㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金资助项目(H 2012206047)通信作者:檀国军,E m a i l :t t a n g ju n @h o t m a i l .c o m 视神经脊髓炎谱系疾病的治疗现状及其进展王月彩,檀国军,王程晓,罗欣彤,王佳惠,李灿灿(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘 要:视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i s o pt i c a ,NMO )是一种选择性侵袭视神经和脊髓的炎性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘性疾病㊂近年来,水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现,证明其是一种不同于多发性硬化(m u l t i pl e s c l e r o s i s ,M S )独立的疾病实体,后将其归为视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m y e l i t i so p t i c a s pe c t r u m d i s o r d e r ,NMO S D )㊂NMO 具有复发率高㊁预后极差的特点㊂控制急性期炎症反应,预防复发是其治疗的两大主要目标㊂本文据近年来国内外发表的文献,对NMO S D 的治疗现状和前景治疗综述如下㊂关键词:视神经脊髓炎;水通道蛋白质4;治疗中图分类号:R 744.5+2 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)10-1155-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.10.029 视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a ,NMO )又称D e v i c 病或D e v i c 综合征,是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎性自身免疫性脱髓鞘疾病[1]㊂NMO 具有复发率高㊁致残率高㊁病死率高及预后差的特点㊂流行病学调查资料显示:90%以上患者为复发型,50%以上的患者在1年内复发,90%的患者在3年内复发,因此及时的诊治对于缓解病情,改善预后至关重要[2-3]㊂目前国内外尚无统一的治疗方案,随着对NMO 发病机制的深入了解,一些新的治疗药物及方案将不断涌出㊂本文就MN O 治疗状况及其进展进行,以期为临床工作者提供指导㊂1 视神经脊髓炎谱系疾病(n e u r o m ye l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r d e r ,N M O S D )概念的提出高度特异性的中枢神经系统水通道蛋白4(A Q P 4)抗体的发现具有划时代的意义,该抗体的发现提示该病是一种不同于多发性硬化(m u l t i p l e s c l e r o s i s ,M S )的离子通道病,并为NMO S D 概念的提出及扩展奠定了基础㊂2007年W i n ge r c h u k 等[4]首次提出了NMO S D 的概念,主要包括:特发性单发或复发性长节段横贯性脊髓炎[(m a gn e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I )显示脊髓病灶累及范围ȡ3个节段]㊁视神经炎(复发性或双侧同时发生的视神经炎)㊁视神经脊髓型M S ㊁伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎㊁伴有NMO 特征性脑部病灶(下丘脑㊁胼胝体㊁脑室旁或脑干)的视神经炎或脊髓炎㊂2010年欧洲神经科学协会联盟明确了NMO S D 的定义,特指一组潜在发病机制与NMO 相近但临床范围累及局限,不完全符合NMO 诊断标准的相关疾病[1]㊂2015年NMO S D 诊断标准国际共识将NMO 归入NMO S D ,且根据A Q P 4抗体的表达情况分为A Q P 4阳性NMO S D 和A Q P 4阴性NMO S D [5]㊂2 N M O 的发病机制目前NMO 的病因及其发病机制尚不清楚,可能与感染㊁免疫㊁氧化应激㊁环境等诸多因素有关㊂目前的研究显示细胞免疫和体液免疫均参与其中,但以体液免疫为主,其发病的主要机制是致敏B 淋巴细胞产生的特异性抗体(NMO -I g G )结合补体沉积并破坏血脑屏障的A Q P 4,嗜酸性粒细胞㊁巨噬细胞等趋化渗出并分泌致炎因子,继而导致髓鞘脱失㊁轴索和组织坏死[6]㊂A Q P 4集中表达于脊髓的中央㊁下丘脑㊁侧脑室及中央导水管周围的血-脑脊液屏障处的星形胶质细胞足突和血管内皮细胞的基膜面上,因此有A Q P 4聚集的部位最易受累,并出现和病灶相关的临床症状(如出现视物模糊㊁肢体瘫痪㊁感觉异常㊁大小便障碍等)[7-8]㊂3 N M O S D 的治疗NMO S D 的治疗包括急性期治疗和缓解期治疗,急性期治疗的目的是减少不可逆性损伤,促进神经功能恢复,降低病死率;缓解期治疗的目的是降低复发率,减轻疾病的严重程度[9]㊂目前的研究显示,与M S 相比,NMO 更易复发,预后更差,尤其是未经治疗的NMO 患者,因此预防复发的治疗也是非常重要的一个环节[10]㊂3.1 急性期治疗3.1.1 激素治疗 急性发作期,经典的治疗方案为㊃5511㊃‘临床荟萃“ 2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2016,V o l 31,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.静脉注射甲基泼尼松龙,1000m g/d,连用3~5天(大剂量冲击疗法),每3天剂量减半,每个剂量维持3天,直至减量至120m g/d时,改为口服醋酸泼尼松,缓慢逐渐减量,对于病情重㊁复发型NMO及对激素耐受的有些NMO患者甚至需要长期小剂量维持[11-12]㊂W a t a n a b e等[13]的一项研究显示,25例NMO日本患者,给予小剂量泼尼松,随访平均19.3个月,平均年复发率降低了0.99%㊂其可能的机制为抑制炎性反应和免疫反应,进而减少淋巴细胞和单核细胞浸润,降低细胞黏附分子和基质金属蛋白酶的表达,减少前炎性细胞因子的转录,降低NMO-I g G抗体的滴度,恢复血脑屏障的完整性,促进疾病的恢复[14]㊂早期研究发现,大多数患者对激素的反应性及耐受性较好,80%的患者在治疗1周内临床症状得到明显改善[10]㊂最近有研究显示大剂量激素冲击治疗次数超过3次的M S患者及冲击次数超过1次的NMO S D患者,对激素的反应性将大大降低甚至是无效的[15]㊂长期大量应用糖皮质激素主要的不良反应有电解质紊乱㊁消化性溃疡㊁股骨头坏死㊁感染㊁库欣综合征等㊂3.1.2血浆置换对激素抵抗或症状较重的NMO S D具有重要的意义,通过血浆交换可以快速清除血浆中的致病的A Q P4抗体而减轻炎症反应,且有研究发现血浆置换不仅可以改善A Q P4阳性的NMO S D患者的神经功能,还能改善A Q P4阴性的NMO S D患者的神经功能,猜测其他抗体可能参与其中[16-18]㊂建议置换5~7次,每次置换1~2L血浆,有研究表明血浆置换可以使A Q P4阳性的NMO S D患者的A Q P4抗体的水平较置换前降低15%,血浆置换联合糖皮质激素与单用糖皮质激素相比,前者更有利于患者视力的恢复[19-20]㊂目前,正在进行一项多中心研究将血浆置换作为对其他免疫抑制剂无效患者的维持治疗,来预防复发,但效果尚待评估㊂实行血浆置换需要的条件比较高,其置换过程还可出现肝素相关性血小板减少㊁感染㊁一过性低血压㊁贫血等风险[21]㊂3.1.3静脉注射丙种球蛋白(i n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i n,I V I G)I V I G和环磷酰胺均可用在NMO患者急性期和缓解期,I V I G在其他一些神经系统疾病(如重症肌无力㊁格林巴利综合征)经常作为血浆置换的替代治疗[22]㊂其治疗机制是中和血液中的抗体㊁补体㊁细胞因子,破坏外来细菌㊁病毒而发挥免疫增强作用㊂经典的治疗方案是静脉给药, 0.4g㊃k g-1㊃d-1,连用5天㊂一项小样本回顾性研究数据显示,11例对激素和(或)血浆置换治疗无效的NMO患者给予I V I G,其中约50%的患者临床症状得到改善,结果表明I V I G在NMO患者急性期发挥了一定的作用[23]㊂也有研究表明给予NMO S D 患者2~3次/月诱导剂量的I V I G,患者的年复发率及扩展残疾状况评分(e x p a n d e d d i s a b i l i t y s t a t u s s c a l e,E D S S)显著降低,但I V I G的综合效果,目前尚缺乏大量的多中心临床试验的证据的支持[22]㊂免疫球蛋白的不良反应主要是过敏,发热㊁皮疹等,但一般发生不良反应的概率小,临床常和激素联合应用㊂3.2缓解期治疗免疫抑制剂作为预防复发的治疗意见多源于回顾性研究㊁开放性研究及专家意见㊂选择适当的治疗方案,需要考虑患者年龄㊁性别㊁伴随疾病等综合因素㊂常用的免疫制剂主要包括免疫抑制剂(硫唑嘌呤㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁麦考酚酯㊁甲氨蝶呤等)和免疫调节剂(干扰素-β㊁乙酰格拉默等)㊂3.2.1硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A) A Z A作为缓解期预防NMO患者复发的一线免疫抑制剂,能减少NMO S D的复发及减缓神经功能障碍进展[24-26]㊂A Z A的作用机制是通过抑制嘌呤的合成,抑制细胞的增值而影响免疫,尤其对淋巴细胞的抑制更为明显㊂该药还可用于器官移植和其他自身免疫性疾病㊂因其发挥作用比较缓慢(3~6个月),常用的方案是A Z A(推荐剂量1~3m g㊃k g-1㊃d-1)和小剂量(5~10m g/d)的糖皮质激素联合应用㊂最新的一项前瞻性研究研显示:77例NMO S D的中国患者,给予硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素治疗平均随访23个月,年复发率从0.923%降到了0,平均E D S S和m o d i f i e dR a n k i nS c a l e(m R S)评分均显著下降[27]㊂该药物可出现骨髓抑制㊁肝功能损伤㊁甚至有患肿瘤的风险,因此服药期间应定期复查血常规及肝肾功能等㊂3.2.2吗替麦考酚酯(m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l, MM F) MM F是一种核苷酸合成限速酶抑制剂,选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖反应,临床上常用于自身免疫性疾病和器官移植㊂有研究表明给予MM F治疗,NMO S D患者的年复发率㊁E D S S均显著下降,且耐受性较好[28-29]㊂3.2.3甲氨蝶呤甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂,通过抑制D N A的合成而发作免疫抑制作用㊂K i t l e y[30]回顾了20例给予甲氨蝶呤的NMO S D患者,随访约21个月,治疗后平均年复发率显著下降(治疗前1.39%v s治疗后0.18%),其中43%的患者没有复发且没有出现严重的不良反应㊂甲氨蝶呤价格便宜,适用于经济条件差且不能耐受硫唑嘌呤等㊃6511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.4利妥昔单抗(R i t u x i m a b,R T X)尽管缺乏确切的循证医学证据,R T X被认为是治疗NMO S D 的有效药物之一㊂R T X是特异性针对C D20的单克隆抗体㊂作用机制:与B淋巴细胞的C D20抗原特异性结合,引发抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性选择性破性B淋巴细胞,抑制抗体的产生,降低疾病的复发率㊂常用推荐剂量375m g/m2,每周1次,连用4周㊂G r e e n b e r g等[31]建议每月检测血中C D19B淋巴细胞的数量,当C D19B细胞数大于2%时,提示患者病情复发㊂有研究表明给予56例患有NMO或者M S患者R T X治疗,平均随访9.6个月,约1/4的患者得到了完全缓解,2/3的患者从中获益[32]㊂R T X价格昂贵,适用于经济条件好且其不能耐受硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂的NMO S D患者㊂3.2.5其他免疫抑制剂及调节剂米托蒽醌是一种抗肿瘤药物,可抑制淋巴细胞及巨噬细胞增殖,并减少抗原传递而发挥免疫抑制作用㊂有研究显示米托蒽醌治疗主要影响C D19㊁C D27及B记忆细胞,该药物代谢缓慢且对心脏有毒性蓄积作用,因此用药前㊁用药期期间乃至用药后都应监测心功能[33-34]㊂艾库(e c u l i z u m a b)是一种单克隆抗体,其可抑制C5转化酶导致C5裂解㊁阻止补体激活,通过抑制A Q P4-I g G介导的细胞毒作用而发挥作用㊂一项开放性的二期研究结果显示,e c u l i z u m a b能显著降低复发率,且能促进神经功能的改善[35]㊂3.2.6尚存在争议的免疫抑制剂干扰素β(I N F-β)㊁那他珠单抗(n a t a l i z u m a b,N T Z)㊁芬戈莫德(F i n g o l i m o d)治疗M S被证明是有效的,而有研究表明NMO S D患者给予这些药物是无效的,甚至会使病情加重,因此是否应用于NMO S D患者一直备受争议[36-38]㊂K i m等[39]对40例NMO患者给予I N F-β治疗,连用5个月,95%的患者是无效的甚至病情加重,平均年复发率从1.49%升至2.38%,平均E D S S评分从2.72升至4.78㊂I N F-β导致NMO患者病情加重的机制尚不清楚,可能与上调B细胞活化因子㊁升高白细胞介素17(I L-17)有关[37,40]㊂一项小样本回顾性研究显示给予A Q P4抗体阳性的NMO S D患者N T Z治疗后,患者的病情加重[41]㊂有学者猜测其可能的机制是:N T Z使外周的前炎性T淋巴细胞因子激活了前炎性B细胞,并且外周升高的嗜酸性粒细胞也可促使病灶的形成,加重炎症反应[42-43]㊂有研究表明,芬戈莫德能够降低M S患者的年复发率,并且能够减缓复发型M S患者病情的进展[44]㊂有研究报告结果显示,NMO S D患者给予芬戈莫德治疗,M R I显示脑部病灶增多[45-46]㊂患者病灶增多的机制尚不清楚,可能与I N F-β㊁那他珠单抗一样使外周血中嗜酸性粒细胞增多加重炎症反应,并且芬戈莫德可加速脑脊液中B细胞活化,进一步促进抗体的产生[47-48]㊂4前景对NMO S D发病机制的深入了解,有助于我们进一步寻找更好的治疗方案㊂目前多数治疗策略的靶点为免疫抑制剂或者是免疫调节剂,传统的免疫抑制剂如A Z A㊁甲氨蝶呤㊁R T X㊁环磷酰胺㊁吗替麦考酚酯等具有不良反应大㊁价格昂贵㊁应用剂型受限等缺点,因此积极寻找应用方便㊁安全有效㊁且能减轻患者经济负担的药物迫在眉睫㊂目前的研究表明A Q P4特异性抗体的产生㊁氧化应激㊁炎症因子及血脑屏障的破坏在NMO的发病中扮演着重要的角色㊂因此抗自由基药物㊁炎症因子抑制剂㊁血脑屏障保护剂可能成为NMO S D治疗的新的突破口㊂4.1非竞争性A Q P4抗体抑制剂 A q u a p o r u m a b,竞争抑制NMO-I g G抗体,是一个非致病性单克隆抗体㊂细胞培养㊁脊髓切片及动物实验模型证明此药可与致病性的NMO-I g G抗体竞争性结合水通道蛋白发挥治疗作用[49]㊂到目前为止,人工合成的A Q P4抗体,不会干扰A Q P4水通道的正常功能,因此不会产生与之相关的不良反应[50-51]㊂4.2抗氧化应激药物目前有研究表明,中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘的松散㊁缺失与自由基产生增多,氧化应激增强密切相关,动物实验表明少突胶质细胞更易受到氧化应激的攻击[52-53]㊂有研究表明,氧化应激引起髓鞘缺失的可能机制为:氧化应激会诱导炎性反应并且产生大量的活性氧簇(R O S),致使R O S的生成和清除失衡,过量的R O S可使细胞㊁组织损伤,引起线粒体能量代谢障碍,进而引起髓鞘缺失[54-55]㊂α-硫辛酸(Al p h a-l i p o i c a c i d,A L A)属于维生素类药物,作为一种强大的抗氧化剂,治疗糖尿病周围神经病多年,且效果显著㊂A L A不仅具有强大的抗氧化功能,既往的研究表明其还具有一定的抗炎作用,可减少致炎细胞因子㊁黏附因子的表达及病灶中巨噬细胞的聚集,同时还具有髓鞘保护及促进髓鞘再生的作用[56-57]㊂一项前瞻性研究表明,A L A可显著降低患者神经功能残疾程度,且早期服用效果更好;随着服用时间延长,其受益可能更加明显[58]㊂目㊃7511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.前的研究结果多源于小样本资料,长期口服治疗效果是否能持续存在,能否降低远期复发率,需要多中心大样本的研究进一步证实㊂4.3炎症因子调节剂I L-6㊁I L-17受体抑制剂有研究报道,NMO S D患者脑脊液I L-6的水平是升高的㊂脑脊液I L-6及其受体的水平与A Q P4-抗体产生及E D S S评分有关,且NMO S D患者I L-6水平远高于M S及其他自身免疫性神经系统疾病[59-60]㊂其作用机制可能是,一方面I L-6通路可能通过延长中枢神经系统B淋巴细胞的寿命,进而促进蛛网膜下腔内抗体的产生,另一方面I L-6可促进T细胞向辅助性辅助性T细胞(T H17)的转型[61-62]㊂托珠单抗是针对I L-6受体的单克隆抗体,能抑制I L-6炎症信号通路,对那些不能耐受常规免疫抑制剂的患者,I L-6信号通路阻滞剂,可能减少其复发[63-65]㊂基于对NMO的组织病理和其信号通路的了解,有学者提出T H17在NMO的发病机制中扮演着不可或缺的角色,NMO患者急性期,病灶周围有大量的粒细胞浸润,血清中I L-17明显升高,且外周来源的A Q P4特异性T细胞向T H17转化[66-67]㊂I L-17信号通路阻滞剂通过抑制T H17,减少病灶部位中性粒细胞的浸润为NMO的治疗提供了新的治疗靶点㊂4.4嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞抑制剂嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润是NMO患者病灶炎症浸润的重要成分,其主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(a n t i b o d y-d e p e n d e n t c e l l-m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y,A D C C)途径和吞噬作用造成中枢神经系统局部损伤㊂西维来司他(S i v e l e s t a t)是一种潜在的中性粒细胞蛋白酶抑制剂,有研究表明在NMO动物模型和体内切片模型中该药能够减少病灶形成[68]㊂目前,S i v e l e s t a t仅在日本应用,用于治疗呼吸窘迫综合征患者㊂S i v e l e s t a t用于NMO患者急性期,可能通过抑制嗜中性粒细胞迁移和组织损伤而使患者受益㊂最近研究发现,嗜酸性粒细胞稳定剂西替利嗪和酮替芬可以减少NMO患者病灶形成[69]㊂4.5血脑脊液屏障靶向治疗目前的研究表明, NMO患者存在着严重的血脑脊液屏障破坏,是其发病机制不可逾越的环节㊂血管内皮生长因子(V E G F)㊁基质金属蛋白酶9(MM P-9)在血脑脊液屏障破坏中扮演着重要的角色,因此抑制MM P-9和V E G F的表达可能使NMO患者获益㊂贝伐单抗(b e v a c i z u m a b)是V E G F特异性抑制因子㊂有研究表明,10例NMO S D患者给予贝伐单抗治疗,其中3例神经功能恢复到发病前甚至更好,且安全性及耐受性好[70]㊂目前尚处于临床试验期,有望成为NMO S D患者的有效的药物㊂5小结NMO S D的发病机制复杂,目前对于NMO S D 尚无真正有效地措施,针对NMO S D治疗的研究,多数局限于小规模的临床试验,缺乏大规模多中心的临床试验的支持㊂激素冲击治疗是其急性期首选的治疗方案,如果治疗无效或效果欠佳,可选用血浆置换或静注人免疫球蛋白作为其补救替代治疗㊂预防复发的维持治疗,建议选用多数被临床证明有效的免疫抑制剂[71-72]㊂由于针对NMO S D的治疗缺乏大样本数据的支持,因此治疗应个体化,根据患者情况选取最佳治疗方案㊂随着我们对其发病机制的不断了解和深化,新的治疗药物及治疗方法的不断涌出,人们将逐渐克服NMO S D治疗这一大难题㊂参考文献:[1]S e l l n e r J,B o g g i l d M,C l a n e t M,e ta l.E F N S g u i d e l i n e so nd i a g n o s i s a n dm a n a ge m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].E u rJN e u r o l,2010,17(8):1019-1032.[2] M e a l y MA,W i n g e r c h u k D M,G r e e n b e r B M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o fn e u r o m y e l i t i so p t i c a i nt h e U n i t e dS t a t e s:am u l t i c e n t e r a n a l y s i s[J].A r c h N e u r o l,2012,69(9):1176-1180.[3] C a b r e r a-Góm e z J A,K u r t z k e J F,G o n z a l e z-Q u e v e d oA,e t a l.A ne p i d e m i o l o g i c a l s t u d y o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a i nC u b a[J].JN e u r o l,2009,256(1):35-44.[4] W i n g e r c h u k D M,L e n n o n V A,L u c c h i n e t t i C F,e t a l.T h es p e c t r u mo f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].L c n c e tN e u r o l,2007,6(9):805-815.[5] W i n g e r c h u kD M,B a n w e lL B,B e n n r t t J L,e t a l.I n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u sd i a g n o s t i c c r i te r i af o r n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r de r s[J].N e u r o l o g y,2015,85(2):177-189.[6] M i t s d o e r f f e r M,K u c h r o o V,K o r n T.I mm u n o l o g y o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:aTc e l l-Bc e l l c o l l a b o r a t i o n[J].A n nNY A c a dS c i,2013,1283(1):57-66.[7] A m i r y-M o g h a d d a m M,O t e a k eT,H u r n p D,e t a l.A na l p h a-s y n t r o p h i n-d e p e n d e n t p o o l o f A Q P4i n a s t r o g l i a l e n d-f e e tc o n f e r s b id i re c t i o n a lw a t e rf l o w b e t w e e nb l o o da n db r a i n[J].P r o cN a t lA c adS c iU S A,2003,100(4):2106-2111. [8]S j w e i n s h e n k e r P,W e i n s h e n k e r B G,u c c h i n e t t i C F,e t a l.N e u r o m y e l i t i so p t i c ab r a i nl e s i o n sl o c a l i z e da ts i t e so fh i g ha q u a p o r i n4e x p r e s s i o n[J].A r c h N e u e o l,2006,63(7):964-968.[9] P a p a d o p o u l o s M C,B e n n e t tJ I,V e r k m a n A S.T r e a t m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a:s t a t e-o f-t h e-a r ta n de m e r g i n g t h e r a p i e s[J].N a tR e vN e u,2014,10(9):493-506.[10] W i n g e r c h u k D M,H o g a n c a m p W F,O b r i e n P C,e t a l.T h ec l i n i c a l c o u r s e o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a(D e v i c's s y nd r o m e)[J].N e u r o l o g y,1999,53(5):1107-1114.[11] K i m b r o u g hD J,F u j i h a r a K,J a c o b A,e ta l.T r e a t m e n to f㊃8511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u r o m y e l i t i s o p t i c a:r e v i e wa n dr e c o mm e n d a t i o n s[J].M u l t S c l e rR e l a tD i s o r d,2012,1(4):180-187.[12] T o r r e s J,P r u i t tA,B a l c e rL,e t a l.A n a l y s i s o f t h e t r e a t m e n to f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].JN e u r o l S c i,2015,351(1-2):29-36.[13] W a t a n a b e S,M i s u T,M i y a z a w a I,e t a l.L o w-d o s ec o r t i c o s t e r o id s re d u c e r e l a p s e s i n n e u r o m y e l i t i s o p t i c a:ar e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s[J].M u l t S c l e r,2007,13(8):968-974.[14] B a r n e sP J.C o r t i c o s t e r o i d s:t h e d r u g st o b e a t[J].E u rJP h a r m a c o,2006,533(1-3):2-14.[15] Y a m a s a k i R,M a t s u s h i t aT,F u k a z a w aT,e ta l.E f f i c a c y o fi n t r a v e n o u sm e t h y l p r e d n i s o l o n e p u l s e t h e r a p y i n p a t i e n t sw i t hm u l t i p l es c l e r o s i sa n dn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].M u l tS c l e r, 2015,22(10):1337-1348.[16] K i m S H,K i m W,H u h S Y,e t a l.C l i n i c a l e f f i c a c y o fp l a s m a p h e r e s i s i n p a t i e n t sw i t hn e u r o m y e l i t i so p t i c as p e c t r u md i s o r de ra n def f e c t so nc i r c u l a t i ng a n t i-a q u a p o r i n-4a n t i b o d yl e v e l s[J].JC l i nN e u r o l,2013,9(1):36-42.[17] L i m YM,P y u nS Y,K a n g B H,e t a l.F a c t o r s a s s o c i a t e dw i t ht h ee f f e c t i v e n e s s o f p l a s m a e x c h a n g ef o rt h et r e a t m e n t o fNMO-I g G-p o s i t i v e n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u m d i s o r d e r s[J].M u l t S c l e r,2013,19(9):1216-1218.[18] M a g añaS M,K e e g a nB M,W e i n s h e n k e rB G,e t a l.B e n e f i c i a lp l a s m a e x c h a n g e r e s p o n s e i n c e n t r a l n e r v o u s s y s t e mi n f l a mm a t o r y d e m y e l i n a t i o n[J].A r c h N e u r o l,2011,68(7):870-878.[19] T r e b s tC,J a r i u s S,B e r t h e l eA,e t a l.U p d a t e o n t h e d i a g n o s i sa n d t r e a t m e n t o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a:r e c o mm e n d a t i o n s o f t h eN e u r o m y e l i t i sO p t i c aS t u d y G r o u p(N E MO S)[J].JN e u r o l, 2014,261(1):1-16.[20] M e r l e H,O l i n d o S,J e a n n i n S,e ta l.T r e a t m e n to fo p t i cn e u r i t i s b yp l a s m ae x c h a n g e(a d d-o n)i nn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].A r c hO p h t h a l m o l,2012,130(7):858-862.[21] K e e g a n M,P i n e d a A A,M c c l e l l a n d R L,e t a l.P l a s m ae x c h a n g ef o r s e v e r ea t t a c k so fC N Sd e m y e l i n a t i o n:p r e d i c t o r so f r e s p o n s e[J].JN e u r o l,2002,58(1):143-146.[22] V i s w a n a t h a nS,W o n g A H Y,Q u e kAM L,e t a l.I n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i nm a y r e d u c e r e l a p s e f r e q u e n c y i nn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].JN e u r o i mm u n o l,2015,282:92-96.[23] E l s o n eL,P a n i c k e rJ,M u t c h K,e ta l.R o l eo f i n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i n i n t h e t r e a t m e n t o f a c u t e r e l a p s e s o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:e x p e r i e n c ei n10p a t i e n t s[J].M u l t S c l e r,2014,20(4):501-504.[24] E l s o n eL,K i t l e y J,L u p p e S,e ta l.L o n g-t e r m e f f i c a c y,t o l e r a b i l i t y a n d r e t e n t i o n r a t e o f a z a t h i o p r i n e i n103a q u a p o r i n-4a n t i b o d y-p o s i t i v e n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u m d i s o r d e r p a t i e n t s:am u l t i c e n t r e r e t r o s p e c t i v eo b s e r v a t i o n a l s t u d y f r o mt h eU K[J].M u l t S c l e r,2014,20(11):1533-1540. [25] K l e i t e r I,G o l d R.P r e s e n t a n d f u t u r e t h e r a p i e s i nn e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u m d i s o r d e r s[J].N e u r o t h e r a p e u t i c s,2015,13(1):70-83.[26] M e a l y MA,W i n g e r c h u kD M,P a l a c eJ,e t a l.C o m p a r i s o no fr e l a p s e a n d t r e a t m e n t f a i l u r e r a t e s a m o n g p a t i e n t s w i t hn e u r o m y e l i t i so p t i c a:m u l t i c e n t e rs t u d y o f t r e a t m e n te f f i c a c y[J].J AMA N e u r o l,2014,71(3):324-330.[27] W e i Q,K e r m o d e A G,R u i L,e t a l.A z a t h i o p r i n e p l u sc o r t i c o s t e r o id t re a t m e n t i nC h i n e s e p a t i e n t sw i t hn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].JC l i nN e u r oS o c i,2015,22(7):1178-1182. [28] H u hS Y,K i mS H,H y u n J W,e t a l.M y c o p h e n o l a t em o f e t i l i nt h e t r e a t m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c as p e c t r u m d i s o r d e r[J].J AMA N e u r o l,2014,71(11):1372-1378.[29] C h e nH,Z h a n g Y,S h i Z,e t a l.T h e e f f i c a c y a n d t o l e r a b i l i t yo fm y c o p h e n o l a t em o f e t i l i nt r e a t i n g n e u r o m y e l i t i so p t i c aa n dn e u r o m y e l i t i s o p t i c as p e c t r u m d i s o r d e r i n w e s t e r nC h i n a[J].C l i nN e u r o p h a r m a c o l,2016,39(2):81-87.[30] K i t l e y J.M e t h o t r e x a t ei sa n a l t e r n a t i v et o a z a t h i o p r i n ei nn e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u m d i s o r d e r s w i t h a q u a p o r i n-4a n t ib o d i e s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s yc h i a t r y,2013,84(8):918-921.[31] G r e e n b e r g B M,G r a v e s D,R e m i n g t o n G,e ta l.R i t u x i m a bd o s i n g a n d m o n i t o r i n g s t r a te g i e s i n n e u r o m y e l i t i s o p t i c ap a t i e n t s:c r e a t i n g s t r a t e g i e s f o r t h e r a p e u t i cs u c c e s s[J].M u l t S c l e r,2012,18(7):1022-1026.[32] R o mm e rP S,Dör n e rT,F r e i v o g e l K,e t a l.S a f e t y a n d c l i n i c a lo u t c o m e so fr i t u x i m a b t r e a t m e n ti n p a t i e n t s w i t h m u l t i p l e s c l e r o s i s a n dn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:e x p e r i e n c e f r o maN a t i o n a lO n l i n eR e g i s t r y(G R A I D)[J].J N e u r o i mm u n eP h a r m a c o l, 2015,11(1):1-8.[33] V o d o p i v e c I,M a t i e l l o M,P r a s a d S.T r e a t m e n t o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].C u r rO p i nO p h t h a l m o l,2015,26(6): 476-483.[34] F u j i h a r aK.T r e a t m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].N i p R i nJ a p JC l i n M e d,2013,71(5):829-838.[35] P i t t o c kS J,L e n n o n V A,M c k e o n A,e ta l.E c u l i z u m a bi nA Q P4-I g G-p o s i t i v e r e l a p s i n g n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r de r s:a no p e n-l a b e l p i l o t s t u d y[J].L a n c e tN e u r o l,2013,12(6):554-562.[36] N a k a j i m a H,H o s o k a w a T,D o i Y,e t a l.I n t e r f e r o n-β1bi n c r e a s e sT h2r e s p o n s e i nn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].I n t J M o lS c i e,2011,13(10):12213-12223.[37]S h i m i z uJ,H a t a n a k a Y,H a s e g a w a M,e ta l.I F Nβ-1b m a ys e v e r e l y e x a c e r b a t eJ a p a n e s eo p t i c-s p i n a lM S i nn e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u m[J].JN e u r o l,2010,75(16):1423-1427.[38] P a l a c e J,L e i t eM I,N a i r n eA,e t a l.I n t e r f e r o nB e t a t r e a t m e n ti nn e u r o m y e l i t i so p t i c a:i n c r e a s e i nr e l a p s e sa n da q u a p o r i n4a n t ib o d y t i t e r s[J].A rc hN e u r o l,2014,72:2023-2030.[39] K i m S H,K i m W,L i X F,e t a l.D o e s i n t e r f e r o n b e t at r e a t m e n t e x a c e r b a t en e u r o m y e l i t i so p t i c as p e c t r u m d i s o r d e r?[J].M u l t S c l e r,2012,18(10):1480-1483.[40] A x t e l l R C,R a m a n C,S t e i n m a n L.T y p e Ii n t e r f e r o n s:b e n e f ic i a l i nT h1a n dde t r i m e n t a l i nT h17a u t o i mm u n i t y[J].C l i nR e vA l l e r g y I mm u n o l,2013,44(2):114-120.[41] C o h e n M,D eS J,M a r i g n i e rR,e t a l.F a l s e p o s i t i v i t y o f a n t ia q u a p o r i n-4a n t ib o d i e si n n a t a l i z u m a b-t r e a t e d p a t i e n t s[J].M u l t S c l e r,2016,22(9):1231-1234.[42] K i m u r aK,N a k a m u r aM,S a t oW,e t a l.D i s r u p t e d b a l a n c e o fTc e l l su n d e rn a t a l i z u m a bt r e a t m e n t i n m u l t i p l es c l e r o s i s[J].N e u r o lN e u r o i mm u n o lN e u r o i n f l a mm,2016,3(2):e210.[43] Z h a n g H,V e r k m a nA S.E o s i n o p h i l p a t h o g e n i c i t y m e c h a n i s m sa n dt h e r a p e u t i c si n n e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].J C l i nI n v e s t,㊃9511㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2013,123(5):2306-2316.[44] Y o s h i iF,M o r i y a Y,O h n u k iT,e ta l.F i n g o l i m o d-i n d u c e dl e u k o e n c e p h a l o p a t h y i n a p a t i e n t w i t h n e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r d e r[J].M u l tS c l e rR e l a tD i s o r d,2016,7:53-57.[45] M i nJ H,K i m B J,L e eK H.D e v e l o p m e n to fe x t e n s i v eb r a i nl e s i o n s f o l l o w i n g f i n g o l i m o d(F T Y720)t r e a t m e n t i na p a t i e n tw i t hn e u r o m y e l i t i so p t i c as p e c t r u m d i s o r d e r[J].M u l tS c l e r, 2012,18(1):113-115.[46]I z a k i S,N a r u k a w a S,K u b o t a A,e t a l.A c a s e o fn e u r o m y e l i t i s o p t i c a s p e c t r u md i s o r d e r d e v e l o p i n g a f u l m i n a n tc o u r s ew i t hm u l t i p l ew h i t e-m a t t e r l e s i o n s f o l l o w i n g f i n g o l i m o dt r e a t m e n t[J].R i n s h o s h i n k e i g a k u,2013,53(7):513-517.[47]S u g i t aK,K a b a s h i m aK,S a k a b e J I,e t a l.F T Y720r e g u l a t e sb o n em a r r o w e g r e s so fe o s i n o p h i l sa n d m o d u l a t e sl a t e-p h a s es k i n r e a c t i o n i nm i c e[J].A mJP a t h o l,2010,177(4):1881-1887.[48] K o w a r i k M C,P e l l k o f e r H L,C e p o k S,e t a l.D i f f e r e n t i a le f f e c t s o f f i n g o l i m o d(F T Y720)o ni mm u n ec e l l s i nt h eC S Fa n db l o o do f p a t i e n t sw i t h M S[J].JN e u r o l,2011,76(14):1214-1221.[49] T r a d t r a n t i p L,Z h a n g H,S a a d o u nS,e t a l.A n t i-a q u a p o r i n-4m o n o c l o n a l a n t i b o d y b l o c k e r t h e r a p y f o rn e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].A n nN e u r o l,2012,71(3):314-322.[50] R o s s iA,R a t e l a d e J,P a p a d o p o u l o sM C,e t a l.N e u r o m y e l i t i so p t i c aI g G d o e s n o t a l t e r a q u a p o r i n-4w a t e r p e r m e a b i l i t y, p l a s m a m e m b r a n e M1/m23i s o f o r m c o n t e n t,o r s u p r a m o l e c u l a r a s s e m b l y[J].G l i a,2012,60(12):2027-2039.[51] M i y a z a k iK,A b e Y,I w a n a r i H,e ta l.E s t a b l i s h m e n to fm o n o c l o n a la n t i b o d i e sa g a i n s tt h ee x t r a c e l l u l a rd o m a i nt h a tb l oc kb i nd i n g o f NMO-I g Gt o A Q P4[J].J Ne u r o i mm u n o l,2013,260(1-2):107-116.[52] G o n s e t t e R E.N e u r o d e g e n e r a t i o ni n m u l t i p l es c l e r o s i s:t h er o l eo fo x i d a t i v es t r e s sa n d e x c i t o t o x i c i t y[J].N e u r o lS c i, 2008,274(1-2):48-53.[53] K o c h M,M o s t e r tJ,A r u t j u n y a n A,e ta l.P e r i p h e r a lb l o o dl e u k o c y t e N O p r o d u c t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s si n m u l t i p l e s c l e r o s i s[J].M u l t S c l e r,2008,14(2):159-165. [54] L e v i n e S M,C h a k r a b a r t y A.T h e r o l e o f i r o n i n t h ep a t h o g e n e s i so fe x p e r i m e n t a la l l e r g i c e n c e p h a l o m y e l i t i s a n dm u l t i p l e s c l e r o s i s[J].A n nNYA c a d S c i,2004,1012(1):252-266.[55] K e m p K,R e d o n d oJ,H a r e s K,e ta l.O x i d a t i v ei n j u r y i nm u l t i p l e s c l e r o s i s c e r e b e l l a r g r e y m a t t e r[J].B r a i nR e s,2016, 1642:452-460.[56]木崇仙,司俊霞.α-硫辛酸治疗周围性面瘫30例临床疗效观察[J].昆明医科大学学报,2012,33(3):90-92. [57]孟健,刘春云,张文燕,等.硫辛酸对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠血脑屏障影响的研究[J].山西大同大学学报:自然科学版,2008,24(2):67-70.[58]张月,檀国军,郭力,等.硫辛酸胶囊治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病的疗效初步观察[J].脑与神经疾病杂志,2014(3):180-183.[59] W a n g H,W a n g K,W a n g C,e t a l.C e r e b r o s p i n a l f l u i dh i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x p r o t e i n1i n n e u r o m y e l i t i s o p t i c a a n dm u l t i p l es c l e r o s i s[J].N e u r o i mm u n o m o d u l a t i o n,2013,20(2):113-118.[60]S e m aⅱçöZ,Tüzün E,Kür tün cüM,e ta l.E n h a n c e dI L-6p r o d u c t i o n i n a q u a p o r i n-4a n t i b o d y p o s i t i v e n e u r o m y e l i t i s o p t i c a p a t i e n t s[J].I n t JN e u r o s c i,2010,120(1):71-75.[61] U z a w aA,M o r i M,I t o M,e ta l.M a r k e d l y i n c r e a s e d C S Fi n t e r l e u k i n-6l e v e l s i nn e u r o m y e l i t i s o p t i c a,b u t n o t i nm u l t i p l es c l e r o s i s[J].JN e u r o l,2009,256(12):2082-2084.[62] V a r r i n-D o y e r M,S p e n c e rC M,S c h u l z e-T o p p h o f fU,e ta l.A q u a p o r i n4-s p e c i f i cTc e l l s i nn e u r o m y e l i t i so p t i c ae x h i b i taT h17b i a s a n d r e c o g n i z e C l o s t r i d i u m A B C t r a n s p o r t e r[J].A n nN e u r o l,2012,72(1):53-64.[63] A r a k i M,A r a n a m i T,M a t s u o k a T,e t a l.C l i n i c a li m p r o v e m e n t i na p a t i e n tw i t hn e u r o m y e l i t i so p t i c af o l l o w i n gt h e r a p y w i t h t h e a n t i-I L-6r e c e p t o r m o n o c l o n a l a n t i b o d y t o c i l i z u m a b[J].M o dR h e u m a t o l,2012,23(4):827-831. [64] A y z e n b e r g I,K l e i t e rI,S c h röd e r A,e ta l.I n t e r l e u k i n6r e c e p t o r b l o c k a d e i n p a t i e n t s w i t h n e u r o m y e l i t i s o p t i c an o n r e s p o n s i v e t o a n t i-C D20t h e r a p y[J].J AMA N e u r o l,2013, 70(3):1-4.[65] K i e s e i e rB C,S tüv eO,D e h m e lT,e t a l.D i s e a s e a m e l i o r a t i o nw i t h t o c i l i z u m a b i n a t r e a t m e n t-r e s i s t a n t p a t i e n t w i t hn e u r o m y e l i t i s o p t i c a:i m p l i c a t i o n f o r c e l l u l a r i mm u n e r e s p o n s e s[J].J AMA N e u r o l,2013,70(3):390-393.[66] W a n g HH,D a iY Q,Q i u W,e t a l.I n t e r l e u k i n-17-s e c r e t i n g Tc e l l si n n e u r o m y e l i t i s o p t i c a a nd m u l t i p le s c l e r o s i s d u r i n gr e l a p s e[J].JC l i nN e u r o s c i,2011,18(10):1313-1317.[67] Y i n g L,W a n g H,L o n g Y,e ta l.I n c r e a s e d m e m o r y T h17c e l l s i n p a t i e n t s w i t h n e u r o m y e l i t i s o p t i c a a nd m u l t i p l es c l e r o s i s[J].JN e u r o i mm u n o l,2011,234(1-2):155-160.[68]S a a d o u nS,W a t e r sP,B s c M D,e ta l.N e u t r o p h i l p r o t e a s ei n h i b i t i o n r e d u c e s n e u r o m y e l i t i s o p t i c a-i mm u n o g l o b u l i n G-i n d u c e dd a m a g ei n m o u s eb r a i n[J].A n n N e u r o l,2012,71(3):323-333.[69] Z h a n g H,V e r k m a nA S.E o s i n o p h i l p a t h o g e n i c i t y m e c h a n i s m sa n dt h e r a p e u t i c si n n e u r o m y e l i t i so p t i c a[J].J C l i nI n v e s t,2013,123(5):2306-2316.[70] M e a l y MA,S h i n K,J o h n G,e ta l.B e v a c i z u m a bi ss a f ei na c u t e r e l a p s e s o f n e u r o m y e l i t i s o p t i c a[J].C l i n E x pN e u r o i mm u n o l,2015,6(4):413-418.[71]S c o t t T F,F r o h m a n E M,D e S J,e t a l.E v i d e n c e-b a s e dg u i d e l i n e:c l i n i c a l e v a l u a t i o n a n d t r e a t m e n t o f t r a n s v e r s em y e l i t i s:r e p o r t o f t h e T h e r a p e u t i c s a n d T e c h n o l o g yA s s e s s m e n t S u b c o mm i t t e e o f t h e A m e r i c a n A c a d e m y o fN e u r o l o g y[J].JN e u r o l,2011,77(24):2128-2134. [72] P a p a d o p o u l o sM C,B e n n e t tJ L,V e r k m a n A S.T r e a t m e n to fn e u r o m y e l i t i so p t i c a:s t a t e-o f-t h e-a r ta n de m e r g i n g t h e r a p i e s[J].N a tR e vN e u r o l,2014,10(9):493-506.收稿日期:2016-08-09编辑:姜恒丽㊃0611㊃‘临床荟萃“2016年10月5日第31卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2016,V o l31,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
