药理学专题-肿瘤细胞的代谢改变与抗肿瘤药物靶点的发现-邢美春
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肿瘤细胞的代谢途径及其调控研究随着人类对科学技术的深入探索,关于肿瘤细胞代谢途径和调控研究越来越受到学者们的重视。
在此过程中,我们不仅可以深入理解肿瘤的发病机理和生命活动规律,还能够为肿瘤治疗提供新的方向和复杂的药物靶点。
1. 肿瘤细胞代谢途径及其作用肿瘤细胞和正常细胞一样,需要将营养物质转化成能量和新的生物分子来维持细胞生长和增殖。
然而,与正常细胞相比,肿瘤细胞的代谢途径更加复杂和动态,常常发生多个代谢通路的重构和重配,从而实现新陈代谢的平衡与增量。
肿瘤细胞最为常见的代谢途径是糖代谢。
通常情况下,糖分解产物如乳酸和丙酮酸是生长缓慢的细胞产生的特征。
但是,在肿瘤细胞中,这些代谢产物会发生积累,这也是肿瘤细胞内酸碱度升高的原因之一。
此外,肿瘤细胞的糖代谢途径也会与细胞周期调控、信号转导和DNA修复等基本生命过程相互协调,从而促进细胞生长和转化。
除了糖代谢以外,肿瘤细胞的脂类代谢、蛋白质代谢和氨基酸代谢等也呈现出越来越重要的趋势。
有研究表明,肿瘤细胞的脂类代谢主要通过调节脂质合成酶在细胞内的表达和活性实现。
蛋白质代谢则与肿瘤细胞的增殖、细胞凋亡、免疫逃避等相关,包括从粗面质到丝裂原肽的多种转化。
氨基酸代谢涉及对精氨酸、谷氨酸、苏氨酸等代谢产物积累的调控,这与肿瘤细胞生长和耐受性紧密相关。
2. 肿瘤细胞代谢调控研究现状肿瘤细胞代谢调控是近年来众多肿瘤治疗研究者共同关注的重要前沿领域。
在肿瘤代谢调控方面,有一些具有靶向特异性的小分子化合物被广泛研究和开发,例如乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、糖酵解抑制剂、氧化磷酸化抑制剂等。
除了小分子化合物外,局部肿瘤微环境改变和发育阶段变化也是调控肿瘤代谢的诱因之一。
越来越多的研究表明,有效的肿瘤代谢治疗必须注重这些因素的客观评估与调节。
例如,通过改变局部微环境pH值,局部光动力治疗可击杀肿瘤细胞,从而实现肿瘤代谢途径的逆转和转变。
此外,近年来也有一部分研究者试图通过人工改变肿瘤细胞代谢途径来实现肿瘤的治疗或转化。
抗肿瘤药物研究进展作者单位:276000 山东医学高等专科学校通讯作者:尹华伟标签:抗肿瘤药物;综述随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步,疾病谱发生了显著的变化,一般性传染病逐渐被控制,而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。
目前在中国乃至全世界,癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。
近几年来,肿瘤化疗取得了相当大的进步,肿瘤患者生存时间明显延长,特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破,但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。
药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果,必须从肿瘤发生发展的机制入手,这样才能取得突破性进展。
随着对肿瘤特性和本质的研究,抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代,从天然植物药物的开发(如紫杉醇),已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物,如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究[1]。
因此,在肿瘤的综合治疗中,各种药物的治疗手段已日益受到重视。
近年来,分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质,而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。
目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种,本文仅就其中部分热点简述如下。
1 新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。
1971年,Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的,并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成(angiogenesis)。
已有研究表明,几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。
原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气,而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。
抗肺癌药物作用靶点的研究进展李晓园【摘要】肺癌是当今世界上发生率和病死率最高的恶性肿瘤.近年来,肺癌分子靶向治疗凭借其特异性好、有效性强以及不良反应小等特点发展迅速,越来越受到人们的重视.近年来肺癌研究较热的几个靶点包括B细胞淋巴瘤/白血病2、环氧合酶2、生存素、间质上皮转变因子及棘皮动物微管相关蛋白样4与间变性淋巴瘤激酶融合基因.%Lung cancer is one of the malignant tumors with the highest morbidity and mortality in the world nowadays. In recent years,researchers are paying more and more attention to the lung cancer molecular target therapy,due to its specificity,high efficiency and little adverse effects. Here reviews the research progress about several hot targets of lung cancer, including Bcl-2,COX-2,survivin, c-Met and EML4-ALK.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)002【总页数】4页(P275-278)【关键词】肺癌靶点;B细胞淋巴瘤/白血病2;环氧合酶2;生存素;间质上皮转变因子;棘皮动物微管相关蛋白样4与间变性淋巴瘤激酶融合基因【作者】李晓园【作者单位】天津医科大学,天津,300070;天津天士力研究院药理毒理研究所,天津,300410【正文语种】中文【中图分类】R966;R734.2肺癌是全世界发生率最高的恶性肿瘤,其病死率亦居恶性肿瘤第1位。
据报道,我国肺癌的发病率为0.497‰[1],每年有超过60万人死于肺癌。
学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023,54(6):757 - 768757去甲斑蝥素通过诱导自噬体聚集促使乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡夏源1,2,3#,姜庆玲2,3#,王晓婷3,李敏敬3,郑秋生1,2,3*,李德芳1,2,3**(1石河子大学药学院新疆植物药物资源与利用教育部重点实验室,石河子 832061;2滨州医学院中西医结合学院山东省高等学校-中药活性成分生物合成与靶点发现特色实验室,烟台 264003;3滨州医学院中西医结合学院烟台市肿瘤代谢中药药理重点实验室,烟台 264003)摘 要 探究去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和凋亡的影响。
采用Western blot 实验检测 NCTD对MDA-MB-231细胞中凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2、cleaved-PARP/PARP、cleaved-caspase-9、cleaved-caspase-3和MCL-1表达水平的影响;采用Western blot实验检测NCTD对MDA-MB-231细胞中自噬相关蛋白LC3-II/LC3-I,Parkin和PINK1表达水平的影响;采用流式细胞术检测NCTD对MDA-MB-231细胞线粒体膜电位及线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)变化情况的影响;采用共聚焦显微镜检测NCTD对表达mCherry-EGFP-LC3的MDA-MB-231细胞自噬流的影响;采用流式细胞术检测NCTD联合使用氯喹(chloroquine,CQ)或3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)后,对MDA-MB-231细胞凋亡情况的影响。
实验结果显示,NCTD可显著上调Bax/Bcl-2、cleaved-PARP/PARP、cleaved-caspase-9、cleaved-caspase-3以及LC3-II/LC3-I蛋白的表达水平,促进Parkin的线粒体易位,阻断自噬流。
抗肿瘤药物作用的新靶点——基因USP22
谢晓雪
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2008(32)4
【总页数】1页(P184-184)
【关键词】抗肿瘤药;靶点;基因
【作者】谢晓雪
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R914;R979.1
【相关文献】
1.整合蛋白连接激酶:抗肿瘤药物作用的新靶点 [J], 林梁;黄常志
2.抗肿瘤药物作用的新靶点:内皮素系统 [J], 陈益奇;郭峰;吉民;华维一
3.DJ-1基因:抗帕金森病药物作用的可能新靶点 [J], 张宏宁;安春娜;蒲小平
4.基因敲除模型与药物作用新靶点的发现 [J], 赵小平;柳晓泉;王广基
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㊀收稿日期:2022-03-30作者简介:陈烨(1965-)ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:创新药物研发.㊀∗通讯作者:陈烨ꎬE ̄mail:chenye@163.com.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第50卷㊀第4期㊀2023年JOURNALOFLIAONINGUNIVERSITYNaturalSciencesEditionVol.50㊀No.4㊀2023Src蛋白激酶的研究进展陈㊀烨∗ꎬ王㊀智ꎬ傅浩栋ꎬ车㊀晋(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳110036)摘㊀要:类固醇受体辅激活因子(SteroidreceptorcoactivatorꎬSrc)是一种由Src原癌基因编码的非受体型酪氨酸激酶ꎬ属于Src家族蛋白激酶(Src ̄familykinasesꎬSFKs)的核心成员.Src广泛存在于人体细胞中ꎬ可调节细胞分裂㊁运动㊁黏附㊁血管生成和存活等多种过程ꎬ对维持机体的正常生理功能活动具有重要作用.Src诱导各种恶性细胞的转化ꎬ在多种肿瘤细胞中都有发现ꎬ可以参与肿瘤的产生㊁生长㊁转移等多方面.与Src相关的信号通路异常激活或过表达会导致机体异常ꎬ进而导致癌症的产生.本文主要综述了Src的结构㊁Src的信号通路㊁Src对癌症治疗的作用及其抑制剂等.关键词:SrcꎻSrc信号通路ꎻ癌症ꎻ抑制剂中图分类号:R73㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:1000-5846(2023)04-0359-07ResearchProgressofSrcProteinKinaseCHENYe∗ꎬWANGZhiꎬFUHao ̄dongꎬCHEJin(SchoolofPharmaceuticalSciencesꎬLiaoningUniversityꎬShenyang110036ꎬChina)Abstract:㊀Steroidreceptorcoactivator(Src)isakindofnon ̄receptortyrosinekinasesencodedbySrcproto ̄oncogenesꎬwhichisacorememberofSrc ̄familykinases(SFKs).Srciswidelypresentinhumancellsandplaysanimportantroleinthemaintainingnormalphysiologicalfunctionsofthebodybyregulatingvariousprocessessuchascelldivisionꎬmovementꎬadhesionꎬangiogenesisandsurvival.Srcinducesthetransformationofvariousmalignantcellsꎬwhichhasbeenfoundinavarietyoftumorcellsandcanbeinvolvedintheoccurrenceꎬgrowthandmetastasisoftumors.AbnormalactivationoroverexpressionofSrc ̄relatedsignalingpathwayscanleadtoabnormalitiesinthebodythatleadtocancer.InthispaperꎬthestructureꎬsignalingpathwayꎬroleofSrcincancertreatmentanditsinhibitorsarediscussed.Keywords:㊀steroidreceptorcoactivator(Src)ꎻSrcsignalingpathwayꎻcancerꎻinhibitors㊀㊀0㊀引言全球癌症死亡例数和发病例数持续上升[1]ꎬ癌症已经成为威胁人类健康的最大敌人.酪氨酸激酶(TyrosinekinaseꎬTKs)作为抗肿瘤药物研究的重要靶点ꎬ起到将细胞外环境中的信号传递到细胞内部的作用[2].根据是否具有细胞外配体结合和跨膜结构域的受体样特征ꎬTKs可以分为受体酪氨酸激酶(ReceptortyrosinekinasesꎬRTKs)和非受体酪氨酸激酶(NonreceptortyrosinekinaseꎬNRTKs).类固醇受体辅激活因子(SteroidreceptorcoactivatorꎬSrc)属于NRTKsꎬ能够参与细胞内信号转导并调节生命活动的生化反应ꎬ对维持细胞㊁组织和器官的稳态具有十分重要的意义[3].临床研究表明ꎬSrc在肺癌[4]㊁乳腺癌[5]等肿瘤细胞的产生㊁转移中有重要作用.1㊀Src的结构Src约为60kuꎬSrc与Blk(B淋巴酪氨酸激酶)㊁Fgr(猫肉瘤病毒原癌基因同系物)㊁Fyn(致密物酪氨酸激酶)㊁Hck(造血细胞激酶)㊁Lyn(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Lck(淋巴细胞特异性激酶)㊁Yes(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Yrk(一种酪氨酸蛋白激酶)共同构成Src家族蛋白激酶(SFKs)[6].基于它们的氨基酸序列差异ꎬSrc分为两个亚家族ꎬ第一类包括Src㊁Fyn㊁Yes和Yrkꎬ第二类包括Blk㊁Fgr㊁Hck㊁Lck和Lynꎬ主要存在于造血细胞中.Src结构由SH1㊁SH2㊁SH3㊁SH4组成[7]ꎬ其中SH4是膜附着所必需的ꎻSH2和SH3结构域不但可以将Src定位到合适的细胞位置ꎬ而且参与调节Src的催化活性ꎻSH1含有自身磷酸化位点酪氨酸416(Tyr416)ꎬ可以激活Src活性ꎬ而C端调节域的酪氨酸527(Tyr527)是磷酸化的调节位点和抑制因子ꎬ可以抑制Src的活性ꎬ在终止SFKs的功能中起着至关重要的作用[8].2㊀Src信号通路的调节2.1㊀Src与PI3K/Akt信号通路PI3K(Phosphatidylinositol ̄3 ̄kinasesꎬPI3K)是磷脂酰肌醇-3-激酶ꎬPI3K/Akt(蛋白激酶)信号通路广泛存在于肿瘤细胞中ꎬ影响着细胞的基本生命活动.研究表明ꎬ通过使用特异性Src抑制剂PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(t-丁基)吡唑[3ꎬ4 ̄d]嘧啶)处理肝癌细胞显著降低了Akt磷酸化水平ꎬ阻止PI3K/Akt信号通路的过表达或磷酸化ꎬ从而抑制恶性肿瘤细胞的异常增殖ꎻ另外ꎬPP2因进一步调节下游蛋白的功能而发挥生物抑制作用[9].Liu等[10]研究表明ꎬ乙型肝炎病毒表面大抗原(LargehepatitisBvirussurfaceantigenꎬLHBs)通过Src信号通路促进PI3K/Akt活化ꎬLHBs的表达可加速G1-S(DNA合成前期-DNA合成期)细胞周期进程并激活Src/PI3K/Akt信号通路ꎬ诱导肝癌发生.2.2㊀Src与FAK信号通路局部黏着斑激酶(FocaladhesionkinaseꎬFAK)是一种细胞质蛋白酪氨酸激酶ꎬFAK由一个N端的FERM(4.1 ̄ezfin ̄radixin ̄moesin)结构域ꎬ一个中心激酶结构域和一个C端黏着斑靶向(FAT)组成.FAK的N端接受来自上游的整合素等信号分子ꎬ活化FAK并使其磷酸化ꎬFAK进而激活下游信号通路并亲自参与多条信号通路转导[11].Src激活FAK并启动其向细胞膜的转运ꎬ在细胞膜上FAK与整合素结合并调节整合素介导的黏附作用.Thamilselvan等[12]采用细胞外压力诱导Src激活ꎬ它们将PI3K㊁FAK和Akt1(蛋白激酶B)信号通路联动起来ꎬ使胞浆中的FAK㊁p85(PI3K的调节亚基)和Akt随后转移到细胞膜上ꎬ通过FAK与β1(转化生长因子-β1)整合素异源二聚体结合ꎬ能够调节β1整合素异源二聚体与基质蛋白的结合亲和性ꎬ整合素结合亲和性的改变可以促进结肠癌细胞的063㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版2023年㊀㊀㊀㊀黏附[12].2.3㊀Src与STAT3信号通路信号转导和转录激活因子(SignaltransducersandactivatorsoftranscriptionꎬSTATs)是一类具有类似结构的细胞质转录因子家族ꎬ起到转导细胞外细胞因子和生长因子的功能.STAT3(信号转导和转录激活因子3)是STATs的重要成员ꎬ可直接或通过其他转录因子间接调节基因表达.STAT3除了是细胞因子受体的下游ꎬ还可以被生长因子受体和非受体酪氨酸激酶激活[13].STAT3信号通路常在恶性细胞中被激活ꎬ能诱导大量对癌症产生至关重要的基因ꎬ成为癌症的主要内在途径.Zhu等[14]研究表明ꎬAhR-Src-STAT3-IL-10信号通路是参与炎性巨噬细胞免疫调节的关键通路ꎬ芳烃受体(AhR)通过Src-STAT3信号通路促进炎症巨噬细胞中1L-10(白细胞介素10)的表达ꎬ从而限制过度炎症的不良后果.3㊀Src与癌症3.1㊀乳腺癌乳腺癌是全世界女性癌症死亡的最常见原因ꎬ近年来发病率一直呈上升趋势ꎬ严重危害了女性的身体健康.Djeungoue-Petga等[15]研究表明ꎬ位于线粒体内的Src在乳腺癌中具有特定的功能ꎬ可以使三阴性乳腺癌更具侵袭性ꎬ并改变线粒体代谢.在87例三阴性乳腺癌和93例非三阴性乳腺癌中检测Srcꎬ结果显示ꎬSrc都有表达ꎬ且在三阴性乳腺癌中的表达频率高于非三阴性乳腺癌ꎬ因此ꎬSrc可能是治疗乳腺癌的潜在靶点[16].Ngan等[17]发现Src介导的LPP(脂质瘤首选伴侣)酪氨酸磷酸化对乳腺癌细胞的侵袭和转移至关重要.Song等[18]研究表明ꎬSrc在有丝分裂刺激下直接与lipin-1(磷脂酸磷酸酶)相互作用并使其磷酸化ꎬ有助于通过加速磷脂和甘油三酯合成来维持乳腺癌细胞的增殖.3.2㊀肺癌肺癌是一种极其复杂的恶性肿瘤ꎬ它的死亡率在所有肿瘤中位居首位.在肺癌的病例中ꎬ非小细胞肺癌(NSCLC)占比较大ꎬ是其主要类型.Dong等[19]通过体内和体外实验ꎬ将NSCLC细胞经不同浓度的槲皮素(Quercetin)给药ꎬ发现该化合物通过抑制Src/Fn14/NF-κB信号转导发挥抗NSCLC细胞增殖和转移的作用.Zhao等[20]采用荧光定量PCR法检测64例肺恶性组织和40例肺良性病变样本中葡萄糖转运蛋白(Glucosetransportprotein ̄1ꎬGlut ̄1)的表达ꎬ发现肺恶性组织Glut-1归一化值显著高于肺良性病变样本ꎬ差异具有统计学意义(P<0.05)ꎬ综合数据证实ꎬGlut-1通过整合素β1/Src/FAK信号通路调控NSCLC细胞增殖㊁迁移㊁侵袭和凋亡ꎬ可作为肺癌治疗的全新靶点.区豪杰等[21]研究表明ꎬRITA(肿瘤凋亡和P53再生化合物)提升肺鳞癌H226(人肺鳞癌细胞NCI-H226)细胞内活性氧水平ꎬ细胞内动态平衡被打破ꎬ从而导致Src/STAT3信号通路水平下降ꎬ最终诱导肺鳞癌细胞凋亡.3.3㊀前列腺癌前列腺癌是发病率和死亡率相差较大的男性常见恶性肿瘤ꎬ它的发病率随着年龄的增长而快速上升.CXC趋化因子配体1-脂质运载蛋白2(CXCL1-LCN2)激活Src信号ꎬ触发上皮-间充质转换(Epithelial ̄mesenchymaltransitionꎬEMT)ꎬ从而促进前列腺癌细胞的迁移ꎬ导致肿瘤转移增强[22].Dai等[23]研究发现ꎬ在缺氧条件下Src可以促进细胞的转移ꎬ这也正是前列腺癌治疗失败的原因ꎬ而Src抑制剂在缺氧条件下能降低细胞的转移功能ꎬ这表明此类药物具有治疗前列腺癌的潜力.Teng等[24]发现ꎬ达沙替尼阻断Src信号通路可以增强CYT997(微管聚合抑制剂)在前列腺癌中的抗癌活性.163㊀第4期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:Src蛋白激酶的研究进展㊀㊀3.4㊀肝癌肝癌是一种预后不良㊁治疗选择有限的恶性肿瘤ꎬ其中肝细胞癌(HepatocellularcarcinomaꎬHCC)是其主要类型.Wang等[25]研究发现ꎬmicroRNA24-2是一种具有癌变功能的microRNAꎬ至少在人类肝癌中有所体现ꎬ在人类肝癌干细胞(LivercancerstemcellsꎬHLCSCs)的实验中发现ꎬmicroRNA24-2通过增强HLCSCs中的PKM1(Pyruvatekinasemuscleisozyme1)来促进Src的表达ꎬ而Src正向调节和控制microRNA24-2在HLCSCs中的致癌功能.Suresh等[26]研究表明ꎬSrc-2可能具有致癌或抑癌活性ꎬ这取决于在不同组织中表达的靶基因和核受体ꎻ在肝脏中Src-2与多个肿瘤抑制因子包括甲状腺受体(TR)㊁雌激素受体(ER)等共同激活一个特定的靶基因程序ꎬ从而抑制肿瘤.3.5㊀卵巢癌卵巢癌是最为致命的妇女恶性肿瘤ꎬ其中ꎬ上皮性卵巢癌(EpithelialovariancancerꎬEOC)是其主要类型.由于预兆不显著ꎬ一直到晚期才易被发现ꎬ因此往往错过最佳治疗阶段.Huang等[27]运用免疫组织化学法检测c-Src(Cell ̄steroidreceptorcoactivator)在82例EOC患者和25例良性卵巢病变患者中的表达ꎬ并用20个正常卵巢组织作为对照ꎬ结果显示ꎬEOC中c-Src表达阳性的比例显著高于对照组ꎬ该研究还表明ꎬ通过Tyr416的磷酸化激活c-Src可能在卵巢癌发展的早期阶段发挥作用.Cheng等[28]发现ꎬZIP13(Zrt ̄andIrt ̄likeprotein13)是卵巢癌转移的主要介质ꎬ可以调节细胞内锌的分布ꎬ激活Src/FAK通路并导致卵巢癌的转移ꎬ因此ꎬZIP13可能是预防和治疗卵巢癌转移的一个有价值的治疗靶点.近年来ꎬBley等[29]在EOC衍生细胞中发现ꎬ胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1(Insulinlikegrowthfactor ̄2mRNA ̄bindingprotein1ꎬIGF2BP1)通过刺激Src/ERK(Extracellularsignal ̄regulatedkinase)信号转导来促进卵巢癌侵袭性生长.Qiu等[30]研究发现TRIM50(Tripartitemotif ̄containing50)通过靶向Src并降低其活性来抑制卵巢癌ꎬ这为通过正向调节TRIM50来治疗Src过度激活的癌症提供了一种新的思路.3.6㊀宫颈癌宫颈癌是影响中年妇女健康的主要公共卫生问题ꎬ宫颈鳞状细胞癌(CSCC)占宫颈癌的绝大比例.Hou等[31]采用免疫组织化学法检测20例正常宫颈组织㊁20例宫颈原位癌(CIS)和87例宫颈鳞状细胞癌(CSCC)中磷酸化c-Src的表达.结果显示ꎬ磷酸化c-Src在正常宫颈组织㊁CIS和CSCC中的表达逐渐升高ꎬ此外ꎬ磷酸化c-Src的表达与宫颈癌的总生存率和复发率相关.Du等[32]研究发现ꎬ整合素α3与c-Src相互作用并激活ERK/FAK信号通路ꎬ导致黏着斑形成受损ꎬ这种作用使宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力增强ꎬ并通过分泌基质金属蛋白酶-9(Matrixmetalloproteinase ̄9ꎬMMP-9)诱导宫颈癌血管生成.Yang等[33]发现ꎬ膳食油酸诱导的CD36(Clusterofdifferentiation36)通过上调Src/ERK信号通路促进宫颈癌细胞生长和转移.3.7㊀胰腺癌胰腺癌是一种高度致命㊁转移较快的消化道肿瘤ꎬ大多数患者在胰腺癌晚期之前一直没有明显症状.Kuo等[34]发现ꎬ在K-ras(KirstenRatSarcomaVirus)突变和p53基因缺失的条件下ꎬβ-连环蛋白通过上调PDGF(Platelet ̄derivedgrowthfactor)/Src信号ꎬ加速了胰腺癌的发生.Li等[35]研究表明ꎬ天然化合物OblongifolinC(OC)在体内对胰腺肿瘤的生长发挥抑制作用ꎬ并通过泛素-蛋白酶体途径下调Src表达来提高吉西他滨(Gemcitabine)的敏感性ꎬ有效抑制胰腺癌细胞增殖.An等[36]证实ꎬOxialisobtriangulata甲醇提取物(OOE)对胰腺癌细胞BxPC3(Biopsyxenograftofpancreaticcarcinomaline ̄3)具有抗癌活性ꎬOOE调控ERK/Src/STAT3激活ꎬ并调节与肿瘤发展相关的STAT3下游基因ꎬ展现了OOE作为抗癌药物的可能性.263㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版2023年㊀㊀㊀㊀3.8㊀胃癌尽管胃癌发病率有所下降ꎬ但胃癌仍然是全球癌症死亡的常见原因之一.刘江惠等[37]应用流式细胞术检测c-Src在50例胃癌组织和10例胃黏膜中的表达情况ꎬ结果显示ꎬSrc在胃癌组织的表达高于胃黏膜组织(P<0.01)ꎬ且在临床晚期蛋白表达水平高于临床早期ꎬ差异有统计学意义(P<0.05).Qi等[38]的研究结果发现ꎬ红景天苷(Salidroside)通过抑制活性氧(ROS)介导的Src相关信号通路蛋白磷酸化和热休克蛋白70(HSP70)的表达来阻止胃癌细胞的增殖和迁移.Nam等[39]发现ꎬ塞卡替尼单独或与其他药物联合使用抑制Src激酶活性可降低胃癌细胞的增殖和迁移.4㊀Src抑制剂4.1㊀达沙替尼达沙替尼是一种广泛而有效的多酪氨酸激酶抑制剂.它主要用于抑制Abl和Srcꎬ除此之外还能够抑制c-KIT(c ̄Kitproto ̄oncogeneprotein)㊁PDGFR-α(Platelet ̄derivedgrowthfactorreceptorα)㊁PDGFR-β(Platelet ̄derivedgrowthfactorreceptorβ)和肾上腺素受体激酶.聚糖结合蛋白(Syndecan ̄bindingproteinꎬSDCBP)与c-Src的相互作用ꎬ促进c-Src在残基419处的酪氨酸磷酸化ꎬ增强了三阴性乳腺癌的增殖ꎬ而达沙替尼在残基419处抑制c-Src的酪氨酸磷酸化ꎬ并阻断SDCBP诱导的细胞循环进展[40].Redin等[41]研究表明ꎬ达沙替尼在NSCLC中与抗PD-1免疫疗法协同作用ꎬ可导致肿瘤消退.4.2㊀博舒替尼博舒替尼也是一种小分子Abl/Src双效抑制剂ꎬ但它对PDGFR和KIT(Kitproto ̄oncogeneprotein)受体无活性.Rabbani等[42]研究发现ꎬ博舒替尼通过调节参与癌症生长和骨骼转移的基因ꎬ阻断前列腺癌的侵袭㊁生长和转移.Src和c-Ab1(Abelsontyrosinekinase)是神经母细胞瘤的潜在治疗靶点ꎬ博舒替尼单独或与其他化疗药物联合可能是治疗神经母细胞瘤一种有价值的选择[43].4.3㊀来那替尼来那替尼是一种新型㊁不可逆的人表皮生长因子受体2(Humanepidermalgrowthfactor2ꎬHER2)靶向酪氨酸激酶抑制剂.曲妥珠单抗(Trastuzumab)已经被证明可以作为HER2阳性乳腺癌患者的新型疗法ꎬ然而很大一部分HER2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗会产生耐药性ꎬ而来那替尼可以抵消这种耐药性ꎬ从而降低三阴性乳腺癌复发[44].5㊀展望Src在多种细胞信号转导途径中发挥着关键作用ꎬ也是癌症治疗中研究较好的靶点之一.通过本文的论述ꎬSrc的致癌激活已被证明在癌症中发挥重要作用ꎬ可以促进肿瘤生长和转移.一些针对Src的抑制剂已经开发出来ꎬ其中许多药物已经成功地用于临床治疗ꎬ但在临床中会有无法预料的并发症ꎬ还需要进一步的探索和阐述.随着未来研究的深入ꎬ针对Src的认识会更加清晰ꎬSrc抑制剂与其他抑制剂的联合使用会对癌症治疗发挥巨大作用.参考文献:[1]㊀SoerjomataramIꎬBrayF.Planningfortomorrow:Globalcancerincidenceandtheroleofprevention2020-2070[J].NatureReviewsClinicalOncologyꎬ2021ꎬ18(10):663-672.[2]㊀MaoLMꎬGeoslingRꎬPenmanBꎬetal.Localsubstratesofnon 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肿瘤细胞的凋亡与增殖控制机制的研究癌症是一种可怕的疾病,该疾病的发生与肿瘤细胞的增殖失控有关。
而肿瘤细胞的凋亡与增殖控制机制的研究,是当前医学界研究癌症防治的重要方向。
本文将从生命周期调控、细胞凋亡、细胞增殖等多个方面阐述肿瘤细胞的凋亡与增殖控制机制研究的进展。
一、细胞生命周期调控细胞的生命周期可分为 G1, S, G2 和 M 四个阶段。
其中 G1阶段是复制周期的关键时期,出现问题会导致细胞凋亡和肿瘤的发生。
一个细胞成为恶性肿瘤细胞,需要一系列基因突变的作用。
细胞周期调控相关的基因突变表明了肿瘤存在着缺陷的细胞周期调控机制。
近年来,研究人员在基因调控方面取得了一些进展,针对调控因子的缺陷进行干预,可以抑制肿瘤的增殖,进而促进肿瘤细胞的死亡。
二、细胞凋亡细胞凋亡是一个自然的、或被诱导的细胞死亡程序。
肿瘤细胞的避免凋亡是导致癌症的重要因素之一。
细胞凋亡是通过凋亡调节基因的表达调节的,包括促凋亡基因和抗凋亡基因。
促凋亡基因包括 Bax、Bak、Bcl-2 、p53 等等,抗凋亡基因包括 Bcl-2,Bcl-xL 等。
研究已经表明促凋亡基因的表达与抗凋亡基因的抑制是细胞凋亡发生的必要条件。
三、细胞增殖细胞增殖是细胞分裂繁殖的过程,是组织生长和修复的基础。
有研究显示,肿瘤细胞增殖常常与细胞自身增殖信号通路的异常调控有关。
肿瘤细胞增殖的信号通路中,包括细胞表面受体、细胞内信号传递分子和转录因子等多个物质的参与。
研究人员通过影响信号通路的各个环节,可以抑制肿瘤细胞的增殖,防止肿瘤的发生和发展。
四、细胞凋亡与增殖控制机制的研究巨大的进步已被取得,并持续研究肿瘤细胞的凋亡和增殖控制机制可帮助提示医学对待癌症的方法并为治疗持续提供新的突破。
在肿瘤细胞的避免凋亡中,p53 的作用变得越来越重要。
p53 能够调节多种生长因子的表达,同时抑制与细胞增殖和肿瘤形成有关的基因。
抑制肿瘤细胞增殖的使用能够基因治疗,以从基因水平上控制细胞增殖的方向。
抗肿瘤化疗药物中药理学研究的前沿课题随着现代医学技术的不断发展,抗肿瘤治疗药物在治疗癌症方面扮演着至关重要的角色。
化疗药物是癌症治疗的重要手段之一,但也面临着严峻的挑战。
但是,中药作为一种重要的补充和辅助治疗方法,正在逐步引起人们的关注和重视。
在这一背景下,抗肿瘤化疗药物中药理学研究成为一个前沿的课题。
一、中药的优势传统的抗肿瘤药物可能会对健康细胞造成很大的损害,使得患者的生命质量降低。
相比之下,中药药理研究已经表明,一些中草药具有较强的抗肿瘤活性,但对健康细胞影响小。
此外,中药不具有药物抗性的问题,相比之下,一些抗肿瘤化疗药物存在耐药性的问题。
从这个角度来看,中药的优势显而易见。
二、中药的作用中药在抗肿瘤治疗中的作用主要体现在以下几个方面:1. 抑制癌细胞生长:中药中的化学成分具有抑制癌类细胞增生和生长的作用。
中药可以通过对神经内分泌系统功能的调节、对细胞凋亡的调节等多种途径抑制癌细胞生长。
2. 促进免疫系统:中药在抑制癌细胞生长的同时,也可以刺激机体的免疫系统,帮助患者建立一个强有力的自身抗癌系统。
3. 达到整体调节作用:中药还可以通过一些复方配方,例如清热解毒、软坚散结等,来辅助患者的恢复和整体调节。
三、中药的局限但是,中药在抗肿瘤治疗中的局限同样不可忽视:1. 缺乏明确的药理作用:相比之下,化疗药物的药理作用已经得到了比较清晰的解析和界定,中药在这个方面相对不明确。
2. 精确的剂量及治疗周期难以确定:中草药的制剂种类较多,不同的草药制剂及其含量变化,常常难以精确控制治疗效果及风险。
3. 存在质量及混合问题:由于中药原料的药效会受到多种因素的影响,例如采集地点、采摘季节、制作方法等因素,所以一些中药在质量方面有更高的要求。
四、研究前沿课题1. 整体疗法常规的治疗方法常常为分开治疗,即分别治疗各领域病症。
而整体疗法则是在不同治疗领域的结合和整合,达到更好的治疗效果,其中就包括配合使用中药进行综合治疗的方法。
第18卷第3期 中国药剂学杂志Vol. 18 No.3 2020年5月 Chinese Journal of Pharmaceutics May 2020 p.180文章编号:(2020)03–0180–07 DOI:10.14146/ki.cjp.2020.03.006 地榆皂苷抗肿瘤机制及药物递送研究进展秦肖菲1, 陈永新2(1. 新乡医学院, 河南新乡453003; 2. 新乡医学院第二附属医院药学部, 河南新乡 453002)摘 要:目的综述地榆皂苷抗肿瘤机制以及药物递送研究进展,为地榆皂苷的深入研究提供参考。
方法以“地榆皂苷”“抗肿瘤”“药物递送系统”为关键词,组合查询了在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中国知网、万方、维普等数据库中近十年的相关文献,并进行归纳、分析、总结。
结果地榆皂苷可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡,对肺癌、肝癌、乳腺癌、人甲状腺乳头状癌等多种癌细胞具有较强的抑制作用。
纳米银复合物和微乳是地榆皂苷药物递送的主要方式。
结论地榆皂苷具有较强的抗肿瘤活性,地榆皂苷的药物递送系统有着广阔的应用前景,皂苷类化合物的药物递送系统以及肿瘤靶向药物递送系统在地榆皂苷方面有待开发。
关键词:地榆皂苷; 抗肿瘤; 药理学研究; 药物递送系统中图分类号:R285; R283.6 文献标识码:A中药地榆来源于蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.和长叶地榆S. officinalis L.var. longifolia (Bertol.) Yu et Li的干燥根[1],主要分布于我国北方,性微寒,味苦、酸、涩,具有凉血止血、解毒敛疮之功效,临床上常用于止血、烧烫伤、肠炎、肿瘤及皮肤病等的治疗。
地榆中主要含有三萜、黄酮、蒽醌、鞣质、酚酸、氰苷以及植物甾醇等成分,其中地榆皂苷I(3-O-α-1-阿拉伯吡喃磺酰基-β-D-葡萄糖吡喃基酯)和地榆皂苷II(3-3-阿拉伯吡喃磺酰氧基-19-羟基-12-烯-28-酸)是地榆最主要的三萜皂苷类活性成分[2],资源十分丰富且价格低廉。