心肌缺血再灌注损伤的发病机制
摘要21世纪是PCI的时代，PCI的发展与推广降低了ST段(STEMI)及非ST抬高(NSTEMI)性心肌梗死患者死亡率[1,2]、缩小了梗死的面积[3]、改善了左室的收缩功能[1,4]，但是这种不断进步发展的PCI技术却不能显现出该技术当初刚用于临床时的降低心肌梗死患者的死亡率。因为研究人员们发现，某些患者就算开通了梗死的冠状动脉相关血管支配的心肌梗死面积却没有如人所愿的大大降低，心肌梗死的面积在开通冠脉后仍然在进展。因为研究人员发现缺血期的心肌在各种因素的作用下已经发生了损伤，心肌的再灌注有可能加重了缺血期心肌的损伤程度，对细胞或者细胞器造成了新的损伤，我们称之为再灌注损伤(reperfusion injury)。本文主要此种损伤的可能发生机制进行综述。
关键词心肌再灌注损伤心肌缺血心肌梗死炎症自由基线粒体渗透性转换孔
一、心肌再灌注损伤病理生理
心肌再灌注损伤（myocardial reperfusion injury）指的是缺血的心肌组织恢复血运后可能对心肌造成的进一步损伤[2,3]。但是缺血再灌注引起的心肌损伤的确切病理生理机制仍没有研究清楚。其中一个很重要的因素就是目前所建立使用的心肌缺血-再灌注模型本身就是一个问题，因为我们知道心肌的缺血分很多种，其中最常见也是最凶险的一类便是ST段抬高型心肌梗死，现流行的线栓建模法被广泛应用，但心肌梗死的过程却没有线栓法阻断冠脉引起的心肌组织坏死及再灌注损伤如此简单，根据欧美国家的指南[4,5]，将心肌梗死分为五型，从这五种分型可以发现简单的结扎、再通冠脉造成的心肌梗死模型也不过是其中分型的一型，其它四型或者更多的类型心肌在缺血及再灌注时发生的确切变化仍然没有研究清楚的，因为我们至今没有发现哪一种干预措施可以非常有效的缩小心肌梗死后心肌坏死的进展。但是自50多年前，Jennings等[6]第一次从犬的缺血后再灌注的心脏组织中发现
心肌纤维的收缩、肌膜破裂及线粒体内出现钙磷酸盐颗粒等现象到现代的冠脉介入、溶栓等再灌注手段不断地发展，研究人员发现了不少新的和再灌注损伤有关的证据和资料，而且结果显示缺血损伤并非单纯的是因为细胞缺乏营养而饿死那么简单。本文主要介绍目前研究心肌再灌注损伤的病理变化。
(1)炎症因素
炎症在心肌再灌注损伤中是公认的而且是资料最多的一个发病因素。心肌再灌注时白细胞浸润并导致存活的心肌细胞损伤并且死亡是有充分的证据的，因为心肌梗死组织可以发现大量的白细胞。国外相关的大鼠实验证明白细胞在再灌注开始后的数小时就已经开始浸润梗死的心肌组织[7]，并且在5小时后大量聚集[8]。有一个问题就是，白细胞与心肌梗死的因果关系问题，究竟是白细胞本能的归巢到坏死组织、清除掉死亡的细胞，还是白细胞的归巢一定程度上也清除破坏了再灌注的正常的心肌细胞，这两者的关系有待进一步的探究。25年前，Engler等人提出，白细胞可以通过机械性阻塞微循环导致无复流的产生[9]。因此，到底是白细胞本能的归巢导致的心肌组织死亡，还是死亡的心肌组织引发了白细胞的趋化作用呢？现代的文献仍然不能明确阐明这个问题。而且各种各样的抗炎症药物应用于临床，但迄今为止没有一种药物能很有效的缩小心肌缺血再灌注后心肌组织的坏死面积或者临床前研究与临床研究之间不一致[10]。这种不一致性原因除心肌再灌注模型比临床情况简单外，还可能与以下几种因素有关：1.抗炎药物与患者平时使用的药物产生作用干扰了抗炎作用(阿司匹林、GPIIb/IIIa受体阻断剂、肝素及其衍生物);2.临床上大多数心肌缺血的病人年纪都比较大，而实验用大鼠普遍年纪较小;3.药物的延迟或不合理使用错失了再灌注早期数分钟出现的时间窗;4.动物实验和临床情况下给药的时机差，再加上临床上患者出现血栓栓塞及不部分溶解的动态阻塞的存在。
(2)细胞过度肿胀导致心肌细胞的死亡
20世纪60年代Robert Jennigs使用电镜观察缺血的心肌细胞，他和相关研究人员观察发现了缺血的心肌细胞发生了肿胀[11],提出肿胀是由于这些细胞的容量调节失调引起的[12]。哺乳动物的细胞是由对水有高度通透性的细胞膜构成的，细胞的容积平衡必
须依靠跨膜的渗透压维持。并且细胞内充满了各种不能随意透过细胞膜、能产生渗透压的物质，如蛋白质、细胞器、核酸、各种电解质等物质。我们读高中生物时就已经知道了，如果将一个细胞放入到清水中的话，该细胞就会发生肿胀，如环境不变的话最后细胞就会发生破裂。而人体的细胞就是浸泡在细胞外液的水环境中，为什么它们不会发生破裂？奇妙的人类进化为我们巧妙的解决了这个问题，也就是通过对细胞内不能随意通过的电解质进行控制，其中钠离子是关键，细胞膜上存在着无数钠泵(钠-钾ATP酶),此结构通过消耗能量逆浓度梯度降细胞内的钠离子排出/转入入细胞内,保持一个适宜细胞生存的渗透压。跨膜钠离子浓度梯度不仅仅是产生动作电位所需要的，甚至不产生动作电位的细胞也需要排出钠离子来维持渗透压的平衡。
因此，细胞上的钠泵就像是一个不停运作的发动机，不断地运作以维持细胞的正常形态，假如发动机停止了运作，机器将无法正常运行。当心肌细胞缺血时亦是如此，心肌缺血时，心肌细胞的需求增加，氧供的不足引起了钠泵能量供应的不足而运作效率下降甚至瘫痪，我们知道钠离子是不能随意通过细胞膜的，这样子大量的钠离子就滞留在细胞内，越来越多的细胞外液就随之进入细胞内，如果这种情况持续下去，细胞将发生上述情况，不可避免的发生细胞破裂，并释放出可溶性裂解酶、核酸以及辅助因子，这种情况可以成为坏死(necrosis)。这种坏死的观察我们可以通过剖取心肌组织，辅以四氮唑染色(tetrazolium staining)区分存活组织及坏死组织,因为无色的四氮唑能与脱氢酶及辅因子反应而变色[13,14]，如果坏死的心肌组织两者皆消失，那么坏死组织将不被染色，就可以确认是死亡心肌组织。
除了钠泵瘫痪因素外，其它的缺血因素也可以引起细胞的过度肿胀坏死。如，ATP的分解最终代谢产物为一分子的一磷酸腺苷(AMP)与两分子的无机磷酸盐,这些分子亦不能随意透过细胞膜，他们产生的渗透压是ATP本身的三倍。
Kloner提出了缺血-再灌注损伤学说的权威学者之一[15]。他们观察到,在缺血再灌注是细胞发生了明显的肿胀，并描述这种现象为在灌注时的“爆炸式肿胀(explosive swelling)”。缺血时，钠离子从组织间隙进入细胞内，由于组织间隙的液体不足以引起心
