2010注射剂大会资料：三合一无菌灌装设备历史_顾维军

• 但由于产业政策的影响， BFS三合一 无菌灌装技术在大容量注射剂上的应 用始终处于末流地位，严重受到一步 法或二步法的挤压使之陷入困境，相 继由于市场、成本问题而限产、停产。 目前除江苏苏中尚能二班生产外，其 它均处于半开工乃至停产状态。
• 00年代后期上海长富将修复后生产 没几年的302型设备与千山置换了一 条非PVC软袋生产线，至此国内有 了第二家设备制造商参与研制BFS 三合一无菌灌装设备。
• 但研制过程并不顺利，从前两年在国内药 机展上海远东展示的设备来看，他们并未 对BFS三合一无菌灌装技术进行深入地研 究，对各技术整合的研究也处于初步阶段， 重现了国内企业依葫芦画瓢的作风，因此 国内BFS三合一无菌灌装设备开发仍有相 当长的路要走。
• BFS三合一无菌灌装技术在小容量注射剂 领域的应用却非常的顺利，近几年得到了 快速的发展。
三合一无菌灌装设备（BFS设备）
在中国的应用历程
中国医药设备工程协会 顾维军 2010年9月3日 注射剂工业大会
三合一无菌灌装技术简介
• 三合一无菌灌装技术即：吹瓶/灌装/封口 （Blow-Fill-Seal 简称BFS）集成技术起源 于上世纪六十年代，是用于塑料包装溶液 生产的一种方法。随着应用的范围拓展以 及技术标准日趋严格， BFS三合一技术同 样得到迅猛的发展，且有大量的新技术被 集成到设备中。
• BFS三合一无菌灌Байду номын сангаас设备是根据现行GMP 要求设计、制造而成的，其所有与产品接 触的管线、过滤器、设备部件均可进行在 线清洗CIP和在线灭菌SIP，还包含把产品 制造区域与控制区域完全分开以进一步减 少人员干扰的黑白分区技术；先进控制显 示技术；无移动部件的精确计量技术（时 间压力定量法、质量流量定量法）等。
• 目前而言国内已有三十四家医药企业 相继引进了BFS设备，用于大输液、 滴眼剂、口服液、水针剂等多种产品 的生产，能正常生产的大多是小容量 注射剂和滴眼剂。
• 随着新版GMP的实施及中国药典2010版 技术指标的提高，BFS三合一无菌灌装 技术在小容量注射剂、滴眼剂、滴耳剂 等方面的应用将得到进一步发展，从目 前的市场情况就能看出端倪。而大容量 注射剂的应用却仍然不明朗，这需要国 家、行业的相关产业政策的扶持。（如 产业政策指导目录，药品优质优价定价 法等综合政策）
BFS三合一无菌灌装设备具有多种卓越的 性能优势，但在国内的应用还任重道远。 虽然目前各设备供应商在国内均设立了相 应的服务机构，但需要努力的仍是使用者， 要对设备建立有效预防性技术规范、维护 机制以及加以贯彻执行。
• 行业也应建立一个相关BFS三合一无菌灌 装技术信息、技术、应用的平台，对国内 的相关资源进行整合，如适用的塑料材料 整合和研发、零配件信息、国内外应用信 息交流、维护技术交流等，乃至有维护的 援助等；同时帮助国内企业发展BFS三合一 无菌灌装技术。
• 上世纪八十年代中BFS三合一无菌灌装技 术在中国迎来了一个小高潮，相继有天津 氨基酸、广州侨光、上海长征、唐山妇幼 等多家制药企业引进设备，分别为305、 302型制瓶灌封机，全部用于生产大容量注 射剂，规格为250ml、500ml、1000ml。
• 在前述厂家中除了天津氨基酸的305型 一直在正常生产外其它几家或是断续生 产、或是开机始终不正常，甚至引进后 未拆箱就放入仓库中。这对于新技术来 说打击是巨大的，此中原因很多，有外 界的、有内在的。
• 同时由于早期国内尚没有直接的代理机构， 待有代理后其服务也未及时跟进，加上各 企业间各自为政，出现了问题只能依赖外 方，而外方援助时间长、费用高，使技术 交流异常艰辛，对国内的技术进步及技术 推广产生消极影响。
• 内在的原因是： 1. 对BFS设备技术的消化吸收不足，如对该项 技术没有整体的认识，相应的措施没有到位； 2. 对系统配套的技术要求理解不够，如冷冻水、 空调等； 3. 零配件国内配套少，进口价格高，当时大部 分进口设备的零配件均需进口，致使维修费 用居高不下；
• 杭州眼力健、浙大药业、中国大冢、湖北 潜江、湖北东盛相继引进美国WEILER公司 的BFS设备用于生产眼护理液、小容量水针 制剂、滴眼剂等； • 北京第一制药、苏州普强、山东博士伦福 瑞达 、浙江大学药业、北京博士伦、山西 诺成等国内著名企业相继引进rommelag的 BFS设备用于生产滴眼液、水针剂等。
三合一无菌灌装设备的前景
随着国内的技术标准不断地提高， BFS三合一无菌灌装设备所具备的技 术优势越来越引起重视，从整体来看 其优势是越发明显。
现在广泛认为医药生产设备向更符合 GMP规范的方向发展将成为必然，就目 前国内药品生产的技术水平的现状而言， BFS三合一无菌灌装设备无疑是最符合 GMP相关要求的设备之一，并且也顺应 了国内外药品生产对安全、卫生要求越 来越高的趋势。
• 操作人员自始至终跟随，并接受详尽的技术培训； • 药品生产厂应建立完善的、良好的文件系统，建立考核机 制确保操作人员和技术人员具有所需的资质；建立标准操 作、维护、维修和更换系统等项目的文件系统，以确保设 备得到良好的维护； • 制定定期检查制度以及建立预防性维护计划，确保实施定 期保养以确保设备正常运行，同时有必要进行定期技术交 流，对设备性能进行评价、评估使相关人员清楚设备状态； • 交接班需要安排一定的重迭时间，以利设备状况的交接； • 注意运行安全、人员安全问题。
• BFS三合一无菌灌装设备广泛应用在塑料 包装最终灭菌产品、无菌产品等生产领域， 其不但适用于产品的大批量生产 ，且有无 菌稳定性良好、交叉污染机率小、生产成 本和管理成本低等优点，已经引起无菌制 药、医疗器械、生物制剂生产厂家的高度 关注。
• 随着现代制造技术的发展，大量新技术、 新机电配件等先进而成熟的工业技术被应 用入BFS三合一无菌灌装技术中，使现代 BFS三合一无菌灌装设备得以在技术上始 终处于领先，进而使其能在产品制造方面 保持高质量。
三合一无菌灌装设备应用范围
• 0.25毫升至50毫升 容器的无菌包装可 包装静脉注射剂、 注射剂、滴眼剂、 滴耳剂、气雾剂、 吸入剂、消毒剂、 稀释剂、抗生素等。
• 50毫升至2500毫升 容器的无菌包装可 包装静脉注射剂、 冲洗液、消毒剂、 液体肥皂、连续非 卧床腹膜透析液 (CAPD)、口服剂和 抗生素等。
4. 生产技术人员的配套问题，如人员素质， 人员的稳定性等； 5. 产品在使用过程中的配套不足，如产品透 明度和形状不被接受、乳胶片质量问题、 易拉盖质量问题、穿刺堵针问题等； 6. 生产用塑料粒子料价格上涨； 7. 销售策略存在一定的偏差。
• 综合上述原因，BFS三合一无菌灌 装技术在中国就此沉寂了十年之久 （1990-2000年），之后鲜有生产 厂家再次考虑尝试，直至上世纪末 本世纪初才有了复苏的迹象。
选择三合一无菌灌装设备的过程
对于每台投入使用的BFS三合一无菌灌装设备而言都需经 过如下过程： • 详细的考察和对比，访问使用者并将使用情况进行归纳， 尽可能详尽地准备合同技术条款； • 到设备制造厂进行测试（FAT），该测试将综合各方意见， 以便能保证设备的整个过程正确无误的进行，并根据技术 条款提出改进意见； • 在药品生产厂内进行全面的安装检查，以确保所要求的技 术条件符合设备的运行要求； • 与设备制造厂的技术人员一起进行在药品生产现场的测试 （SAT），以确保设备得到正确的安装，并能保证运行稳 定符合生产要求； • 在进行正式的生产之前，有必要进行足够多的试运行；
• 随着天津氨基酸原有的设备报废，其将广 州侨光的设备购入并修复生产； • 上海长征也将闲置的设备修复生产 • 另有济南海姆法姆、湖州天峰、广东梅峰、 江苏苏中、广东庆发、杭州眼力健、上海 强生、苏州普强等相继购入设备，当时仍 以大容量注射剂为主。
• 其时，上海集成药厂的设备报废后转 给了同集团属下的上海远东制药机械 厂，后者开始了中国的BFS三合一无 菌灌装设备的研制。
三合一无菌灌装设备的供应商
• 世界上BFS三合一无菌灌装技术的生产商 均已进入中国市场，即： A. rommelag（罗姆来格）公司 B. 意大利Brevetti Angela(百瑞安洁)公司 C. 美国Weiler（韦勒）工程公司 三家在三合一无菌灌装技术上各有所长。
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紫色， Brevetti Angela设备 黄色，Weiler设备 绿色，rommelag设备
• 外在的原因是： 在同时期日本大冢将另一种塑料瓶包装输液生产 形式——一步法或二步法生产线引进中国，带来 了两种生产技术的竞争和争论。由于一步法或二 步法较BFS三合一设备在设备价格、生产周期、 设备复杂程度、对生产管理和人员技术水平要求 与玻璃瓶相似等方面占尽优势，同时国内产业政 策、各制药机械厂大力发展等，致使BFS三合一 技术受到严重打击。
•谢谢大家
• 2500毫升至 13 升可包装 产品血液透 析液、冲洗 液、清洗液 等。
• 特殊应用（三合一无 菌灌装技术主要应用 于医药行业，同时还 可应用于包装其它产 品）：鲜果汁、鲜牛 奶、非碳酸饮料、化 妆品等
三合一无菌灌装设备在中国
• 上世纪八十年代BFS三合一无菌灌装技术 被引进中国，开始了中国发展之旅。 • 最先引进、应用的是当时上海市医药局辖 下的上海集成制药厂，引进后用于生产滴 眼剂。但由于当时国内的环境，此项技术 外界所知甚少。