丁苯酞90天序贯治疗研究

2018年4月第8卷第7期90 CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.8 No.7 April 2018·临床药物应用·丁苯酞序贯治疗对血管性痴呆认知功能改善的临床观察陈瑞莲 陈新东 黄彦真广东省陆丰市人民医院，广东陆丰 516500[摘要] 目的 观察丁苯酞序贯治疗对血管性痴呆认知功能改善的临床应用效果。

方法 选择我院2015年10月～2017年10月收治的血管性痴呆患者80例，按照随机数字表法分为对照组（n =40）和观察组（n =40），对照组给予丁苯酞氯化钠注射液2周后不给予特殊治疗，观察组给予丁苯酞氯化钠注射液2周后口服丁苯酞软胶囊3个月，比较两组治疗前后简易精神状态量表（MMSE）、长谷川痴呆量表（HDS）、日常生活能力量表（ADL）评分、血清同型半胱氨酸（Hcy）、C 反应蛋白（CRP）水平及不良反应情况。

结果 观察组治疗后MMSE、HDS 显著高于对照组（P ＜0.05），ADL 评分显著低于对照组（P ＜0.05）；观察组治疗后Hcy 和CRP 水平均显著低于对照组（P ＜0.05）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。

结论 丁苯酞序贯治疗可以明显改善血管性痴呆认知功能。

[关键词] 丁苯酞；序贯治疗；血管性痴呆；认知功能[中图分类号] R749.13 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2018）07-90-03Clinical observation on the improvement of Cognitive function ofVascular dementia with Butylphthalide Sequential TherapyCHEN Ruilian CHEN Xindong HUANG Yanzhen The People's Hospital of Lufeng City,Lufeng 516500,China[Abstract] Objective To observe the clinical application effect of butyphthalide sequential therapy on cognitive function improvement of vascular dementia. Methods From October 2015 to October 2017,80 patients with vascular dementia admitted to our hospital were selected and divided into control group(n =40) and observation group(n =40) according to the random number table. The control group was given butyphthalide sodium chloride injection for 2 weeks,and the observation group was given butyphthalide soft capsule for 3 months after given butyphthalide sodium chloride injection for 2 weeks.Before and after treatment,the scores of Simple mental state scale(MMSE),Kyohko Hasegawa Dementia Scale(HDS),Daily living capacity scale(ADL) score,homocysteine（Hcy）,C-reactive protein(CRP) and Adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment,the scores of MMSE,HDS in the observation group were significantly higher than those in the control group(P ＜0.05) and the ADL score was significantly lower than that in the control group(P ＜0.05),while the ADL score was significantly lower than that in the control group(P ＜0.05).After treatment,the levels of Hcy and CRP in the observation group were significantly lower than those in the control group(P ＜0.05),and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P ＞0.05). Conclusion Butyphthalide sequential treatment can significantly improve the cognitive function of vascular dementia.[Key words] Butylphthalide;Sequential therapy;Vascular dementia;Cognitive function血管性痴呆（VD）是脑血管病变引起的痴呆，为老年性痴呆重要类型之一，占老年期痴呆第2位，随着人口老龄化的发展，VD 患者人数越来越多[1-2]。

DL-3丁基苯酞对急性缺血性脑卒中的九十天的管理：一项随机，双盲试验研究者：崔丽英、朱以诚、高山、王建明、彭兵、倪俊、周莉、何佳、马修强背景：DL-3 - 正丁基苯酞（NBP），首先从芹菜的种子中分离，表明效力在中风的动物模型。

本研究是一项临床试验，以评估NBP 的疗效和安全性与患者中的急性缺血性中风的连续给药方案。

方法：一项随机，双盲，双模拟试验入选发病48小时在中国缺血性卒中的范围内573例。

患者被随机分配接受NBP的14天输液后的NBP胶囊，14天的输液NBP的后跟阿司匹林，或奥扎格雷的14天输液后阿司匹林。

疗效措施Barthel指数得分和改性Rankin量表（MRS）在一天90.差异三组在MRS中采用χ2检验比例进行比较（使用双面α=0.05）和Logistic回归分析进行取健康卒中量表基线国家研究院（NIHSS）分数考虑。

结果：其中包括在疗效分析的535科目，NBP90天的治疗，用比奥扎格雷14天的治疗显著有利的结果作为由MRS（P <0.001）测量相关联。

没有显著差异，三组的Barthel指数当中的90天的不良事件发生率三组相似。

结论：中风后与NBP90天的治疗可以改善预后在第三个月。

该NBP治疗（包括静脉注射和口服）是安全的（ChiCTR简介-TRC-09000483）。

关键词：缺血性脑卒中；治疗；丁基苯急性脑卒中是发达国家中死亡的第二大原因是中国的主要死亡原因之一。

使用阿替普酶溶栓可以减少神经损伤和被批准用于脑卒中发病后在快速干预的最重要的治疗。

然而，只有少数的缺血性脑卒中患者可以受益于这种治疗方法由于非常短暂的时间窗口，在阿替普酶使用医生培训的必要性。

中草药已被使用了许多世纪的亚急性脑卒中患者的治疗。

然而，两个主要问题限制了它的应用。

首先，中草药已被使用了许多世纪的亚急性脑卒中患者的治疗。

然而，两个主要问题限制了它的应用。

首先，中草药药通常作为一个混合的；难以测定和纯化活性成分抑制的药效学和药代动力学研究。

治疗后90天A1组、A2组和B组mRS A2组和B组之间差异无统计学意义（P=0.435），但A2组mRS
0-1级所占比例差异有统计学意义（P=0.004）； 0-1级所占百分比高于B组。 Chinese Medical Journal 2013;126 (18) 22
恩必普研发部在申报修改说明书： 目前正在申报修改说明书序贯治疗至 90 天，国家药监局 已经受理，预计年内会通过审批。
中华神经科杂志 2005（38）4：251-254 中国脑血管病杂志 2005;2(3):112-115 中华神经科杂志 2008（41）11：727-730
15
恩必普软胶囊显著改善患者生活能力
Ⅱ期临床结果 Ⅲ期临床结果
Ⅳ期临床结果
恩必普治疗后第11天生活能力状态改善优于治疗前， 第21天治疗结果明显优于第11天，差异有统计学意义。
6个月
治疗 目标
急性期 血管再通，改善血流灌注， 挽救半暗带，减轻神经功能损伤 血管再通，改善血流灌注， 急性期 挽救半暗带，减轻神经功能损伤 恢复期
干预脑缺血损伤的关键靶点及超微结构， 促进神经功能恢复，减少机体残障
4
溶栓治疗现状
美国 中国 1.6%
第一时间，未得到溶栓治疗的 98.4%的患者何去何从？
中华神经科杂志 2005（38）4：251-254 中国脑血管病杂志 2005;2(3):112-115 中华神经科杂志 2008（41）11：727-730
17
恩必普软胶囊Ⅱ-Ⅳ期临床研究表明： 患者连续使用恩必普软胶囊 20天，NIHSS评分、BI评 分、总有效率等全面优于对照组及使用 10 天的患者，安 全性好。
48小时
30天
6个月
治疗 目标

㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2023.20.005丁苯酞序贯治疗对脑卒中后认知功能障碍患者疗效及安全性的M e t a 分析*代敏慧1,祝 凯1,张钰华1,刘忠和2,熊小平3ә,张艳芳41.吉首大学医学院,湖南吉首416000;2.重庆市黔江中心医院消化内科,重庆409000;3.重庆市黔江中心医院神经内科,重庆409000;4.重庆市黔江中心医院科教科,重庆409000摘 要:目的 系统评价丁苯酞序贯治疗对脑卒中后认知功能障碍患者的疗效及安全性㊂方法 全面检索2000年1月1日至2022年10月8日已发表的丁苯酞序贯治疗急性缺血性脑卒中后认知功能障碍患者的相关文献㊂检索数据库包括中国知网㊁万方数据库㊁中国生物医学文献服务系统㊁P u b M e d ㊁C o c h r a n e 图书馆㊁E M -B A S E 数据库,以及中国临床试验注册中心和美国临床试验注册中心㊂由2位研究者完成文献筛选㊁资料收集及文献偏倚风险评价后,提取结局指标㊂采用R e v i e w M a n a ge r 5.3软件进行数据分析㊂结果 有12项共1087例诊断为脑卒中后认知功能障碍患者的随机对照临床试验纳入该研究㊂M e t a 分析结果显示,治疗组在临床疗效(R R =1.27,95%C I :1.19~1.35,P <0.05)㊁蒙特利尔认知评估评分[加权均数差(WMD )=3.45,95%C I :3.11~3.79,P <0.05]㊁简易智能精神状态检查量表(WMD =2.94,95%C I :0.50~5.38,P <0.05)㊁美国国立卫生研究院卒中量表评分(WMD =-2.19,95%C I :-3.25~-1.14,P <0.05)㊁B a r t h e l 指数(WMD =11.65,95%C I :11.21~12.09,P <0.05)㊁日常生活活动量表评分(WMD =17.92,95%C I :16.00~19.85,P <0.05)方面与对照组比较,差异均有统计学意义㊂两组不良反应比较,差异无统计学意义(R R =1.04,95%C I :0.58~1.86,P >0.05)㊂结论 丁苯酞序贯治疗可明显改善脑卒中后认知障碍患者的认知功能㊁神经功能缺损情况,以及提高日常生活能力,且安全性较好㊂关键词:丁苯酞序贯治疗; 脑卒中; 认知功能障碍; M e t a 分析中图法分类号:R 743文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)20-2963-06M e t a a n a l y s i s o f e f f i c a c y a n d s a f e t y o f s e q u e n t i a l t r e a t m e n t o f b u t y l ph t h a l e i n i n p a t i e n t s w i t h c o g n i t i v e i m pa i r m e n t a f t e r s t r o k e *D A I M i n h u i 1,Z HU K a i 1,Z HA N G Y u h u a 1,L I U Z h o n g h e 2,X I O N G X i a o p i n g 3ә,Z HA N G Y a n f a n g 41.M e d i c a l C o l l e g e o f J i s h o u U n i v e r s i t y ,J i s h o u ,H u n a n 416000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,Q i a n j i a n g C e n t r a l H o s p i t a l o f C h o n g q i n g ,C h o n g q i n g 409000,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,Q i a n j i a n g C e n t r a l H o s p i t a l o f C h o n g q i n g ,C h o n g q i n g 409000,C h i n a ;4.D e p a r t m e n t o fS c i e n c e a n d E d u c a t i o n ,Q i a n j i a n g C e n t r a l H o s p i t a l o f C h o n g q i n g ,C h o n g q i n g 409000,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o e v a l u a t e t h e ef f i c a c y a n d s a f e t y o f b u t y l p h t h a l i d e s e q u e n t i a l t r e a t m e n t i n p a t i e n t s w i t h c og n i t i v e i m p a i r m e n t a f t e r s t r o k e .M e th o d s A c o m pr e h e n s i v e s e a r c h w a s c o n d u c t e d f o r t h e l i t e r a t u r e p u b l i s h e d f r o m J a n u a r y 1,2000t o O c t o b e r 8,2022o n t h e s e q u e n t i a l t r e a t m e n t o f b u t y l ph t h a l i d e i n p a t i e n t s w i t h c o g n i t i v e i m p a i r m e n t a f t e r a c u t e i s c h e m i c s t r o k e .T h e d a t a b a s e s i n c l u d e d C h i n a N a t i o n a l K n o w l e d ge I n -f r a s t r u c t u r e (C N K I ),W a n f a ng d a t a b a s e ,S i n o m e d ,P u b M e d ,C o ch r a n e Li b r a r y,E M B A S E d a t a b a s e ,a n d C l i n i -c a l T r i a l r e g i s t r i e s o f C h i n a a n d t h e U n i t e d S t a t e s w e r e s e a r c h e d .A f t e r l i t e r a t u r e s c r e e n i n g,d a t a c o l l e c t i o n a n d r i s k o f b i a s a s s e s s m e n t w e r e c o m p l e t e d b y 2re s e a r c h e r s ,t h e o u t c o m e i n d i c a t o r s w e r e e x t r a c t e d .R e v i e w M a n -a g e r 5.3s of t w a r e w a s u s e d f o r d a t a a n a l y s i s .R e s u l t s A t o t a l o f 12R C T S i n v o l v i ng 1087p a t i e n t s w i th c o gn i -t i v e i m p a i r m e n t a f t e r s t r o k e w e r e i n c l u d e d i n t h e s t u d y .M e t a a n a l y s i s s h o w e d t h a t b u t y l p h t h a l i d e s e qu e n t i a l t r e a t m e n t g r o u p h a d b e t t e r c l i n i c a l e f f i c a c y (R R =1.27,95%C I :1.19-1.35,P <0.05),M o n t r e a l c o gn i t i v e a s s e s s m e n t s c o r e [w e i gh t e d m e a n d i f f e r e n c e (WMD =3.45,95%C I :3.11-3.79,P <0.05],M i n i -M e n t a l S t a t e E x a m i n a t i o n s c o r e (WMD =2.94,95%C I :0.50-5.38,P <0.05),N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h S t r o k eS c a l e s c o r e (WMD =-2.19,95%C I :-3.25--1.14,P <0.05),B a r t h e l i n d e x (WMD =11.65,95%C I :11.21-12.09,P <0.05),a c t i v i t i e s o f d a i l y l i v i n g sc a l e s c o r e (WMD =17.92,95%C I :16.00-19.85,P <㊃3692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n ,O c t o b e r 2023,V o l .20,N o .20*基金项目:吉首大学研究生科研创新项目(J Y G 2022081);重庆市黔江区科技计划项目(20220001)㊂ 作者简介:代敏慧,女,在读硕士,主要从事全科医学方面的研究㊂ ә 通信作者,E -m a il :282764589@q q .c o m ㊂Copyright ©博看网. All Rights Reserved.0.05).T h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n a d v e r s e r e a c t i o n s b e t w e e n t h e2g r o u p s(R R=1.04,95%C I: 0.58-1.86,P>0.05).C o n c l u s i o n B u t y l p h t h a l i d e s e q u e n t i a l t r e a t m e n t c a n s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e c o g n i-t i v e f u n c t i o n,n e u r o l o g i c a l f u n c t i o n a n d a c t i v i t i e s o f d a i l y l i v i n g i n p a t i e n t s w i t h c o g n i t i v e i m p a i r m e n t a f t e r s t r o k e,a n d i t i s s a f e.K e y w o r d s:b u t y l p h t h a l i d e s e q u e n t i a l t r e a t m e n t;s t r o k e;c o g n i t i v e i m p a i r m e n t; M e t a a n a l y s i s急性缺血性脑卒中(A I S)为我国最常见的脑卒中类型[1],是神经内科最常见㊁多发疾病之一[2]㊂脑卒中后认知功能障碍是脑卒中后常见的并发症[3],其终末期为血管性痴呆,在脑卒中后1年及5年内发病率约为33%和31%[4]㊂脑卒中后认知功能障碍以注意力和执行功能障碍为核心症状[5],严重影响患者日常生活质量及独立生活能力,给家庭和社会带来沉重负担,其治疗方法主要为药物和非药物治疗㊂目前主要治疗药物有盐酸多奈哌齐㊁卡巴拉汀等胆碱酯酶抑制剂及美金刚等,但上述药物能否缓解脑卒中后认知功能障碍患者的认知功能仍存在争议㊂因此,寻求有效治疗认知功能障碍的药物具有重要的社会和临床意义㊂丁苯酞是国家开发的Ⅰ类化学新药,可通过减轻氧化损伤㊁减轻炎症反应㊁改善线粒体功能㊁抑制细胞凋亡等作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节,2002年被国家食品药品监督管理总局批准用于治疗缺血性脑卒中㊂丁苯酞序贯治疗指急性期的脑梗死患者使用丁苯酞14d静脉输液后改为丁苯酞口服胶囊3个月[6]㊂目前,临床上视病情轻重一般采用丁苯酞治疗1~3个月㊂冯志国等[7]在2018年对丁苯酞治疗脑卒中后认知功能障碍进行系统评价得出丁苯酞能明显改善脑卒中后患者的认知功能和日常生活活动能力的结论㊂一项关于丁苯酞治疗认知功能障碍的系统评价和M e t a分析结果显示,丁苯酞对脑卒中后认知功能障碍㊁阿尔茨海默病脑微循环障碍和线粒体功能障碍所致的认知功能障碍均有改善作用[8]㊂有研究认为,丁苯酞可促进认知功能和日常生活能力的恢复及减轻神经功能缺损症状[9]㊂然而,上述系统评价遴选病历均以使用丁苯酞药物治疗为条件,未单独针对丁苯酞序贯治疗进行系统评价㊂本文拟系统搜索并分析丁苯酞序贯治疗脑卒中后认知功能障碍的研究,期望评估其疗效及安全性㊂1资料与方法1.1搜索策略由1位研究者系统全面搜索6个数据库,主要为中国知网㊁万方数据库㊁中国生物医学文献服务系统(S i n o M e d)㊁P u b M e d㊁C o c h r a n e图书馆和E M B A S E数据库,并在中国临床试验注册中心和美国临床试验注册中心搜索注册的正在进行的研究㊂搜索策略为主题词与自由词结合,以 缺血性脑卒中 认知功能障碍 丁苯酞序贯治疗 随机对照 等作为主题词,检索时间为2000年1月1日至2022年10月8日㊂纳入标准:临床诊断为脑卒中后认知功能障碍的患者(具体诊断标准由研究作者决定)㊂排除标准:(1)综述㊁病例报道㊁动物相关研究㊁评论㊁信件等非随机对照临床试验(R C T);(2)无法获取全文㊁重复的研究,对于重复研究则纳入最新研究;(3)不是中㊁英文发表的文章;(4)数据明显有误或不可信的研究㊂1.2纳入研究类型评估丁苯酞序贯治疗脑卒中后认知功能障碍的临床疗效和安全的R C T㊂2000年1月1日至2022年10月8日发表的中㊁英文全文文献㊂1.3干预措施治疗组单独给予丁苯酞序贯治疗或丁苯酞序贯治疗联合常规西药治疗,对照组给予安慰剂㊁同样的常规西药或常规治疗(抗血小板聚集㊁他汀类药物治疗,对于基础疾病给予相应治疗,如控制血压㊁血糖㊁感染等)㊂丁苯酞序贯治疗以丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司,100m Lʒ25m g)静脉滴注2周,每次25m g,静脉滴注50m i n以上,2次/天;给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,0.1gˑ24粒)口服,每次0.2g,3次/天,持续用2~3个月㊂1.4结局指标(1)主要结局指标:临床疗效(具体由研究作者决定)㊁主要认知功能㊂主要认知功能评估量表至少含下列任意一项:①蒙特利尔认知评估(M o C A);②简易智能精神状态检查量表(MM S E);③血管性痴呆评估量表-认知子量表(V A D A S-C o g);④韦氏记忆量表(WM S);⑤H a s t g a w a痴呆量表(H D S)㊂(2)次要结局指标:日常生活能力,至少含下列任意一项,①B a r t h e l指数;②日常生活活动量表(A D L);③美国国立卫生研究院卒中量表(N I H S S);④改良R a n k i n评分量表(M R S)㊂(3)安全性:不良事件及不良反应发生率㊂1.5文献选择与数据提取 N o t e E x p r e s s用于文献管理㊂1位研究者下载从搜索策略中识别出的文献信息,并根据标题和作者排除重复内容㊂然后,2位研究者根据纳入和排除标准独立筛选和提取数据信息,产生分歧时由第3位研究者进行裁决㊂通过阅读文献标题㊁摘要和全文,确定最终纳入的研究,并记录排除的原因㊂根据预先设计的标准化信息提取表,提取合格文献的相关数据,包括发表年份㊁第1作者㊁文献标题㊁总样本量㊁试验及对照组人数㊁性别㊁平均年龄㊁干预措施㊁药物剂量及疗程㊁结局指标㊁不良反应等㊂筛选流程见图1㊂1.6质量评价采用C o c h r a n e图书馆合作的偏差风险工具评估纳入研究的方法学质量㊂1个R C T报道使用的随机信封法[6],4个R C T报道了他们使用随机数字表产生序列的方法[7-10],其余研究只提及随机㊂㊃4692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n,O c t o b e r2023,V o l.20,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.所有研究均没有详细说明结果评估人员的致盲及分配隐藏情况,因此均被评为 风险不清 ㊂见表1㊂图1文献筛选流程表1纳入研究的质量评价文献年份1234567陈娜等[10]2017年+--+++哈崇[11]2019年+--+++胡坤等[12]2017年+--+++黄晓东[13]2019年+--+++李航等[14]2020年+--+++刘素梅等[15]2017年+--+++任杰[16]2022年+--+++孙丽霞[17]2019年+--+++王建国[18]2020年+--+++王杰[19]2022年++--+++张波等[20]2021年+--+++赵建彬等[21]2021年+--+++注:1为随机方法;2为分配方案隐藏;3为对受试者与研究者的盲法实施;4为对结果评价者的盲法实施;5为数据的完整性;6为选择性报告;7为其他偏倚㊂+为低风险;?为未知风险;-为高风险㊂1.7统计学处理采用R e v i e w M a n a g e r5.3软件对所纳入的研究进行数据分析,其中二分类变量采用相对危险度(R R)作为效应量,连续变量采用加权均数差(WMD,效应值单位一致时使用)作为效应量㊂采用χ2检验进行异质性评估,若Pȡ0.1,I2ɤ50%表明各研究间无异质性,选用固定效应模型进行合并效应量㊂若P<0.1,I2>50%表明各研究间存在较高异质性,则进行灵敏度分析寻找异质性来源㊂灵敏度分析通过随机排除某一研究进行㊂通过绘制漏斗图检测发表偏倚风险㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1纳入研究的基本特征本研究最终纳入12项[10-21]R C T,样本量为50~136例不等,共1087例㊂所有研究均使用国际公认的量表来评估认知功能:5项研究使用MM S E,2项研究使用M o C A,其中1项研究同时使用MM S E和M o C A㊂除1项研究外,其余研究治疗疗程均为3.0个月㊂8项研究报道了不良事件,包括恶心呕吐㊁肝功能异常等㊂每项研究的基本特点见表2㊂2.2主要结局及次要结局指标的M e t a分析(1)主要结局指标㊂在7项[10,11,14-17,19]研究中提到了临床疗效,共592例患者㊂这些研究无明显异质性(I2= 0%,P=0.70),采用固定效应模型进行分析,结果显示,治疗组临床疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(R R=1.27,95%C I:1.19~1.35,P<0.05)㊂3项研究共包括298例参与者在内的研究使用M o C A 对认知功能进行评估,由于研究间无异质性(I2= 49%,P=0.14),采用固定效应模型进行M e t a分析,发现丁苯酞作为M o C A评分的序贯治疗相对于对照组差异有统计学意义(WMD=3.45,95%C I:3.11~ 3.79,P<0.05))㊂共包括891例在内的10项[10-13,15,17-21]研究使用MM S E对认知功能进行评估,结果显示,研究间存在较大异质性(I2=99%,P< 0.1),通过灵敏度分析发现无法通过删减个别研究减少异质性,故采用随机效应模型进行M e t a分析,发现丁苯酞序贯治疗相对于对照组在改善患者MM S E评分方面差异有统计学意义(WMD=2.94,95%C I: 0.50~5.38,P<0.05)㊂(2)次要结局指标㊂包括246例在内的4项研究报告了B a r t h e l指数,通过灵敏度分析去除1项[17]研究后无明显异质性(I2=0%, P=0.82),最终纳入2项研究采用固定效应模型进行分析,结果提示,治疗组B a r t h e l指数明显高于对照组,差异有统计学意义(WMD=11.65,95%C I: 11.21~12.09,P<0.05)㊂包括299例在内的4项研究以A D L评估日常生活能力,各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.59),故采用固定效应模型进行分析,结果提示,治疗组A D L评分明显高于对照组,差异有统计学意义(WMD=17.92,95%C I:16.00~ 19.85,P<0.05)㊂本M e t a分析中2项[14,16]研究未报告N I H S S评分,其余10项研究均采用N I H S S评估神经缺损功能,包括891例在内的10项研究报告了丁苯酞序贯治疗的临床疗效,结果显示,研究间存在较大异质性(I2=98%,P<0.1),故采用随机效应模型进行M e t a分析,发现治疗组可明显降低N I H S S 评分(WMD=-2.19,95%C I:-3.25~-1.14,P< 0.05)㊂纳入的12项研究中有8项[10-14,18,20-21]研究报告了不良反应,其中4项研究未报告不良反应,其他8项研究报道的大多数不良反应为恶心呕吐㊁胃肠道不适㊁胆红素升高㊁头晕㊁皮疹㊂8项研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.98),采用固定效应模型进行M e t a 分析,结果显示,两组间不良反应差异无统计学意义(R R=1.04,95%C I:0.58~1.86,P>0.05)㊂见表3㊂2.3发表偏倚 M o C A评分的漏斗图显示,由于左右散布点不对称,表明存在发表偏倚的可能性,其余㊃5692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n,O c t o b e r2023,V o l.20,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.结果未发现明显发表偏倚㊂表2 纳入研究的基本特征文献总样本量(治疗组/对照组,n /n )男/女(n /n )治疗组对照组平均年龄(x ʃs ,岁)治疗组对照组干预措施治疗组对照组治疗时长(月)结局指标陈娜等[10]106(53/53)29/2430/2361.20ʃ2.1060.30ʃ2.70常规+丁苯酞序贯+依达拉奉治疗常规+依达拉奉治疗3.0①④⑤⑦哈崇[11]100(50/50)30/2028/2266.10ʃ2.8966.25ʃ2.41常规+丁苯酞序贯+依达拉奉治疗常规+依达拉奉治疗3.0①②④⑦胡坤等[12]60(30/30)19/1122/859.20ʃ13.3061.90ʃ14.70常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0②④⑦黄晓东[13]136(68/68)42/2647/2162.80ʃ11.4063.50ʃ10.80常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0②④⑥⑦李航等[14]100(50/50)30/2032/1865.21ʃ4.2765.21ʃ4.27常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0①⑦刘素梅等[15]90(45/45)24/2125/2059.40ʃ4.5059.60ʃ4.70常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0①④⑤任杰[16]96(48/48)22/2621/2761.83ʃ8.5662.03ʃ9.56常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0①孙丽霞[17]50(25/25)14/1112/1361.23ʃ4.5646.42ʃ2.48常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0①④⑤王建国[18]50(25/25)11/1413/1259.50ʃ6.1057.50ʃ5.60常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0①④⑦王杰[19]80(40/40)24/1623/1760.28ʃ5.1960.03ʃ5.27常规+丁苯酞序贯+依达拉奉治疗常规+依达拉奉治疗3.0②④⑥张波等[20]90(45/45)24/2123/2263.16ʃ5.3363.87ʃ5.15常规+丁苯酞序贯治疗常规治疗3.0②③④⑥⑦赵建彬等[21]129(65/64)40/2538/2659.10ʃ3.5058.10ʃ3.50常规+丁苯酞序贯+依达拉奉治疗常规+依达拉奉治疗2.2③④⑥⑦注:常规治疗指抗血小板聚集㊁他汀类药物治疗,对于基础疾病给予相应的治疗,如控制血压㊁血糖㊁感染等;①为临床疗效;②为MM S E ;③为M o C A ;④为N I H S S ;⑤为B a r t h e l 指数;⑥为A D L ;⑦为不良反应㊂表3 主要结局及次要结局指标的M e t a 分析指标纳入研究(项)n异质性检验效应模型R R /WMD (95%C I )P临床疗效7592P >0.1,I 2=0%固定效应模型1.27(1.19~1.38)<0.05M o C A3298P >0.1,I 2=49%固定效应模型3.45(3.11~3.79)<0.05MM S E10891P <0.1,I 2=99%随机效应模型2.94(0.50~5.38)<0.05N I H S S10891P <0.1,I 2=98%随机效应模型-2.19(-3.25~-1.14)<0.05B a r t h e l 指数2196P >0.1,I 2=0%固定效应模型11.65(11.21~12.09)<0.05A D L 4299P >0.1,I 2=0%固定效应模型17.92(16.00~19.85)<0.05不良反应8387P >0.1,I 2=0%固定效应模型1.04(0.58~1.86)>0.053 讨 论脑卒中后认知功能障碍定义为发生在脑卒中事件后并持续到脑卒中后6个月时仍有的以认知功能下降为特征的临床综合征,其被归类于血管性认知功能障碍[22-23]㊂海马是大脑参与学习和记忆的核心机构[24],在情景记忆㊁空间导航㊁巩固长时记忆等认知功能方面发挥关键作用[25-26]㊂而海马对缺血㊁缺氧极其敏感,有研究表明,全脑或海马血流供应情况与认知功能呈正相关[27]㊂当急性脑卒中发生时,脑组织灌注不足㊁氧化应激反应和神经炎症反应均可引起海马结构和功能发生改变,从而导致认知功能障碍[28]㊂当脑缺血㊁缺氧诱发海马神经元之间稳态失衡,引起氧化应激反应和钙离子超载,促进细胞凋亡,引起海马神经元损伤而引发认知功能障碍[29];而外周炎症反应则㊃6692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n ,O c t o b e r 2023,V o l .20,N o .20Copyright ©博看网. All Rights Reserved.通过各种途径进入中枢神经系统,引起神经炎症反应,进而干扰神经发生㊁影响神经传递㊁破坏突触可塑性并造成树突分支萎缩,导致认知功能障碍[30]㊂脑卒中后认知功能障碍涉及多个领域,注意力㊁记忆力和执行功能的损害对患者日常生活影响最大㊂近年来,丁苯酞对认知功能的改善作用逐步被发现,其主要作用机制可能与减轻氧化损伤㊁抑制炎症反应㊁改善线粒体功能㊁调节细胞凋亡等有关㊂有研究报道丁苯酞对改善脑卒中后认知功能障碍有积极作用,且不良反应发生率无明显差异,但未对丁苯酞的给药方式及疗程进行限制[30]㊂因此,本研究进行此项M e t a分析,以评估丁苯酞序贯治疗对脑卒中后认知功能障碍的有效性和安全性㊂本M e t a分析评估了丁苯酞序贯治疗脑卒中后认知功能障碍的有效性和安全性,12项已发表的包括1087例患者的R C T被纳入,结果表明,治疗组在临床疗效㊁MM S E检查和M o C A评分㊁降低N I H S S评分及改善日常生活能力方面均优于对照组㊂本研究纳入的疾病类型均为脑卒中后认知功能障碍㊂干预措施要求为丁苯酞序贯治疗,纳入研究中除1篇研究口服丁苯酞胶囊疗程为2.2个月外,其余研究疗程均为3.0个月㊂本M e t a分析多数研究采用MM S E和M o C A量表评估认知功能㊂MM S E量表是评估一般认知功能的最常用指标,也有研究表明在识别轻度认知功能障碍方面,M o C A量表比MM S E量表更具特异性[31]㊂本研究结果提示,治疗组在改善MM S E和M o C A评分方面与对照组存在明显差异,与既往研究得出丁苯酞可改善认知功能障碍的结论一致[3-5]㊂丁苯酞可通过以下途径减轻患者的认知功能障碍:减少海马组织中活性氧产生;通过调节磷肌酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路抑制神经元凋亡及提高B c l-2表达[32];恢复脑白质的慢性低灌注等[33]㊂故以丁苯酞注射液静脉滴注14d,每天2次,14d后以丁苯酞软胶囊序贯治疗可维持稳定的药物浓度,从而获得较好的治疗效果㊂对于降低N I H S S评分及改善日常生活能力方面,治疗组明显优于对照组,与既往研究得出的丁苯酞可减少神经功能缺损及促进日常生活能力的恢复方面的结论一致[33]㊂在脑卒中发生后,炎症反应主要通过小胶质细胞的激活及其随后产生的促炎细胞因子诱导,进而引起神经元损伤和细胞凋亡,导致神经功能缺损㊂T o l l样受体(T L R s)家族参与神经炎症反应及认知损害的进程[34],其中T L R4作为一种免疫受体主要表达于小胶质细胞,其介导的一系列炎症反应是小胶质细胞激活的经典途径[35]㊂T L R4/核转录因子-κB(N F-κB)信号通路在小胶质细胞激活和神经炎症反应中发挥重要调控作用㊂而从芹菜籽中提取的丁苯酞可通过调节S T A T3/N F-κB信号通路抑制炎症反应[36],从而减轻神经功能缺损㊂本研究发现,治疗组与对照组不良反应发生率无明显差异㊂纳入研究中报告较多的不良反应为胃肠道不适症状,如恶心呕吐㊁腹泻等,以及神经系统症状,如失眠㊁焦虑,未见明显的严重不良反应㊂血管性认知功能障碍最终可进展为血管性痴呆,目前临床上用于治疗认知功能障碍的药物主要为胆碱酯酶抑制剂和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NM D A)受体拮抗剂,其中胆碱酯酶抑制剂的不良事件主要是胃肠道反应㊂而K A V I R A J A N等[37]的M e t a研究表明,胆碱酯酶抑制剂和NM D A受体拮抗剂代表药物美金刚对轻度至中度血管性痴呆患者的认知功能改善不明显㊂因此,在无明显严重不良反应的情况下,丁苯酞序贯可用于治疗血管性认知障碍患者,并改善其认知功能㊂本研究存在一定的局限性㊂首先,本研究纳入研究只有中文文献,且均未使用盲法,存在一定的发表偏倚㊂其次,部分结果存在异质性,由于本研究纳入研究疾病类型均为脑卒中后认知功能障碍,故不存在疾病类型为异质性来源,未进一步分析其他异质性来源,如患者的一般特征:性别㊁平均年龄㊁病程等㊂综上所述,由于本研究使用丁苯酞序贯治疗脑卒中后认知功能障碍的证据相对较弱,建议纳入更多的随机㊁双盲㊁多中心的高质量临床试验加以验证㊂参考文献[1]X U J H,H E X W,L I Q,e t a l.H i g h e r p l a t e l e t-t o-l y m p h o-c y t e r a t i o i s a s s o c i a t ed w i t h w o r se o u t c o m e s af t e r i n t r a v e-n o u s t h r o m b o l y s i s i n a c u t e i s c h a e m i c s t r o k e[J].F r o n t N e u r o l,2019,10:1192.[2]WA N G D,L I U J,L I U M,e t a l.P a t t e r n s o f s t r o k e b e-t w e e n u n i v e r s i t y h o s p i t a l s a n d n o n u n i v e r s i t y h o s p i t a l s i nm a i n l a n d c h i n a:p r o s p e c t i v e m u l t i c e n t e r h o s p i t a l-b a s e d r e g i s t r y s t u d y[J].W o r l d N e u r o s u r g,2017,98:258-265.[3]Z HA N G X,B I X.P o s t-s t r o k e c o g n i t i v e i m p a i r m e n t:a r e-v i e w f o c u s i n g o n m o l e c u l a r b i o m a r k e r s[J].J M o l N e u r o s-c i,2020,70(8):1244-1254.[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅.血管性认知障碍的诊疗规范(2020年版)[J].全科医学临床与教育,2021,19(3):197-199.[5]A A M S,E I N S T A D M S,M U N T H E-K A A S R,e t a l.P o s t-s t r o k e c o g n i t i v e i m p a i r m e n t-i m p a c t o f f o l l o w-u p t i m e a n d s t r o k e s u b t y p e o n s e v e r i t y a n d c o g n i t i v e p r o f i l e:t h e n o r-C O A S T s t u d y[J].F r o n t N e u r o l,2020,11:699.[6]张晓雪,张景平.丁苯酞的序贯治疗[J].中国社区医师, 2017,33(32):17-18.[7]冯治国,张金,侯玉立.丁苯酞治疗卒中后认知功能障碍的系统评价[J].中西医结合心脑血管病杂志,2018,16(10):1341-1346.[8]Z HO U Q,HA N C,X I A Y,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o f3-n-b u t y l p h t h a l i d e f o r t h e t r e a t m e n t o f c o g n i t i v e i m p a i r-㊃7692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n,O c t o b e r2023,V o l.20,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.m e n t:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].C N S N e u r o s c i T h e r,2022,28(11):1706-1717.[9]F A N X,S H E N W,WA N G L,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o fD L-3-n-b u t y l p h t h a l i d e i n t h e t r e a t m e n t o f p o s t s t r o k e c o g-n i t i v e i m p a i r m e n t:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d M e t a-a n a l y s i s [J].F r o n t P h a r m a c o l,2021,12:810297.[10]陈娜,陆连生,李虹,等.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍患者的疗效及其对炎性因子的影响[J].疑难病杂志,2017,16(2):117-120.[11]哈崇.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍患者的临床疗效及对超敏C反应蛋白(h s-C R P)水平的影响[J].中国药物经济学,2019,14(8):71-73. [12]胡坤,马婷婷,陈建红,等.丁苯酞序贯治疗对急性脑梗死合并认知功能障碍患者的临床观察[J].中国医学创新, 2017,14(23):131-134.[13]黄晓东.丁苯酞序贯治疗急性缺血性脑卒中伴认知功能障碍68例疗效观察[J].中国处方药,2019,17(8):17-18.[14]李航,梁艳晨,李晨,等.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍患者的疗效分析[J].中国现代药物应用, 2020,14(3):114-115.[15]刘素梅,王建伟.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍患者的疗效[J].实用中西医结合临床,2017,17(12):47-48.[16]任杰.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍效果研究[J].山西卫生健康职业学院学报,2022,32(1):18-19.[17]孙丽霞.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死合并认知功能障碍的疗效[J].北方药学,2019,16(3):75-76. [18]王建国.丁苯酞序贯疗法在急性脑梗死合并认知功能障碍治疗中的临床应用[J].吉林医学,2020,41(9):2166-2167.[19]王杰.丁苯酞序贯治疗对急性脑梗死并认知障碍的作用及对患者N I H S S㊁m R S㊁A D L的影响[J].吉林医学, 2022,43(5):1313-1315.[20]张波,叶丛.丁苯酞序贯治疗急性脑梗死伴非痴呆型认知功能障碍的临床疗效[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2021,19(8):1371-1374.[21]赵建彬,张攀.丁苯酞序贯疗法对急性脑梗死合并认知功能障碍患者的治疗作用[J].华夏医学,2021,34(1):113-116.[22]马琳.脑卒中后认知障碍诊治现状[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(4):337-339.[23]汪凯,董强,郁金泰,等.卒中后认知障碍管理专家共识2021[J].中国卒中杂志,2021,16(4):376-389.[24]O Z E K C,K R O L E W S K I R C,B U C H A N A N S M,e t a l.G r o w t h d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r11t r e a t m e n t l e a d s t o n e u r o n a la n d v a s c u l a r i m p r o v e m e n t s i n t h e h i p p o c a m p u s o f a g e d m i c e[J].S c i R e p,2018,8(1):17293.[25]J U R G E N S H A,AMA N C H E R L A K,J OHN S O N R W.I n f l u e n z a i n f e c t i o n i n d u c e s n e u r o i n f l a mm a t i o n,a l t e r s h i p-p o c a m p a l n e u r o n m o r p h o l o g y,a n d i m p a i r s c o g n i t i o n i n a-d u l t m i c e[J].J Ne u r o s c i,2012,32(12):3958-3968.[26]S O L MA Z V,C I N A R B P,Y I G I T T U R K G,e t a l.E x-e n a t i d e r e d u c e s T N F-a l p h a e x p r e s s i o n a n d i m p r o v e s h i p-p o c a m p a l n e u r o n n u m b e r s a n d m e m o r y i n s t r e p t o z o t o c i n t r e a t e d r a t s[J].E u r J P h a r m a c o l,2015,765:482-487.[27]B U R D A J,MA T I A S O V A M,G O T T L I E B M,e t a l.E v i-d e n c e f o r a r o l e o f s e c o n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l s t r e s s i np r e v e n t i o n o f d e l a y e d n e u r o n a l d e a t h i n t h e h i p p o c a m p a lC A1r e g i o n[J].N e u r o c h e m R e s,2005,30(11):1397-1405.[28]白涛,段正昊,徐长虹,等.醒后卒中患者再灌注治疗的最新进展[J].中风与神经疾病杂志,2022,39(2):175-177.[29]黄健,曹诗杰,安红伟.自噬与血管性痴呆关系研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2022,24(2):219-221.[30]C H E S N O K O V A V,P E C HN I C K R N,WAWR OW S K YK.C h r o n i c p e r i p h e r a l i n f l a mm a t i o n,h i p p o c a m p a l n e u r o-g e n e s i s,a n d b e h a v i o r[J].B r a i n B e h a v I mm u n,2016,58:1-8.[31]R O A L F D R,MO B E R G P J,X I E S X,e t a l.C o m p a r a t i v ea c c u r a c i e s o f t w o c o mm o n s c r e e n i n g i n s t r u m e n t s f o r c l a s-s i f i c a t i o n o f a l z h e i m e r's d i s e a s e,m i l d c o g n i t i v e i m p a i r-m e n t,a n d h e a l t h y a g i n g[J].A l z h e i m e r s D e m e n t,2013,9(5):529-537.[32]H A N Q Y,Z H A N G H,Z H A N G X,e t a l.D l-3-n-b u t y-l p h t h a l i d e p r e s e r v e s w h i t e m a t t e r i n t e g r i t y a n d a l l e v i a t e sc o g n i t i v e i m p a i r m e n t i n m i c e w i t h c h r o n i c c e r e b r a l h y-p o p e r f u s i o n[J].C N S N e u r o s c i T h e r,2019,25(9):1042-1053.[33]C A L V I E R E L,L O U B I E R E P,P L A N T O N M,e t a l.D e-c r e a s ed f r o n t a l w h i t e-m a t te r d if f u s i o n a n d i m p r o v e d c o g-n i t i v e f l e x i b i l i t y a f t e r b u r r-h o l e s u r g e r y i n m o y a m o y a a n-g i o p a t h y[J].B M C N e u r o l,2020,20(1):30.[34]W E S T A P,K O B L A N S K Y A A,G HO S H S.R e c o g n i t i o na n d s i g n a l i n gb y t o l l-l i k e r ec e p t o r s[J].A n n u R e v C e l lD e v B i o l,2006,22:409-437.[35]N A K A N O Y,S H I MA Z AWA M,O J I N O K,e t a l.T o l l-l i k e r e c e p t o r4i n h i b i t o r p r o t e c t s a g a i n s t r e t i n a l g a n g l i o nc e l ld a m a ge i n d u c e d b y o p t i c n e r v e c r u s h i n m i c e[J].JP h a r m a c o l S c i,2017,133(3):176-183.[36]L I M,M E N G N,G U O X,e t a l.D l-3-n-b u t y l p h t h a l i d e p r o-m o t e s r e m y e l i n a t i o n a n d s u p p r e s s e s i n f l a mm a t i o n b y r e g-u l a t i n g AM P K/S I R T1a n d S T A T3/N F-k a p p a B s i g n a l i n g i n c h r o n i c c e r e b r a l h y p o p e r f u s i o n[J].F r o n t A g i n g N e u-r o s c i,2020,12:137.[37]K A V I R A J A N H,S C HN E I D E R L S.E f f i c a c y a n d a d v e r s ee f f e c t s o f c h o l i n e s t e r a s e i n h i b i t o r s a n d m e m a n t i n e i n v a s-c u l a r d e m e n t i a:a M e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i s e d c o n t r o l l e d t r i a l s[J].L a n c e t N e u r o l,2007,6(9):782-792.(收稿日期:2023-04-04修回日期:2023-07-02)㊃8692㊃检验医学与临床2023年10月第20卷第20期 L a b M e d C l i n,O c t o b e r2023,V o l.20,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.。