖控制的同时具有体重优势[14]。
关于基础胰岛素起始治疗的使用方法，新版指南指出，在继续口服降糖药治疗的基础上，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。
起始剂量为0.2U/（kg·d）。
根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5天调整1次，根据血糖的水平每次调整1～4U直至空腹血糖达标。
如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。
2 预混胰岛素起始治疗预混胰岛素是将速效和中效胰岛素按照一定比例预先混合的胰岛素制剂，可同时满足餐时和基础胰岛素需要。
根据胰岛素化学结构的不同，又分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。
与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物更接近生理性胰岛素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和减少低血糖发生率以及用药灵活性方面更具优势[15]。
新版指南建议2型糖尿病患者在改变生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，即可开始口服药物和胰岛素联合治疗。
除基础胰岛素外，也可以根据患者具体情况，可选用每日1～2次预混胰岛素起始治疗方案。
在一项大型观察性研究中，参加研究的21729例中国2型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素30治疗26周后，71.4%的患者HbA1c＜7%；之前未接受过治疗的患者HbA1c和空腹血糖平均下降了3.27%和6.06mmol/L，只接受过OHA治疗的患者HbA1c和空腹血糖平均下降了2.57%和4.54mmol/L[16]。
在Bebakar等[17]的研究中，192例2型糖尿病患者按2: 1的比例随机分为双时相门冬胰岛素30和口服降糖药治疗，接受每日2次双时相门冬胰岛素30治疗的患者HbA lc下降1.34%，显著优于口服药物组的0.67%（P＜0.01）。
