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粉末直接压片的一般要求片剂是目前应用最广泛的一种剂型，其制备可以分为颗粒压片法和直接压片法两大类。
颗粒压片法根据制备颗粒的工艺不同，又可分为湿颗粒压片法和干颗粒压片法两种；而直接压片法则由于主药性状不同，分为粉末直接压片法和结晶直接压片法。
粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒）而直接压制成片。
目前，国内以湿颗粒压片法应用最为广泛。
但是，随着新辅料的开发，使得粉末直接压片法的应用越来越广。
粉末直接压片对药物的要求进行粉末直接压片的药物要具有良好的流动性、可压性和润滑性。
但多数药物不具备这些特点，可以通过改善物料的性能、改善压片机的性能等办法加以解决。
改善压片物料的性能：药物的粗细度、结晶形态不适于直接压片时，可通过适宜手段，如改变其粒子大小及其分布、改变形态等来加以改善,如重结晶法、喷雾干燥法等,但实际生产中有不少困难而较少应用.低剂量药物(如主药含量在50毫克以下）处方中含有较多的辅料,流动性、可压性、润滑性主要取决于辅料的性能.不论药物本身的流动性和可压性好或不好，与大量的流动性好、可压性好的辅料混合均匀后，即可直接压片。
所以，粉末直接压片的前提条件是辅料应具有良好的流动性、可压性和润滑性.压片机应具备的装置:振荡饲粉或强制饲粉装置细粉末的流动性总是不及颗粒的好，容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢，造成片重差异较大，而该装置可以使粉末均匀流入模孔.预压装置由于粉末中存在的空气比颗粒中的多，压片时容易产生顶裂。
解决办法一是降低压片速度，二是经二次压缩,即第一次为初步压缩，第二次为最终压成药片。
由于增加了压缩时间，因而利于排出粉末中的空气，减少裂片现象，增加片剂的硬度.较好的密闭和除尘装置因粉末具有飞扬性，粉末直接压片时，会产生较多的粉尘，有时出现漏粉现象，所以压片机应具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转台间的严密接合。
辅料的品种及其性能：直接压片中辅料的选择是至关重要的，对辅料的要求除了具备一般片剂辅料的性能外，其中最主要的是辅料要有良好的流动性和可压性,还需要有适宜的松密度和较大的药品容纳量（即加入较多的药物而不至于对其流动性和可压性产生显著的不良影响）.常用于直接压片的辅料品种有：微晶纤维素本品为白色或类白色粉末，无臭、无味，不溶于水、乙醇、丙酮或甲苯，有非常好的可压性，并具有一定的流动性和崩解性，是片剂优良的填充剂和有效的干燥黏合剂，压制成片后具有较好的硬度，且不影响崩解.该品种对药物有较大的容纳量，其用量可从5％~65%.但该品种有吸湿性。
第一章测试1.《中华人民共和国药典》是由（）。
A:国家编纂的药品规格标准的法典B:国家药品监督管理局制定的药品法典C:国家药品监督管理局制定的药品标准 18世纪70年代到19世纪中期D:国家药典委员会制定的药物手册E:国家颁布的药品集答案:A2.世界上最早的一部药典（）。
A:《新修本草》B:《佛洛伦斯药典》C:《神农本草经》D:《太平惠民和济局方》E:《本草纲目》答案:A3.《药品生产质量管理规范》的简称是（）。
A:GSPB:GAPC:GLPD:GMPE:GCP答案:D4.《中华人民共和国药典》是（）。
A:记载药品规格标准的工具书B:由政府颁布施行，具有法律的约束力C:收载国内允许生产的药品质量检查标准D:药品生产、检验、供应与使用的依据E:由药典委员会编纂的答案:BDE5.《中国药典》2020年版分一部、二部、三部和四部，一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等，二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等，三部收载生物制品，四部收载通则。
（）A:错B:对答案:B第二章测试1.药物的介电常数和溶剂的介电常数越接近，药物在该溶剂中溶解性越好。
（）A:错答案:B2.由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的溶解度参数值越接近，它们越能互溶。
（）A:错B:对答案:B3.正辛醇的溶解度参数与生物膜脂质接近，因此常用作模拟生物膜测定分配系数。
（）A:对B:错答案:A4.通常所测定的溶解度是药物的特性溶解度。
（）A:错B:对答案:A5.特性溶解度是药物的重要物理参数之一，尤其是对新化合物而言具有意义。
（）A:对B:错答案:A第三章测试1.增加药物溶解度的方法不包括（）。
A:使用潜溶剂B:加入助溶剂C:加入增溶剂D:加入助悬剂E:制成可溶性盐答案:D2.根据Stokes定律，与微粒沉降速度呈正比的是（）。
A:微粒的半径B:分散介质的黏度C:微粒的直径D:微粒半径的平方E:分散介质的密度答案:D3.制备复方碘口服液时，加入碘化钾的目的是（）。
可压片性、可成形性和可压缩性的区别！可压片性，可成形性和可压缩性这3个概念经常杯混淆，而他们有特定的含义，来表征物料在压力下的性质。
有很多因素影响压片效果，包括经过培训的员工，合适的压片机，高质量、高精密度的冲模，良好的物料性质。
事实上，粉末性能变量是制药和膳食补充剂行业的共同问题。
值得庆幸的是，许多技术可以帮助我们发现和解决问题。
尽管压片过程至关重要，但压片之前的工艺也非常重要。
必须了解颗粒和粉末特性如何影响片的质量属性。
颗粒特性包括形状，粒度和粒度分布，这些性质的变化会引起片重、含量均匀性、分层、可压性和溶出等问题。
例如，过多大颗粒的存在会导致片重偏低，因为中模是体积填充的。
大颗粒也会延长溶出，因为它们会减少片剂的总表面积，过多小粒子的存在会产生相反的效果。
粉末特性（包括其流动性和堆密度，振实密度和真密度）也会对压片过程产生影响。
真密度或绝对密度——指除去所有空隙之后的密度，可以用氦比重瓶测量。
这是一个有用的参数，因为压片要排出粒子之间的所有空气，包括粒子间和粒子内空隙，它代表片的密度。
一旦确定了颗粒和粉末的性质，决定是否可以采用直接压片工艺——最简单的方法。
如果不能，则对粉末进行处理，通常是干法或湿法制粒。
还必须了解粉末在不同负载条件下的表现。
这是压片成功放大到高速压片机上的唯一途径。
理想情况下，了解物料如何变形可以帮助处方开发。
片的压缩过程该研究是在单冲压片机上进行的（如图）。
但是，无论是使用手动填充的单冲压片机，还是使用重力或强制饲料的旋转式压机，过程是类似的：物料在狭窄的空间中受到压缩力，导致体积减小。
首先，低压力导致颗粒重排和排列更紧密，孔隙率降低。
随着压力的增加，颗粒的尺寸会发生变化。
他们要么破碎成更小离散颗粒（破裂）或它们暂时（弹性）或永久（塑性）变形成新形状。
在更高的压力下，破裂的颗粒可能会进一步重排并发生进一步的变形。
当混粉中加入润滑剂（即硬脂酸镁）时，碎裂的物料通常对压力弱化或不敏感。
压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系压片物料的粉体学性质对片剂质量有重要的影响，充分认识和掌握片剂的粉体学性质有助于更好的评价压片物料压缩成型性的好坏，能更好的指导片剂处方筛选，工艺改进，解决生产中的问题。
本文从压片物料的粒径、晶型、水分、可压性和流动性评价、润滑敏感率和出片力等方面探讨了压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系，为更好的运用粉体学性质解决片剂生产中的问题、优化生产工艺提供参考。
片剂（tablets）是将药物与适宜的辅料混合均匀压制而成的片状固体制剂[1]。
形状各异、外形美观，剂量准确、服用方面，给药途径多，可以满足不同的临床需要，是现代固体制剂中最主要的剂型之一。
自1943年William Brockendon发明压片机以来，片剂得到了迅速发展。
片剂的制备要求成型性好、释药稳定以及生产的高效性，因此对压片物料的压缩成型性和溶出度要求较高。
但在处方设计和辅料的筛选中人们经常忽略了压片物料的粉体学性质对片剂成型性的影响，缺乏对压片物料流动性、压缩成型性系统、可量化的分析，在片剂生产过程中往往都凭经验处理松片、裂片、粘冲、片重差异大、崩解溶出困难等问题。
随着片剂成型理论的深入研究，新型辅料、高效压片设备迅速发展，先进的制粒技术和新型直压辅料更是将片剂规模化生产带到了高效、节能、高质量的时代。
FDA也积极的倡导制药工业实施“质量源于设计（quality by design，QbD）”的研发策略[2][3]；现在，人们对于片剂成形性好坏的判断需要更加科学、真实、详细的理论和数据为依据，对于片剂制备工艺的优化更需要深入了解结构、性质、工艺、性能之间的关系，多学科交叉进行处方筛选和制备工艺的优化。
压片物料的压缩特性通常是多种压缩变形机制和多种粉体学性质的综合体现。
压片物料的压缩特性和流动性直接影响其对生产中高速压片的适应性，理想的压片物料要具有极好的流动性和可压性，如何科学合理的评价物料的流动性和可压性，提高生产效率是指导片剂处方筛选、压片工艺优化的关键，也是解决生产中松片、裂片、偏重差异过大等问题的重要手段。
粉末压片技术在制药中的应用【摘要】传统制药借助湿法制粒的工艺手段，与其相比，粉末压片技术工艺流程更为简单，且所耗费成本低和制药质量稳定。
为进一步提高粉末压片技术在制药过程中的应用效果，文章将在分析粉末压片技术在制药过程中应用必要性的基础上，深入研讨该技术的应用方法。
【关键词】制药；粉末压片；技术应用1.粉末压片技术在制药中应用的必要性分析近几年来，粉末压片技术在制药行业中被广泛应用，该技术具有明显的优点，并且蕴含着巨大的经济潜力，在技术层面上，突破了传统制药工艺手段的限制，其应用的必要性可归纳为以下几点：1.1可压性制药期间对处方辅料的选择要求很高，特别是填充剂和黏合剂等，同时以此判断处方是否科学，即处方需要具备良好的可压性。
为避免片剂的质量受到影响，粉末压片技术借助压片机，只要药物分布均匀和含量适中的情况下，控制药物在片剂中活性成分和用量，以便利用填充剂或者黏合剂的稀释作用，提高结晶状态和无定型状态原料药的可压性。
尤其是针对需要兼顾溶出度和生物利用度的药物，在压片之前微粉化药物，以此控制药物颗粒的流动性，而粉末压片技术可解决流动性问题，提高药物的可压性。
1.2流动性制药期间对粉末的流动性具有严格要求，流动性水平的高低，对物料填充一致性、物料贮存、物料传送和物料混合等影响直接，同时决定了药物生产的含量的均匀度、物料的利用率、混合时间和压片速度等。
另外同个加料斗里面的不同粉末，其流动性也具有差异性，这给制药过程的流动性控制，带来极大的限制性影响。
利用粉末压片技术，强调理想状态流动能力的协调，对片剂制备工序、物料贮存、物料传送、物料混合等，均要求通过有效评价和控制，提高粉末的流动性，譬如提高物料进入冲膜强时的的流动性，保证填充的一致性，从而保证片剂生产时粉末的流动性。
1.3含量均一性制药时压片混合物的相容性，与含量的均一程度息息相关，但由于混合物中含有大量湿气，在混合物湿气降低之后，粉粒会出现静电荷聚集现象，使原料药中的粒子密度重排变化。
压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系压片物料的粉体学性质对片剂质量有重要的影响,充分认识与掌握片剂的粉体学性质有助于更好的评价压片物料压缩成型性的好坏,能更好的指导片剂处方筛选,工艺改进,解决生产中的问题。
本文从压片物料的粒径、晶型、水分、可压性与流动性评价、润滑敏感率与出片力等方面探讨了压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系,为更好的运用粉体学性质解决片剂生产中的问题、优化生产工艺提供参考。
片剂(tablets)就是将药物与适宜的辅料混合均匀压制而成的片状固体制剂[1]。
形状各异、外形美观,剂量准确、服用方面,给药途径多,可以满足不同的临床需要,就是现代固体制剂中最主要的剂型之一。
自1943年William Brockendon发明压片机以来,片剂得到了迅速发展。
片剂的制备要求成型性好、释药稳定以及生产的高效性,因此对压片物料的压缩成型性与溶出度要求较高。
但在处方设计与辅料的筛选中人们经常忽略了压片物料的粉体学性质对片剂成型性的影响,缺乏对压片物料流动性、压缩成型性系统、可量化的分析,在片剂生产过程中往往都凭经验处理松片、裂片、粘冲、片重差异大、崩解溶出困难等问题。
随着片剂成型理论的深入研究,新型辅料、高效压片设备迅速发展,先进的制粒技术与新型直压辅料更就是将片剂规模化生产带到了高效、节能、高质量的时代。
FDA也积极的倡导制药工业实施“质量源于设计(quality by design,QbD)”的研发策略[2][3];现在,人们对于片剂成形性好坏的判断需要更加科学、真实、详细的理论与数据为依据,对于片剂制备工艺的优化更需要深入了解结构、性质、工艺、性能之间的关系,多学科交叉进行处方筛选与制备工艺的优化。
压片物料的压缩特性通常就是多种压缩变形机制与多种粉体学性质的综合体现。
压片物料的压缩特性与流动性直接影响其对生产中高速压片的适应性,理想的压片物料要具有极好的流动性与可压性,如何科学合理的评价物料的流动性与可压性,提高生产效率就是指导片剂处方筛选、压片工艺优化的关键,也就是解决生产中松片、裂片、偏重差异过大等问题的重要手段。
本文从压片物料的粉体学性质出发来阐述压片物料与片剂压缩成型性的关系,为进一步认识物料的压缩特性与解决片剂生产中存在的问题提供参考。
1 粒径分布及大小粒径分布及大小对压片物料的可压性、片重差异与有效成分的溶出都有显著影响。
压片物料的粒径分布均匀,能改善物料混合均匀度,提高片剂含量的均匀度。
对于全粉末压片,药物与辅料粒径分布均匀对于改善压片物料的流动性更加重要,避免因机器震动或搅拌器搅拌不均带来的粉末分层,偏重差异变化大等问题。
粒径越小、压缩时粒子重排空间越大,有利于粒子群趋向于更大变形的位置排列,片面光洁度越好,药物的溶出度越好。
1、1 粒径大小对压片物料溶出度的影响固体药物的生物利用度主要体现在药物活性成分溶出的速度与程度。
粒径越小的物料制备片剂的溶出度越高,特别对于以原料药入药的中药物料,利用超微粉碎技术将药材粉末粉碎成极细粉,细胞破壁,相对增加了溶剂与粉体接触的表面积与溶剂的穿透能力,有效成分不用突破细胞壁、细胞膜的阻碍,溶出度显著增大;药材超微粉碎后,还可使固态的物料实现液相混合——挥发油或脂肪油等水不溶物性物质与药材中的水分形成“乳化结构”,增强其溶出,减少了挥发油的损失[4]。
超微粉碎润湿性好、粘附性强,崩解后粘附于胃肠道壁增强了药物的吸收。
细胞级的微米中药制剂也一度被认为就是采用现代高科技与传统炮制、制剂技术研制出来的一种新剂型[5]。
1、2 粒径大小对物料可压性的影响在制药行业中经常用中位径D50比较颗粒粒子大小,几何标准差D84/D50或者span[(D90-D10)/D50]表示粒径分布的均齐度[6]。
杨昕等[7]研究颗粒的粒径分布对片重差异的影响,以片重差异极值对粒度分布标准差作图,线性关系显示二者呈明显的正相关(r=0、844,P＜0、01)。
通过川北方程与久野方程计算得粉体中的大粒子的a值小,b值大,说明粉体中大粒子的流动性与填充性大于小粒子。
另一方面物料的粒径越小,比表面积与孔隙率越大,则压缩成型时料层的变形愈大,接触面大,结合力点多,结合愈紧密,所以减小颗粒粒径有利于增加片剂的抗张强度。
对于结晶型药物而言,粒径减小会增大晶型的结构缺陷,晶体易破裂增大粒子之间的结合力。
张源等[8]用14～60,16～60,20～60目3种粒径筛间颗粒进行压片,测得硬度分别为4、 60,6、 32,6、 35 kg ; 片重差异分别为0、51%～-2、33%,1、24%～1、26%,-0、97%～0、53%。
Kaerger等[9]对不同粒径的对乙酰氨基酚进行压缩成型性考察,发现小粒子制成的片剂抗张强度增大。
Omelczuk等[10]以压片指数为指标评价了粒径大小对片剂可压性的影响, 分别考察了粒径分布集中于10～100μm与粒径分布集中于1～10 μm的两批物料;结果粒径小的物料所得片剂的键合指数(BI)、抗张强度与压痕硬度显著高于粒径大者。
2 物料含水量一般要求压片物料所需的含水量在3%～5%,颗粒中的水分受挤压到粒子表面溶解可溶性成分,待压力撤除,其重新析晶后使相邻粒子间产生“固体桥”;或者挤压到粒子表面的水分增强粒子表面粘合剂的架桥作用,使粒子的牢固结合,适当的水分就是增大粒子间结合力,保证片剂成型的关键。
适当的水分在压片时还会产生一种黏聚力[11],能提高片剂的硬度,混合物粉体的黏聚力就是范德华力、库仑力、固体桥联力、液体桥联力或其中的几种力的合力[12],利于压片过程中的物料的塑性形变。
另一方面,颗粒中水分在颗粒受压的过程中被挤压到颗粒的表面形成薄膜,可起润滑作用,促进粒子在压缩过程中的的重排,促使粒子流趋向于发生最大变形的位置移动,改善压力的传递,从而增加粒子间的结合力,增加片剂的硬度。
朱蕾等[13]应用多元逐步回归分析法考察中药提取物与微晶纤维素混合物后的黏聚力、堆密度、含水量与片剂抗张强度的相关性,发现混合物料的含水量、粉体间的黏聚力与片剂的抗张强度呈正相关;但若物料含水量高,物料的粘聚度增大,流动性降低,增大了片重差异与造成粘冲现象。
物料水分太少,颗粒弹性大或机械强度大,塑性小,压片易发生頂裂或腰裂,成型性差。
所以控制压片物料的水分就是保证片剂质量的关键因素之一。
3 压片物料的粉体学性质评价方法无论就是粉末压片还就是颗粒压片,理想的压片物料需要具有极好的流动性与可压性,目前评价物料流动性的方法主要有3种: 基于测量颗粒质量流量的方法:霍尔流量计测量[14],低速转鼓中的颗粒物质的坍塌规模或质量流率测量等[15]; 基于测量颗粒摩擦的方法,如静力学休止角、剪切流变力、压缩度测量等[16]; 颗粒形状的分形维数法,如观察、比较例子的圆整度、球形度等[17]。
粉体摩擦的方法就是实际应用较多的方法,被美国药典与欧洲药典普遍采用。
测量指标主要有:休止角、流出速度、堆密度、压缩度等;通过粉体综合物性测定仪测定上述指标,操作简单、重现性好,对于粉体流动性的评测更加科学化。
评价物料可压性的常规方法主要通过测量粉体压缩成型后的径向破碎力、但物料的水分、粒子的结晶形态、润滑剂的种类都对物料的可压性产生影响,为更科学的预测粉体的可压性,研究者通过大量的实验,观察、分析压缩过程,引入数学模型来评价粉体的可压性,如川北方程、Heckel方程、指数方程、Leunberger方程等[18]。
3、1 流动性评测3、1、1 休止角粒子自由堆积形成的斜面与水平面的夹角,其大小主要决定于粒子重力与摩擦力的关系,主要方法有注入法、排出法、倾斜角法等。
休止角越小,表明物料的流动性越好,一般认为,休止角小于30°时,流动性好,小于40°时可以满足压片对流动性的要求,休止角的测量方便、简单,因此被广泛应用。
但测量结果受物料的水分、操作方式、读数误差等因素的影响,所以,不能单从休止角判断物料的流动性好坏,特别就是颗粒中粒径分布不均,细粉造成粒子间摩擦增大,形成结拱与鼠孔时,休止角大于40°,颗粒流动性任然可以满足压片的要求。
3、1、2 松密度、振实密度、压缩度物料在振动条件下均匀流出,物料的重量除以自由通过小孔流出堆积的最松体积即为松密度ρ0,以一定的频率轻敲使其自由堆积的物料振实到最小体积后得到的密度即为振实密度ρf , 压缩度C=(ρf―ρ0)∕ρf , 松密度越小,物料的填充性越差;压缩度越小、粒子自由堆积时的摩擦力与空隙小,物料的流动性越好,一般认为,当压缩度小于20%,物料的流动性较好。
压缩度的测量重现性好,就是比较物料流动性的较好的办法。
3、1、3 流出速度属于质量流量法,指一定量粉体自由通过小孔的速度,一般选用下端去除孔径为10mm的漏斗。
粉末流速越大,流动性越好。
若粉末聚集性强,流动性差,不易自由流过小孔,可向粉末中加入100μm的玻璃球或小钢珠,比较加入玻璃球或小钢珠的量(w%)可以比较流动性大小。
流速法不能区分流动性很接近的两种粉体的流动性大小。
3、1、4 川北方程川北方程为粉体流动性考察的经验方程,具体操作就是将待测粉体用漏斗匀速、缓慢注入已称重的100mL量筒中,至松体积为70～100mL。
将装有粉末的量筒离水平桌面约2cm高度向桌面自由落下,计录落下的次数n及相应的体积数Vn,用如下公式进行数据处理。
川北方程:式中C为粉体的相对体积减小分数,C=(V0-Vn)/V0;n为落下的次数;a就是轻敲次数为无穷大时相对体积减小分数 (最终体积减少数), a越小,表明粉体的流动性越好;b为充填速度常数,b越大,则表明粉体充填性越好。
以n/C 对n作图, 根据直线斜率、截距,计算a、b。
3、1、5 其她评价方法粉体的流动性受粉体粒子的粒径大小、结晶形态、水分等因素的影响,对于粉体流动性评测指标还有内聚力、内摩擦角、平板角、表示压缩度的豪斯纳比率[19],日本细川粉体工学研究所曾将测定粉体特性的装置集合在一起,组成粉体综合特性测定仪,由该仪器可同时测定多种粉体特性,并根据这些特性所对应的经验指数求得Carr流动性指数[20],Carr流动性指数的范围就是0～100,Carr指数越大,粉体的流动性越好。
3、2 可压性评价3、2、1粒子的结晶形态一般认为立方晶系的结晶对称性好,易压缩成形;鳞片状与针状结晶压缩时易成层状排列,机械粘合作用力弱,压缩成形性差,树枝状结晶压缩时机械结合力大。
例如普通淀粉结晶形态完整,表面光滑,压缩结合力小,弹性复原率大;可压性淀粉的结晶表面粗糙,有裂隙与空洞,增加了压缩时颗粒间啮合力,受压时表现为塑性变形,压缩成型性高[21]。
王洪光等[22]对不同晶态的对乙酰氨基酚原料的弹、塑性比值( ER/PC)、压缩能比与脆性破碎指数( BFI )的测定,发现对乙酰氨基酚的三种不同晶型粉末:块状结晶、鳞片状结晶、针状结晶中,块状结晶ER/PC值小,弹性能小,BFI 值小,塑性较大,可压性好;鳞片状结晶、针状结晶压缩就是的压缩能大,但弹性能也大,直接压片松片、裂片严重。
