离子泵及水通道蛋白研究进展总结

・综述・水通道蛋白在ADPKD中的研究现状与进展马东癑，徐雨辰，牛青松，郝宗耀，梁朝朝(安徽医科大学第一附属医院泌尿外科，安徽医科大学泌尿外科研究所，泌尿生殖系统疾病安徽省重点实验室，安徽合肥230022)Research progress of aquaporins in autosomal dominant polycystic kidney disease MA Dongyue，XU Yuchen，NIU Qingsong，HAOZongyao，LIANG Chaozhao(Department of Urology,The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Institute of Urology, AnhuiProvinceKeyLaboratoryofGenitourinaryDiseases，Hefei230022，China)ABSTRACT:Autosomal dominant polycystic kidney disease(ADPKD)is one of the most common inherted kidney diseases characterized by diffuse and progressive cyst formation in bilateral kidneys.The cyst compresses and damages renal parenchy-ma,eventua l yleadingto%enalfailu%e.Aquapo%insa%ewidelydist%ibutedinva%iousti s uesofthebody%egulatingthet%ansmem-b%anet%anspo%tofwate%andsomesolutesandplayinganimpo%tant%oleinhumanhealthanddisease.Ithasbeen%epo%tedthat some aquaporins including AQP1,AQP2,AQP3and AQP11are closely related to ADPKD and may participate in the regulation of cyst formation through a variety of signaling pathways.This article will review the molecular mechanism of aquaporins in ADPKD,soastoexplorenewpotent(altargets(n(tstreatment.KEY WORDS:autosomal dominant polycystic kidney disease；aquaporins；signaling pathway摘要：常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是一种以双侧肾脏弥漫进行性囊肿形成为主要表现的遗传性肾病，囊肿压迫并损害肾实质，最终导致肾功能衰竭(水通道蛋白广泛分布于机体多种组织中，可以调节水和一些溶质在细胞内外的跨膜运输，在人类健康和疾病中扮演着重要角色(目前已发现一些水通道蛋白包括AQP1、AQP2、AQP3和AQP11,与ADPKD关系密切，可能通过多种信号通路参与调控囊肿形成，本文将综述水通道蛋白成员在ADPKD中的分子作用机制，为ADPKD的治疗探索新的潜在靶点(关键词：常染色体显性遗传性多囊肾病；水通道蛋白；信号通路中图分类号:R692.1文献标志码:R DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2021.06.020常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dom­inant polycystic kidney disease,ADPKD)是最常见的导致肾脏功能衰竭的遗传性肾脏疾病之一,发病率为1/400〜1/1000,其特征是进行性形成及增大的双肾弥漫性囊肿，对肾功能造成损害.15/(ADPKD主要由基因PKD1或PKD2突变引起，前者约占85%,后者占15%，分别编码多囊蛋白1(polycystin1, PC1)和多囊蛋白2(polycystin2,PC2),最新的研究表明另2个罕见基因GANAB和DNAJB11的突变也能引起ADPKD】67/多囊蛋白的缺失会通过激活mTOR、cAMP、Wnt等信号通路引起囊肿上皮过度增殖，分泌增加，同时还能引起纤毛功能缺陷，细胞极收稿日期：2020-08-24修回日期：2020-10-16基金项目：安徽省对外科技合作计划项目(No.1704el002230)安徽医科大学第一附属医院青年基金培育计划项目(No.2016KJ08)通信作者：梁朝朝，主任医师,博士生导师.E-mail:liang_chaozhao@作者简介：马东癑，医学学士，住院医师.研究方向：多囊肾疾病•E-mail:madongyue07@ 性异常，使肾小管上皮细胞呈球形排列，最终导致囊肿形成及增大归。

离子通道生物学的研究进展离子通道可以看做是神经元细胞膜上的一种蛋白质，其本质作用是在神经元细胞内外之间传输离子，从而控制神经细胞兴奋性和突触传递。

正是由于离子通道的重要作用，近几十年来，在离子通道生物学领域的研究不断深入，为各个医学领域的研究和应用提供了巨大的帮助。

离子通道是具有可逆性的离子选择性通道。

在神经元兴奋过程中，不同的离子通过离子通道流入或流出。

典型的离子通道包括钠通道、钾通道、钙通道、氯离子通道等。

离子通道的开闭状态可以受到多种因素的影响，例如电压、配体结合、温度等。

离子通道的开闭状态决定了细胞内外部离子浓度差异，从而控制细胞兴奋性和传递神经信号。

离子通道研究的影响离子通道的研究对于治疗癫痫、脑卒中、帕金森病、自闭症等神经系统疾病深入了解，有重要的贡献。

例如，在癫痫治疗方面，离子通道的开发可以寻找针对某些离子通道的药物，从而发挥治疗效果；在自闭症领域，自闭症的研究表明，在某些情况下离子通道功能紊乱是引起该疾病的原因之一。

针对同一种离子通道存在不同的变异型，不同的变异型对离子通道功能、离子通道药物靶向不同，因此得到精准效果需要对不同的变异型进行研究。

快速肿瘤细胞和迟缓肿瘤细胞之间在离子通道水平上的差别，揭示了某些快速生长细胞如何发挥高效、准确的细胞功能。

在心血管系统疾病治疗方面，如高血压、心肌梗塞、心电图异常等，离子通道功能异常是导致许多心血管系统疾病的原因之一。

与其他疾病的离子通道功能异常不同，心血管系统疾病的离子通道异常主要由常染色体显性突变造成。

离子通道研究的缺陷目前，离子通道仍存在研究的缺陷。

首先，在对仍未知的离子通道进行研究时，如钠离子通道草酸钾通道、镁离子通道等无法完全阐明。

其次是，因离子通道存在变异，尽管各种变异型已得到广泛识别，但是仍然有许多突变型无法判断其作用方式。

未来展望因为离子通道的研究涵盖了不同的领域，难免会出现交叉学科研究不充足等问题。

未来需要加强基础研究，推动离子通道生物学的发展。

离子通道研究的新进展离子通道是生物膜中的蛋白质结构，在细胞膜中负责离子选择性转运，细胞电位的调节和细胞兴奋性的传导等生理功能。

因此，离子通道的研究一直是生命科学领域中的热点和难点之一。

近年来，离子通道研究在技术手段、结构分析、药物开发等方面都有了新的进展，大大促进了对这一重要蛋白质家族的认识和应用。

技术手段方面，拓扑学分析及结构再现技术是较新的手段，意在揭示离子通道功能机制和构象变化。

近年来该技术的飞速发展使得揭示蛋白质的空间结构更加深入和详细。

同时，离子通道的储存与表达技术也得到骤然发展。

通过利用此类技术，可以快速、可控地制备出完整的膜蛋白前体，以供后期进行药物筛选和分析。

此外，果蝇、线虫、酵母这些模式生物也成为了离子通道研究的热点，由其简便的遗传操作和高效的表达系统搭载，有助于对离子通道的功能、调节、结构等方面进行深入研究。

在离子通道的结构分析中，膜蛋白晶体学的飞速发展带来了全新的希望和进展。

传统的膜蛋白晶体学技术手段普遍受限于膜蛋白的稳定性、表达量等问题，但新型的多样性芯片技术，人工重构膜蛋白等技术保证了大量高纯度膜蛋白样品可以低成本快速获得，进而实现基于膜蛋白的晶体化研究。

这一技术的快速发展使我们对于离子通道结构研究有了全新的认识。

在离子通道的药物开发方面，离子通道抑制剂发展的突破是其中的不可缺少的一环。

离子通道抑制剂的作用机制的深入探究能够揭示该类药物在阳离子通道和阴离子通道方面的作用。

目前已经发现并掌握了一些有效的抑制剂，从而使得治疗相关疾病的药物研发工作越来越成为可能。

其中，一种名为Ionscope的测量系统，用于单细胞离子通道测量和阈值分析，已经大幅提升了膜电位和离子通道的研究，特别是在下游药物研究和应用中发挥了重要作用。

总的来说，离子通道研究的新进展一方面得益于新技术的普及和快速发展，另一方面也得益于关注度的提高。

相信在不久的将来，这些进展将会为离子通道研究的深入认识、对药物设计和研发提供更广阔的发展空间。

离子通道的结构与功能研究进展离子通道是细胞膜上的蛋白质，它们能够控制离子进出细胞，从而对细胞活动起到调节作用。

离子通道的研究是复杂的，因为它们的结构和功能都受到多种因素的影响。

然而，在过去的几十年里，科学家们对离子通道的研究取得了很多进展。

本文将介绍离子通道的结构和功能研究进展。

一、离子通道的结构离子通道是一种跨越细胞膜的蛋白质，具有高度的空间特异性。

它们的结构与功能有密切关系，因此离子通道研究的首要任务是揭示其结构。

实际上，离子通道的结构一直是科学家们关注的焦点，因为其结构决定其功能，为药物设计提供了重要依据。

近年来，基于X射线晶体学和电子显微镜等技术，科学家们成功破解了许多离子通道的晶体结构。

其中最具代表性的是研究钾通道的英国科学家芙朗西斯·克里克和美国科学家詹姆斯·怀特。

1982年，他们发表了钾通道晶体结构的文章，这一结果也奠定了现代分子生物学的基础，赢得了1982年诺贝尔生理学或医学奖。

目前，已经发现了许多不同结构的离子通道，包括钾通道、钠通道、钙通道、氯离子通道等。

这些离子通道的三维晶体结构被确定，为我们深入了解其功能提供了基础。

二、离子通道的功能离子通道在生命活动中发挥着不可替代的作用。

它们能够产生和传递神经冲动、调节心脏节律、调节肌肉收缩等多种生理功能。

因此，了解离子通道的功能也是研究的重点之一。

离子通道的功能主要与离子进出细胞有关。

离子通道分为静止状态和动态状态两种，静态状态指通道处于关闭或开放状态，而动态状态指通道处于激活或失活状态。

离子通道的动态状态是由于其蛋白质在细胞膜上的特定区域受到不同的刺激导致的。

例如，物理因素如温度、电压、压力等，以及化学因素如离子浓度、药物等都能够对离子通道的结构和功能产生影响。

三、离子通道的疾病治疗离子通道在机体内的调节作用非常重要，如果出现离子通道缺陷，就会导致相关疾病的发生。

例如，一些遗传性离子通道疾病，如长QT综合症、周期性瘫痪等，均与离子通道缺陷密切相关。

细胞膜通道和离子泵的研究进展细胞膜通道和离子泵是细胞内外物质传输的重要机制。

细胞膜通道指的是细胞膜上的孔道，通过这些孔道，一些水溶性小分子和离子可以通过扩散的方式跨越细胞膜，从而实现细胞内外物质的交换。

而离子泵是指能够将特定离子从一个体液区向另一个体液区输送的特定蛋白。

在过去的几十年里，科学家们对细胞膜通道和离子泵的研究不断深入，揭示了它们在生命体系中的重要性。

下面我们将分别从细胞膜通道和离子泵两个方面介绍一下它们的研究进展。

一、细胞膜通道的研究进展细胞膜通道主要包括离子通道和水通道。

离子通道可分为阳离子通道和阴离子通道。

这些通道可以通过与蛋白相互作用而被调节。

细胞膜通道的研究进展首先要介绍电生理学。

电生理学研究导电性物质的运动和附在细胞上的皮膜电位的变化。

一般情况下，电生理学通过记录当前流记录膜电位来定量分析细胞膜上的离子通道活性。

近年来，高通量筛选技术的发展也推动了细胞膜通道研究的进展。

以往的研究方式主要是采用人工合成或募集细胞的方法获得膜蛋白。

而现在通过大规模的基因表达和高通量筛选技术可以更快捷地获得更多的膜蛋白。

此外，最新的微观技术也被运用到了细胞膜通道的研究里。

作为一项非常有前途的技术，X光自由电子激光(LCLS)能够影响物质的状态，使人们能够观察到在细胞膜通道中离子和水的运动状态。

这个技术的发展使人们更深入地了解了通道的运作机制。

二、离子泵的研究进展离子泵是细胞膜上的一类重要蛋白质，它们是通过化学能转换为机械能将离子从细胞内外进行运输的。

典型的例子包括Na+/K+ ATP酶和离子转运蛋白。

在过去的几十年里，离子泵的研究不断深入，特别是在对机械性能和结构的研究方面取得了一定的突破进展。

例如，利用冷冻电镜技术可提供纳米级的图像，使我们在离子泵的结构和演化方面有了更深入的认识。

此外，在生物医学领域，离子泵也是一个非常有前途的领域。

离子泵扮演着许多疾病的关键角色，如前列腺癌，糖尿病和药物耐受性。

水通道蛋白2的研究进展水通道蛋白-2（AQP2）主要表达在肾脏组织，起着肾脏对水转运的重要功能。

AQP2参与了许多疾病的病理过程，如多囊肾、尿崩症。

AQP2可能为泌尿系统疾病提供更有效的治疗新途径。

标签：水通道蛋白-2;泌尿系统;水是生命存在的先决条件。

水分子是极性分子，这使得它们能够非常容易地彼此间形成氢键以及与其它分子形成氢键。

作为极好的溶剂，它们适合于各种极性物质存在于细胞中。

水提供围绕生物聚合物的带电基团的溶剂壳，这些溶剂壳是蛋白质生物活性所必需的[1]。

水占人类体重的70%，在新生足月婴儿，总水分占体重的75%，早产儿更高，可达80-85%[2]。

细胞外和细胞内水含量之间的比率在产后期变化显著。

出后后不久，体内水含量迅速减少，这种降低主要是细胞外水含量的减少。

水含量的变化引起了广泛的关注。

1988年Perter Agre及其同事在红细胞膜上及肾小管中偶然发现的，一种分子量为28000的完整跨膜蛋白，1991年这种蛋白被克隆并命名为CHIP28（channel-forming integral protein），也就是现在的AQP1。

随着AQP1的发现，其它AQPs也相继被被发现及克隆。

迄今为止，已经发现AQPs广泛存在于细菌、植物及动物中，在哺乳动物组织中已经发现有13种AQPs存在[3]，其中，分布在肾组织的AQPs至少有8种[4]。

AQPs的发现不仅从分子水平上揭示水跨膜转运调节的机制，而且也揭示水平衡在遗传性及获得性疾病时的病理生理机制，证实其与人类许多疾病密切相关[5]。

尿液浓缩稀释功能主要由肾脏集合管（CD）主细胞的水通道蛋白2（AQP2）完成。

肾脏的集合管可重吸收水，排K+，H+和NH3，而AQP2是肾脏集合管表达的主要的水通道蛋白，对尿液浓缩和维持体液的酸碱平衡起着重要作用。

本文对AQP2的结构、分布、功能、表达及在泌尿系统疾病中作用的研究进展作一综述。

AQP2的分子结构AQP2由Fushimi在1993年克隆并确认的水通道蛋白家族中的一种[6]。

离子通道及其应用研究进展离子通道是细胞膜上一类重要的蛋白质通道，能够控制离子通量，参与了细胞内外环境的维持、神经传导、心跳调控等生理过程。

在过去10年中，离子通道及其应用的研究引起了越来越广泛的关注，新的科学成果不断涌现。

本文将对离子通道及其应用的研究进展进行综述。

1. 离子通道的分类离子通道可分为多种类型，常见的有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等。

这些通道根据对哪一种离子最为选择性地通道，又可分为单一离子通道、多种离子通道、有选择通道和非选择通道等。

2. 离子通道的结构离子通道分子有四个子单位，其中两个α亚基构成了离子通道的主体，其余两个亚基则帮助离子通道稳定和调节功能。

每个亚基由多个跨膜结构的α螺旋组成，这些α螺旋形成了一个环状结构，其中含有大量的氨基酸，对于通道的功能有着极为重要的影响。

3. 离子通道在生物学中的重要性离子通道在维持细胞内外环境平衡、参与神经传导、心跳调控等方面具有重要的作用。

例如，钠通道和钾通道参与了神经元动作电位产生和维持；钙通道则在肌肉收缩、神经传递、胰岛素分泌等过程中发挥了重要作用。

此外，离子通道与病理生理上的关系也引起了广泛的关注。

许多疾病，例如肌无力症、细胞色素C氧化酶缺乏症、心脏病等，与离子通道的异常功能有关，因此，对离子通道及其功能的了解对于疾病的预防、诊断和治疗都有着重要作用。

4. 离子通道技术的应用离子通道技术被广泛应用于新药研发、毒理学研究和基因治疗等方面。

例如，离子通道阻塞剂可以制备为治疗不同疾病的药物，这些药物在体外和体内都可以测试其效果。

此外，在毒理学研究中，离子通道的活性也被应用于筛选可能有毒性的化合物。

在基因治疗中，使用CRISPR/Cas9技术可以将离子通道的基因修饰，从而可能治疗一系列的遗传疾病。

总而言之，离子通道在细胞生理学和神经生物学中具有十分重要的作用。

离子通道技术的发展，为新药研发、毒理学研究和基因治疗等方面提供了有力的工具。

未来，在离子通道和其应用研究方面还有很多待解决的问题，我们期待着更多的科学成果。

水通道蛋白水通道- 从原子结构到临床医学生物膜的透水性在生理学上是一个长期存在的问题，但负责此类蛋白质的蛋白质仍然未知，直到发现水通道蛋白1（AQP1）水通道蛋白。

AQP1由渗透梯度驱动的水选择性渗透。

人类AQP1的原子结构最近被定义。

四聚体的每个亚基含有允许水分子单文件通过但中断氢键通过质子所需的单独水孔。

已经鉴定了至少10种哺乳动物水通道蛋白，并且它们被水（水通道蛋白）或水加甘油（水甘油聚糖）选择性渗透。

表达位点与临床表型密切相关，从先天性白内障到肾源性尿崩症。

在植物，微生物，无脊椎动物和脊椎动物中发现超过200个水通道蛋白家族成员，并且它们对这些生物体的生理学的重要性正在被揭开。

在20世纪20年代发现脂质双层提供了当沐浴在较低或较高pH或含有毒性浓度的Ca2 +或其他溶质的细胞外液中时细胞如何维持其最佳细胞内环境的解释。

从1950年代开始发现离子通道，交换剂和共转运体为溶质的跨膜运动提供了分子解释。

然而，长期以来，假定水的输送是由于通过脂质双层的简单扩散。

来自具有高膜渗透性的多个实验系统的观察，例如两栖膀胱和哺乳动物红细胞，表明通过脂质双层的扩散不是水跨越膜的唯一途径。

虽然提出了各种解释，但直到10年前发现AQP1才能知道分子水- 特异性转运蛋白（Preston 等，1999）。

现在人们普遍同意扩散和通道介导的水分运动都存在。

通过所有生物膜以相对较低的速度发生扩散。

水通道蛋白水通道发现于上皮细胞的一部分10至100倍的水渗透能力。

值得注意的是，水通道蛋白水通道的选择性非常高，甚至质子（H3O +）被排斥。

在大多数组织中，扩散是双向的，因为水进入细胞并从细胞释放，而水通道蛋白介导的体内水流则由渗透或液压梯度引导。

扩散的化学抑制剂是未知的，扩散发生在高Ea（Arrhenius活化能）。

相比之下，大多数哺乳动物水通道蛋白受汞的抑制，Ea等同于大量溶液中水的扩散（〜5 kcal mol_1）。

水通道蛋白的发现说明了偶发性在生物学研究中的重要性，并且引起了上游流体运输过程中水如何穿过生物膜的范式的完全转变。

离子通道及其应用研究进展离子通道是一种在细胞膜上负责离子传输的蛋白通道。

它们可以在正常生理条件下调节细胞内外离子交换和细胞内外电位差，从而参与一系列生物过程。

离子通道在医学领域有着广泛的应用研究，并取得了重要的进展。

首先，离子通道在药物研发方面有着重要的作用。

离子通道是许多药物的靶点，调节离子通道活性可以影响神经传导、心脏肌肉收缩等功能。

通过研究离子通道结构和功能，科学家们可以设计出能够选择性激活或抑制特定离子通道的药物，用于治疗神经系统疾病、心脏病等疾病。

例如，钙离子通道是心脏肌肉收缩的关键调节者，研究人员通过开发钙离子通道拮抗剂，成功用于治疗心律失常等疾病。

其次，离子通道在神经系统疾病研究中发挥重要作用。

神经系统疾病如癫痫、帕金森病等常常与离子通道的异常功能有关。

通过研究离子通道的突变及异常活性，科学家们可以揭示神经系统疾病的病理机制，并开发针对特定离子通道的治疗方法。

例如，帕金森病与钾离子通道的突变相关，研究人员可以通过开发靶向这些突变通道的药物，改善患者的病情。

再次，离子通道在科学研究中用于细胞内外电活动的记录。

离子通道参与神经元之间的电信号传导，记录离子通道的活性可以帮助科学家们理解神经网络的功能和调节机制。

近年来，出现了许多新的电生理方法，如膜片钳技术和蛋白表达技术，使研究人员能够更准确地记录和操控离子通道的活性，从而揭示细胞内外的离子流动和电位差的变化。

最后，离子通道还在生物传感器的设计中发挥重要作用。

利用离子通道对特定离子的选择性传递性质，科学家们可以将离子通道嵌入到生物传感器中，用于检测环境中的特定离子浓度。

通过监测离子通道的离子流动，可以实现对环境中离子浓度的快速和准确的检测。

这在环境监测和医学诊断等领域具有重要意义。

总的来说，离子通道在医学和生物科学研究中有着广泛的应用。

通过研究离子通道的结构和功能，科学家们能够揭示离子流动的机制，并开发新的药物和技术来治疗疾病、了解神经系统的功能和发展先进的生物传感器。